)3 海外检验医学 33 年月第 ) 卷第, 期 8< =! " 8 33 >)? >, 降低虽然该两步防治法看似合理但还远远不够完善因为现有已确定的危险因素即使组合应用它们的预测能力仍是有限的尽管启动推荐的最佳疗法亚临床型动脉粥样硬化向临床型动脉粥样硬化的进展仍然在发生这类事件

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炫禄
7 years ago
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1 9 论著表面健康人群发生近期心肌梗死的危险因素!"#$ $$%&& $" ' " $$! $ ), 8! 8" #$"%$ ) & 8'!!, 8! %, 88 背景 8 现有的关于近期, 年以内可能发生心肌梗死 0 的危险因素的信息十分有限我们对已确定的心血管疾病危险因素和假定的循环生物标志物进行了评估评价它们对于未来, 年内可能发生心肌梗死的预测作用方法 8 我们对参与哥本哈根城市心脏病研究和哥本哈根普通人群研究课题的共, ) 名男性和女性进行了配对病例对照研究包括例病例和,99 名对照评估已确定的危险因素和个假定的生物标志物包括炎症敏感血浆蛋白 - 反应蛋白纤维蛋白原 - 抗胰蛋白酶补体成分 ) 载脂蛋白 :; 比例铁超负荷标志物铁转铁蛋白转铁蛋白饱和度肌酐碱性磷酸酶 - 谷氨酰胺氨基转移酶以及白细胞淋巴细胞计数中性粒细胞计数中性粒细胞 ; 淋巴细胞比例结果 8 近期发生心肌梗死的男性和女性人群中分别只有 3 和 ) 在 * $ 风险评分体系中的基线水平被划分为高发病风险人群在对已确定的危险因素进行校正后比较最高和最低五分位数近期心肌梗死发生的比值比分别为 - 抗胰蛋白酶 6 9,6' 反应蛋白 6,9, ' 3 33) 肌酐 9 39 ) ' 3 3) 纤维蛋白原 ) ' 3 3) 血清铁 3 ) )' 3 33, 以上所有的生物标志物组合相应的比值比为,9 ) 6 3' 3 33 结论 8 本研究共鉴定了个独立于已知的心肌梗死危险因素的生物标志物它们与近期心肌梗死的发生风险增加相关这些假设标志物的组合应用使得近期心肌梗死的发病概率检出增加倍之多 88 动脉粥样硬化性心血管疾病主要由一些可校正的危险因素引起尽管如此它仍然是世界范围内导致死亡和严重残疾的首要原因美国和欧洲的指南对于的防治推荐采用综合两步! " # $ % & ' '"! $! # $! '"! ($ $! " ) * '!! $ +, # $-. + & /'0 1 % " 1. '! +(! ' + "" " '! $!. $ ( 2- )3 + *45, -,,66))- 7 $ "+ 法即首先是风险评估预测其次是按需进行个体化的风险控制治疗发病风险越高采用的预防治疗越积极 ) 过去的,3 年间动脉粥样硬化性的一级预防中风险评估并没有发生显著改变仍然沿袭基于 3 世纪 3 年代 * $ 心脏病研究中所引入的发病风险因素的概念, 由于诸如总胆固醇和血压等的单个风险因素缺乏独立预测疾病的能力因此把这些风险因素组合之后产生了总风险评估方法例如 * $ 风险评分体系和欧洲系统性冠状动脉风险评估体系等 ) 这些多变量的风险预测模型能够帮助评估未来 3 年发病的绝对风险和相对风险绝对风险主要用于评估是否需要通过药物进行发病风险的控制而相对风险更有利于发现具有动脉粥样硬化性高风险的年轻个体他们将受益于生活方式改变带来的发病风险的

2 )3 海外检验医学 33 年月第 ) 卷第, 期 8< =! " 8 33 >)? >, 降低虽然该两步防治法看似合理但还远远不够完善因为现有已确定的危险因素即使组合应用它们的预测能力仍是有限的尽管启动推荐的最佳疗法亚临床型动脉粥样硬化向临床型动脉粥样硬化的进展仍然在发生这类事件多数发生于 * $ 风险评分体系 ; 欧洲系统性冠状动脉风险评价体系中的低或中等风险类别组例如错误分类的个体即使采用了最好的药物治疗这些个体潜在残留的发病风险仍然持续存在 9 因此改进动脉粥样硬化性的高风险人群的检测手段和治疗方案是十分必要的本研究关注了进行风险评估后, 年内发生心肌梗死的个体旨在改善对具有最高发病风险的人群的检出方法这类近期发生心肌梗死的危险因素和预测因子的研究尚未见报道主要是因为大多数的研究规模太小不足以累积足够数量的近期心肌梗死事件显然心肌梗死发生的近期事件的危险因素与远期事件的危险因素并不相同前者主要由于血栓形成以及动脉粥样硬化斑块的炎症和破裂后者主要与动脉粥样硬化的缓慢进展相关为此我们建立了大规模基于社区的前瞻性巢式病例对照研究其中的对象来源于哥本哈根城市心脏病研究和哥本哈根普通人群研究课题包括共, ) 名男性和女性材料与方法一研究人群参与者来自 33 33) 年哥本哈根城市心脏病研究和 33) 33 年哥本哈根普通人群研究中的受试者哥本哈根城市心脏病研究是一项基于丹麦普通人群的前瞻性心血管患者群研究该研究起始于 9 年包括参与过个或多个检查的丹麦裔白人男性和女性 3 在 33 33) 年检查期间收集了 93 名的血液样本 3 的参与率哥本哈根普通人群研究是始于 33) 年的丹麦普通人群的前瞻性研究目前仍然在招募参与者 3 其目标是共招募名入选作为哥本哈根城市心脏病研究的参与者在 33) 33 年间参与哥本哈根普通人群研究的 )9 6 6 名返回了血液样本, 的参与率在这两个研究留取血样的, 年间名参与者被诊断发生意外的非致命性或致命性心肌梗死选择来自同一研究的相匹配的对照组的比例随机选取留有血液标本但无心肌梗死病史并且年龄年内性别检查时间和留取血样时间年内以及 %- )- 羟基 -)- 甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂的使用情况是或否都匹配的患者病例组和对照组都允许既往有心绞痛病史包括接受血管再通术通过审查所有丹麦患者登记系统中的患者入院和诊断信息收集和核实心肌梗死的诊断 1 < 国际疾病分类第 6 版代码,3 第 3 版代码 0-0 医院和全科医生的医疗记录被用来验证心肌梗死的诊断诊断通常需要满足以下标准中的至少项典型的胸痛心肌酶增加提示心肌梗死的心电图改变有个病例只和例对照相匹配而不是例因此共有例病例和,99 名对照者可用于分析这些研究得到医院和丹麦伦理委员会的批准参与者签署书面知情同意书二已确定的危险因素我们测定了新鲜血浆中非空腹总胆固醇 # 高密度脂蛋白胆固醇 =- 和三酰甘油 #% 若 #%, ;= 采用 * "A " 公式计算得到低密度脂蛋白胆固醇 ==- 当 #% 浓度较高时直接测定 ==- 的含量吸烟状况分为从无以前现在吸烟者把自我报告糖尿病者使用胰岛素或口服降糖药者和或非空腹血浆葡萄糖 B ;= 者分类为糖尿病缺乏体力活动者的定义为主要从事久坐的工作且每周闲暇时间的活动少于, 者体重指数是体重 +$ 除以身高的平方休息后测量血压并且采取坐位测量早期心肌梗死家族史的定义是男性一级亲属在岁之前发生心肌梗死或女性一级亲属在岁之前发生心肌梗死三假定的循环生物标志物非空腹新鲜血样的, 个生化变量的测定采用比色法和比浊法 2 " $0= = C" 或 + 和流式细胞术! 这些生化变量包括高敏感反应蛋白 -.& 纤维蛋白原 - 抗胰蛋白酶补体成分 ) 补体 ) 载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白 : 铁转铁蛋白肌酐碱性磷酸酶 - 谷氨酰胺氨基转移酶淋巴细胞计数和中性粒细胞计数转铁蛋白饱和度通过计算血清铁浓度 ' ;= 除以倍的转铁蛋白浓度 ;= 得到

3 ) 四统计学分析考虑到匹配情况对病例组和对照组的变量进行基线水平比较因此在对病例组和对照组进行基线水平比较时对连续变量采用随机截距混合模型而绝对变量采用条件相关的逻辑回归基线的定义为每个研究参与者留取血样的日期变量之间的相关性计算采用相关性分析用条件相关的逻辑回归研究个体的基线变量水平与心肌梗死发生之间的相关性根据连续变量在对照组中的分布情况将它们分为个等级评估种生物标志物变量的基线水平 - 抗胰蛋白酶碱性磷酸酶载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白 : 补体 ) 肌酐纤维蛋白原 - 谷氨酰胺氨基转移酶铁转铁蛋白转铁蛋白饱和度 -.& 淋巴细胞计数中性粒细胞计数中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值以及载脂蛋白与载脂蛋白的比值构建了个统计模型一个模型没有采用其他危险因素对变量进行校正另一个是多变量模型并且采用 9 个已经确定的基线危险因素进行校正总胆固醇根据对照分为个等级 =- 根据对照分为个等级 #% 根据对照分为个等级个血压级别收缩压 ; 舒张压 3 ;63 $ 3 ;63 $ 并 )3 ;6 $)3 ;6 $ 并,3 ;93 $,3 ;93 $ 并 3 ;33 $ 和 3 ;33 $ 或接受抗高血压治疗吸烟状态从未吸烟者现在吸烟者戒烟者糖尿病是 ; 否早期心肌梗死家族史是 ; 否体重指数作为一个连续变量处理以及体力活动两分类每周小于, 的体力活动和久坐的工作或每周大于, 的体力活动和或非久坐工作不考虑其他任何生物标志物仅对这 9 个已经确定的基线危险因素按前述分级也进行了条件逻辑回归分析用似然比检验确证包含新变量的逻辑回归模型是否比不包括这些变量的模型拟合度更好利用和 = A 模式检验评估模型的拟合度未发现任何严重不合为验证类别之间的线性趋势采用五分类间的中位水平作为连续测量把心肌梗死是否发生作为一个两分类变量对采用不同数量的生物标志物模型进行比较做独立二次分析计算.< 曲线比较曲线下面积并考虑这些面积之间的相关性 ) 计算根据条件逻辑回归模型和非条件逻辑回归模型并应用配对因素进行校正由于这两种分析方法获得的结果在本质上相似因此我们在此列出了用非条件逻辑回归分析经配对因素校正后的结果在种基线生物标志物变量中有, 个变量因与其他生物标志物存在高度相关性未被纳入二次分析中也即排除了血清铁和转铁蛋白使用转铁蛋白饱和度中性粒细胞与淋巴细胞计数的比值中性粒细胞计数及淋巴细胞计数分别被保留和载脂蛋白与载脂蛋白的比值载脂蛋白和载脂蛋白分别被保留这样最后纳入分析的共有 ) 个生物标志物变量已经确定的危险因素如前所述进行分类二次分析时的生物标志物浓度作为连续变量并对它们进行了对数转化以使其符合正态分布另外对这 ) 个生物标志物变量两两之间的关系进行了评估首先用包含这 ) 个生物标志物和 9 个已知危险因素的条件逻辑回归模型计算得到这 ) 个生物标志物变量的系数 ) 个生物标志物分别乘以其相应的系数常量做线性组合得出多标志物评分随后这一多标志物评分被分为个等级把最低的等级作为参照将是否发生心肌梗死作为一个两分类变量用条件逻辑回归分析计算不同等级的发病比值比血样的个生物标志物变量以及 9 个已知的基线危险因素中若有任何一个变量未检测到则该参与对象从研究中排除最终进行统计分析的数据包括 99 人由 ) 名病例和, ) 名配对的对照组成所有 ' 值均为双侧检验通过控制假阳性率对多重比较进行调整, 以多重检验控制类错误的假阳性率 ' 值小于 3 3 并且假阳性率控制在 3 被认为具有统计学意义所有可信区间都采用 9 水平统计分析所用的软件为软件第 9 版研究所. 软件第版结 88 果应用 * $ 心脏病研究发表的性别特异性风险方程式计算整个被研究人群基线水平后 3 年的发病绝对风险近期发生的所有心肌梗死事件中只有 )6 被分类为高风险表按性别分类近期发生心肌梗死事件的女性和男性中分别只有 ) 和 3 被分类为高发病风险一危险因素研究人群的基线特征包括长期研究确定的一些主要心血管危险因素见表在由 9 个已经确定

4 ) 海外检验医学 33 年月第 ) 卷第, 期 8< =! " 8 33 >)? >, 的危险因素组成的模型中 =- 吸烟状况目前吸烟糖尿病与近期发生心肌梗死显著相关见表本研究中病例组与对照组通过年龄和性别配对因此年龄和性别并没有包括在模型中在对已确定危险因素进行校正后个假定的生物标志物中有个与未来, 年心肌梗死发生风险各自相关基于最高和最低五分位数比较的统计学意义似然比检验和五分位数单一趋势比较最高和最低五分位数的比值比结果如下 - 抗胰蛋白酶 6 9,6' 反应蛋白 6,9, ' 3 33) 肌酐 ) ' 3 3) 纤维蛋白原 ) ' 3 3) 铁 3 ) )' 3 33, 表 ) 另有补充数据表发表在本篇文章的网络版 ;; AAA $; ; ; ', 另外个生物标志物载脂蛋白和转铁蛋白饱和度其最高和最低五分位数比较具有统计学意义

5 )) 88 由 ) 个生物标志物组成的复合多标志物评分其比值比在未校正模型和校正模型中均具有统计学意义相对于最低五分位数最高五分位数的单变量校正比值比和多变量校正比值比分别为 9 6) 9, 9 9 ' 3 33 和, 9 ) 6 3' 3 33 见表, 该多标志物评分包含如下 ) 个生物学标记物的线性组合如表, 图例所示 - 抗胰蛋白酶碱性磷酸酶载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白 : 补体 ) 肌酐纤维蛋白原 - 谷氨酰胺氨基转移酶转铁蛋白饱和度 -.& 淋巴细胞计数和中性粒细胞计数 -.& 纤维蛋白原及 - 抗胰蛋白酶的浓度之间呈现中等程度的相关性反应蛋白和体重指数之间也呈中等度相关参见网上补充表其他一些已确定的危险因素和假定的生物标志物的浓度之间也相关

6 ), 海外检验医学 33 年月第 ) 卷第, 期 8< =! " 8 33 >)? >, 88 二预测值将多重生物标志物增加到 9 个已确定的危险因素中后参见网上补充表从 3 3 增加到 3, 表该增长使得 ) 个生物标志物添加到 9 个已确定的危险因素后差异具有统计学意义差异的 ' 值为 3 33 病例组与对照组各自的增加情况参见网上补充图对于单个已经确定的危险因素和假定的生物标志物而言研究参与者是否发展为心肌梗死的发病频率分布有相当一部分重叠表所示的是 - 反应蛋白的频率分布复合多标志物评分表现为心肌梗死事件和非心肌梗死事件的发生频率分布之间较少重叠图讨 88 论本文对表面健康人群进行了研究结果表明一些已确定的用于预期 3 年或终身心肌梗死发生的危险因素也与近期, 年风险相关此外我们发现个假定的生物标志物中有个独立地与近期心肌梗死发生相关对已确定的危险因素进行校正后得到的风险模型具有更好的拟合度大部分近期心肌梗死事件发生于 * $ 风险分级中处于低度或中度风险的人群尤其是女性心肌梗死的最常见原因是不稳定斑块中炎性纤维帽破裂形成冠状动脉血栓已有研究提出全身性的炎症标志物和或前血栓状态能够特异性预测这种局部炎症相关的动脉血栓为评估这一假说我们在假定的生物标志物组合中包含了几个炎症敏感的血浆蛋白 -.& 纤维蛋白原 - 抗胰蛋白酶以及补体 ) 其中一些有可能会促进血栓形成这些炎症相关的生物标志物中有 ) 个与近期心肌梗死的危险度增加独立相关但是问题是如何解释这些研究的发现 -.& 和近期心肌梗死的相关性实质上与既 6 9 往报道的短期及更长期的研究结果相同即 -.& 既非一种动脉血栓的标志物也不参与动脉血栓的形成 3 在此之前我们并未发现血液中的 -.& 浓度与有症状的颈动脉斑块去除术的局部炎症以巨噬细胞浓度表示存在相关性如此就驳斥了循环反应蛋白与单纯性高危不稳定或有症状的斑块炎症存在直接联系的观点此外一项以孟德尔随机原则为基础的大规模遗传流行病学研究的结果也证明反应蛋白与动脉血栓及心肌梗死之间并未存在因果关系虽然样本量巨大阴性的孟德尔随机研究仍然存在局限性必须结合其他的显示反应蛋白和心肌梗死是否存在因果关系的依据一起评估 ) 尽管如此 -.& 仍然在个体的心肌梗死危险评估及治疗中具有临床价值 )- 本次研究评价的其他全身性炎症敏感蛋白中纤维蛋白原值得特别关注其在炎症血黏度凝血以及血小板聚集等过程中具有多重作用纤维蛋白原和近期心肌梗死的相关性与既往报道的较长期研究的结果相似然而纤维蛋白原与动脉血栓形成及心肌梗死的因果关系说尚未被遗传流行病学研究所证实孟德尔随机理论因而依旧是假说正如既往在较长期的研究中所观察到的 6 - 抗胰蛋白酶也与近期心肌梗死的风险相关其相关程度与 -.& 和纤维蛋白原类似确实在本次研究中这 ) 种炎症敏感血浆蛋白互成正相关 - 抗胰蛋白酶最初在肝脏中合成也可以在中性粒细胞单核 ; 巨噬细胞中合成是人类血浆中主要的蛋白酶抑制物据报道在人类动脉粥样硬化病变中其浓度相对升高 9 遗传性 - 抗胰蛋白酶缺失症与心肌梗死风险降低有关但同时它也与血压降低有关 )3 后者对于评判 - 抗胰蛋白酶是否是动脉血栓和心肌梗死的可能诱因造成混淆铁超负荷的生物标志物高血清铁以及高转铁蛋白饱和度与近期心肌梗死危险度降低相关虽

7 ) 然较长期的流行病学研究结果存在争议但是总体而言并不支持含铁状况及心肌梗死间存在强相关性的结论 ) 由血色素沉着基因突变引起的铁超负荷并未很大程度地影响心肌梗死的危险度 ) 然而表面健康人群中低血清铁及转铁蛋白饱和度同近期心肌梗死危险度升高之间的关系值得进一步观察研究慢性肾功能衰竭和危险度的显著升高相关 )) 但在普通人群中对于肌酐及心肌梗死的长期风险之间的相关性研究得出的是矛盾的结果在我们的研究中对包括血压以及抗高血压治疗等已确定的危险因素进行校正后肌酐水平处于最高五分位数的人群较之处于最低五分位数的人群其近期心肌梗死的风险高达倍之多此外肌酐不与任何炎症敏感蛋白 -.& 纤维蛋白原 - 抗胰蛋白酶相关血清肌酐浓度的升高伴随危险度升高的可能原因既往已有讨论 )) 本次研究中近期发生心肌梗死的女性中仅有 ) 在 * $ 风险评分体系的基线水平处于高危险度在近期发生心肌梗死的男性中这个数字大约为 3 尽管这个令人沮丧的结果很少被直接报道但我们可以从已发表的数据中计算得到并且这些结果似乎能够反映现实的情况在 * $ 心脏病研究 ), 内科医生健康研究 )

8 ) 海外检验医学 33 年月第 ) 卷第, 期 8< =! " 8 33 >)? >, ) 女性健康研究以及? A + 公园心脏病研 ) 究中超过的冠状动脉硬化事件发生在被归类为低度或者中度风险的人群中在女性群体里危险度评估尤其困难而且不可靠局限性本研究人群来源于同一种族和民族即丹麦裔的白人男性和女性鉴于同一种族特点可能会在某种程度上增加观察某种关联性的统计学力度故为使研究结果具有普遍性有必要在更多其他种群中开展后续研究此外由于本次分析研究是探索性的这就要求其结果在其他人群中进行验证另外我们的配对巢式病例对照研究设计旨在观察生物标志物和疾病之间的联系因此并不适合计算绝对发病风险结 88 论本研究在已经确定的心肌梗死危险因素之外鉴定了另外种生物标志物它们与心肌梗死的近期, 年发病风险升高有关所有假定的生物标志物组合应用使得近期心肌梗死发病检出增加了倍之多 88 作者贡献 ' ' ' "! '" ' " A $) /' $ ' " " $ /' "! " " " $ $ ' " ' " 作者潜在利益冲突声明 ' ' ' " ' & 0 & 雇佣关系 :! =" " ' % " D %' % " & '"% " 顾问和咨询 ' "!. : * +% " 股票所有权 + <A? " " 酬劳? " " 研究基金 # * '" ". ' $ '! " " $! 专家意见? " " 赞助商参与的工作 # '" $ $ E!" " $ '"! " A" " ' 翻译周韵斓 8 沈立松上海交通大学医学院附属新华医院检验科审校李君中华医学会杂志社参考文献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