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弛托进邴
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1 疾病名前列腺癌英文名 carcinoma of prostate 缩写别名 prostatic carcinoma;tumor of prostate ICD 号 D41.7 概述前列腺癌是人类特有的疾病, 在欧美是男性最常见的恶性肿瘤之一, 在美国前列腺癌发病率占第 1 位, 死亡率仅次于肺癌中国日本印度等亚洲国家前列腺癌发病率远低于欧美, 但有增长趋势流行病学前列腺癌发病率和死亡率因地区人种而异按 1989 年的统计资料年发病率最高为黑人 (149/10 万 ), 其次为美国白人 (107/10 万 ), 最低为东方人 ( 日本人为 39/10 万 ; 中国人为 28/10 万 ) 尽管发病率还在增长, 但这种差异依然存在 1993 年据统计国内发病率在逐年增加, 无论是泌尿外科或外科肿瘤的百分比明显上升前列腺癌在 50 岁以下的人中是罕见的, 但随年龄的增长而增加这种现象可能是因为人口老化以及广泛应用经尿道前列腺切除术后检出潜伏癌的结果此外, 超声诊断和组织活检技术的改进也是一个因素,1989~1991 年, 每 10 万人中前列腺癌的发病率上升 23.5 人现已证实, 在 1990 年代就广泛使用的前列腺特异性抗原 (PSA) 进行普查, 也是促使该病发病率上升的一个原因这些新发现的局限性癌的病例在以前是不能用常规的方法检测出来正因为前列腺癌可被早期诊断, 发病率应该开始持平或下降事实上在 1993 年美国白人的年龄纠正后的前列腺癌发病率就下降了但是同期发病率在黑人并没有下降, 这最有可能是因为黑人的疾病普查率还是很低在日本, 前列腺癌死亡率 1970~ 1999 年是成指数增长, 但老年人的这种死亡率增加 1996~1997 年已稳定下来了前列腺癌的死亡率已在增加, 但这可能与病人寿命延长而心血管疾病的死亡率下降有关 1. 前列腺癌危险因素

2 (1) 年龄因素 : 前列腺癌的发病率随年龄的增长而增加, 在 50 岁以后, 发病率和死亡率二者均以近似于指数的比例增加, 其增加比例高于其他主要癌肿, 将来也可能是这种趋势据估计发生前列腺癌的可能性在 39 岁以下的男性为 1/1 万, 在 40~59 岁的男性为 1/103, 而在 60~79 岁的男性则为 1/8 (2) 家庭因素 : 许多研究均证实, 前列腺癌在患者男性亲属之中的发生较普通人群为高, 一种早期前列腺癌已证实以正常染色体优势的形式存在于一种罕见的高危等位基因, 这种遗传性前列腺癌占所有前列腺癌的 9%, 以及 55 岁以下病例的 45% 现已知发生前列腺癌的危险性取决于在前列腺癌诊断时的年龄和亲属中患前列腺癌的人数, 一个 50 岁左右的前列腺癌的患者如果再加上一个直系亲属也患有前列腺癌的话, 患者的兄弟或父亲比对照组中的 70 岁患者没有亲属患有同样的前列腺癌的兄弟或父亲来说, 患前列腺癌的相对危险性为 7.0 John Hopkins 大学的研究者把前列腺癌病人分为 3 类, 即遗传性家族性和散在性遗传性的定义为 : 1 在任何核心家庭之中有 3 个以上患者 2 患者的父亲或母亲系的 3 代人中每一代均有患者 32 个系亲属都有 55 岁以下患者新近的研究第一次提出确凿的证据把主要的染色体位点定在第 1 号染色体即 1q 这是一个包括了 91 个北美和瑞典的家庭性研究长臂,30%~ 40% 的遗传性病例就是因为在该区的基因突变美国 Mayo Clinic 最近报道, 对 162 个北美家族性遗传性前列腺癌家庭的研究发现第 20 号染色体第 13 区段的突变与癌的发生有关 (Berry 等,2000), 也有更多相关基因的报道, 这是一个很复杂的遗传体系根据在北欧的瑞典丹麦和芬兰等国对对双胞胎癌症发病率的统计分析, 发现统计学上有典型遗传因素的最常见癌症是前列腺癌 ( 占 42%), 高于结肠癌 (35%) 和乳房癌 (27%) 环境因素占前列腺发病机制的 58% (3) 种族因素 : 现已弄清了前列腺癌发生率的种族差异, 如东方人的发病率很低, 而北欧斯堪的那维亚人则很高此外, 生活在美国的黑人比起类似的教育水平和社会经济地位的白人来要高很多, 可高达 30% 左右与白人相比, 黑人患病要更晚期且存活率要低 5 年存活率在美国黑人为 62%, 而白人则为 72%

3 2. 可能的危险因子 (1) 脂肪 : 很多研究均表明饮食脂肪是重要的前列腺癌的致癌因子有人假设是因为饮食形式能改变性激素的产生, 从而影响前列腺内的致癌区危险性, 这不仅仅累及饮食脂肪摄入量, 还波及饮食中脂溶性维生素 A D E 及微量元素, 如锌根据 32 个国家的统计, 前列腺癌死亡率与饮食脂肪摄入高度相关, 这类似于乳腺癌比如日本男性食物含脂量低于美国男性很多, 但当日本男性食物脂肪含量增到西方水平, 日本男性的前列腺癌发病率开始上升对于那些移居到美国的日本男性, 前列腺癌发病率处于在日本的低发病率和美国的高发病率之间在过去 10 年中前列腺癌发病率在台湾也快速增长成为男性第 6 位常见癌症这主要因为 3 个因素 :1PSA 广泛应用 ;2 人口老化 ;3 高脂食物 (2) 激素 : 前列腺是一个雄激素依赖性器官, 睾酮对于正常前列腺上皮的生长是必要的, 早期前列腺癌已证明是内分泌激素依赖性的虽然类固醇性激素与前列腺癌发生之间的关系还不很清楚, 但是低脂高纤维素饮食已证明能降低血循环中睾酮进而影响男性激素的代谢, 这种改变对于前列腺癌从局部组织学期进入临床期的转变起重要的作用但是现在还没有观察到前列腺癌病人血中高睾酮浓度也许其他激素如催乳素和雌激素也在前列腺代谢中起着一种尚未弄清楚的作用已有研究证明年轻的美国男性黑人血中睾酮的浓度比同年龄的白人要高, 这一差异足以解释美国黑人患前列腺癌的高危险性在另一研究中比较美国和日本男人, 发现美国男人的睾酮代谢酶水平不同于日本男人显然激素对前列腺正常生理学和癌变发生起着一种还不完全清楚的作用 3. 潜在的危险因子 (1) 输精管结扎术 : 几个较大的回顾性和前瞻性研究显示, 输精管结扎术可增大前列腺癌危险性 1.2~2 倍, 尤其在输精管结扎时为 35 岁以下的年轻男性但这一发现仍然很有争议首先, 这一发现没有可用以解释的生物学基础, 其次, 其研究的方法也有很大缺陷另外的研究并未发现有任何联系因此, 即使输精管结扎术与前列腺癌的发生有关, 其危险性也是很低的 (2) 镉 (cadmium): 镉是烟草和碱性电池中的微量元素, 从事电焊与电镀工作的人员接触高浓度的镉不少研究均表明镉与前列腺癌的发生有弱相关性其作用机制可能通过锌, 因为许多细胞内代谢通路中要利用微量元素锌

4 (3) 维生素 A: 维生素 A 是脂溶性必需维生素, 对于上皮细胞的正常分化生理生长视觉功能及生殖功能是必需的维生素 A 缺乏症在几个动物模型上证明与几种不同的肿瘤生长有关, 而替补疗法能抑制实验性动物前列腺癌至于增加维生素 A 摄入是否增加前列腺癌的危险尚有争议在日本和其他前列腺癌低发地区, 维生素 A 的主要来源是蔬菜, 而在美国主要来源是动物脂肪因此, 维生素 A 摄入与前列腺癌的危险性实际上是与高动物脂肪摄入量而致的高危险相关 (4) 维生素 D: 很早就知道前列腺癌更常见于北方国家, 而靠近赤道的国家相对较少在美国, 前列腺癌死亡率与紫外线辐射成反比, 而紫外线对维生素 D 合成是必要的在实验室内维生素 D 能引起前列腺癌细胞的高分化和减慢其生长, 这方面的实验正在进一步加强分子生物学研究证明维生素 D 受体基因, 以及三羟基类固醇脱氢酶 Ⅱ(3 hv-droxysteroid dehydrogenaseⅡ) 的基因在黑人中均有变异这也说明为什么黑人易患前列腺癌 (5) 男性秃顶 : 雄激素与前列腺癌的发生有关, 也与男性秃顶的发生有关, 在最近一个前瞻性临床研究中美国国立癌症研究所调查了 4421 名 25~75 岁美国男性公民, 用年龄纠正的流行病学统计分析后认为, 男性秃顶可增加相对危险 1.5 倍, 是一个临床前列腺癌的独立危险因子病因病因尚未完全查明, 可能与种族遗传性激素食物环境有关根据来自北欧瑞典丹麦和芬兰等国的研究, 很大程度上 (40%) 源于遗传基因变异, 最近的分子生物学研究也揭示多种染色体畸变这些因素和环境致癌因子 ( 占 60%) 之间复杂而相互依赖的关系, 目前还不很清楚发病机制现在已知前列腺癌成癌机制的好几个重要步骤大约 9% 的前列腺癌和 45% 的 55 岁以下的前列腺癌是由于一种遗传性的致癌基因弄清楚这些基因无疑对于前列腺癌的成癌原理的理解是极有用的最近美国 Ohio 的报道, 他们发现 16 号染色体长臂 23.2 区段的等位基因不平衡可能是家族遗传性前列腺癌的抑癌基因 (Paris 等,2000) 另一设想是上皮细胞雄激素受体对雄激素反应的强度, 反比于该受体基因 5promotor 助催化器区域的 CAG 微小重复区 (micro satellite) 的长度, 长度越短, 细胞对雄激素的反应就越强, 细胞生长就越

5 快 CAG 的长度在黑人和患癌的白人均较对照组短显然, 雄激素受体 CAG 微小重复区的长度与前列腺癌的发展有潜在关系实体肿瘤生长的早期均有 DNA 甲基化的改变, 前列腺癌也不例外,DNA 的高度甲基化可导致许多肿瘤抑制基因的失活比如, 第 17 号染色体短臂的高甲基化 (hypermethylation) 失活, 该区的肿瘤抑制基因有可能导致前列腺癌的发生前列腺癌的生长取决于细胞的增生率和死亡率之间的平衡, 正常的前列腺上皮的增生率和死亡率均很低, 并且是平衡的, 没有净生长, 但当上皮细胞转化为高分级前列腺上皮内瘤 (high gradeprostatic intraepithelial neoplasia,hgpin) 时, 细胞的增殖已超过细胞死亡, 在前列腺癌的早期细胞增殖是因为凋亡 (apoptosis) 受抑制而不是因为增加细胞分裂, 进一步导致了基因异化的危险性的增加前列腺癌前期病变和癌细胞中 cdc 37 基因表达增加, 可能是癌变开始的重要步骤有人推测雄激素受体基因异化, 可使雄激素受体对其生长因子起反应, 比如胰岛素样生长因子 Ⅰ(insulin-like growth factorⅠ) 或角化细胞生长因子 (keratinocyte growth factor) 等这些生长因子在癌肿细胞对雄激素不敏感后与雄激素受体结合而激活导致癌生长雄激素促进前列腺癌生长是经过一个雄激素受体介导的机制增进了内源性基因变异的致癌物的活性, 如雌激素代谢产物雌激素引起的氧化物前列腺癌产生的氧化物和脂肪等物质此外, 雄激素受体的甲基化与晚期对激素疗法不敏感的前列腺癌有关生长因子与表皮基质相互作用也与前列腺癌的发生有关转化生长因子 β(transfoming growthfactor-beta) 表皮生长因子血小板衍生的生长因子 (platelet derived growth factor) 以及神经内分泌肽等均已表明与前列腺上皮的增生分化和浸润等有关这些由上皮所产生的生长因子与组织基质相作用, 使基质细胞产生生长因子, 后者再作用于上皮细胞, 比如, 已表明骨细胞分泌能刺激前列腺上皮生长的生长因子, 而前列腺上皮也产生能刺激骨形成的生长因子这些就解释了为什么前列腺癌肿能选择性地转移到骨骼上临床表现在前列腺癌的早期, 由于肿瘤局限大多数前列腺癌病人无明显症状, 常在体检时偶然发现, 也可在良性前列腺增生手术标本中发现

6 随着肿瘤不断发展, 前列腺癌将会出现多种不同症状, 主要有 3 方面的表现 : 1. 阻塞症状可以有排尿困难尿潴留疼痛血尿或尿失禁 2. 局部浸润性症状膀胱直肠间隙常被最先累及, 这个间隙内包括前列腺精囊输精管输尿管下端等脏器结构, 如肿瘤侵犯并压迫输精管会引起患者腰痛以及患者侧睾丸疼痛, 部分患者还诉说射精疼 3. 其他转移症状前列腺癌容易发生骨转移, 开始可无病状, 也有因骨转移引起神经压迫或病理骨折就医时始发现前列腺癌前列腺癌 98% 为腺癌,2% 左右为鳞癌 75% 起源于外周带,20% 起源于移行带,5% 起源于中央带前列腺癌分期如下 : T :T a 临床阴性,TUR 标本癌占总体积 5% 以下 ;T b 临床阴性,TUR 标本癌占总体积 5% 以上 ;T c 临床阴性,PSA>4μg/L, 活检证实癌 T :T a 局限于 2 叶 ;T b 局限于 2 叶 T :T a 穿破包腔 ;T b 侵犯精囊 T : 侵犯周围组织 N:N 淋巴结无转移 ;N 盆淋巴结转移 ;N 远处淋巴结转移 M:M 远处未见转移 ;M 远处器官转移前列腺癌根据腺体分化多形性核异常分级, 现常用 Gleason 分级, 将癌细胞分化分为主要和次要两个级, 每个级分 1~5 分两个级的分数相加, 总分 2~4 分属分化良好癌 5~7 分属中等分化癌 8~10 为分化不良癌前列腺癌大多数为雄激素依赖型, 其发生和发展与雄激素关系密切, 非激素依赖型仅占少数前列腺癌可经局部淋巴和血行扩散血行转移以脊柱骨盆最为多见并发症主要是泌尿系梗阻以及癌转移实验室检查血液检查 : 血清前列腺特异性抗原 (PSA) 升高, 但约有 30% 的患者 PSA 可能不升高, 只是在正常范围内波动 ( 正常范围 <4.0ng/ml) 如将 PSA 测定与直肠指诊 (DRE) 结合使用会明显提高检出率其他辅助检查

7 1.B 超检查前列腺内低回声结节, 但须与炎症或结石相鉴别 2. 核素骨扫描较 X 线拍片常能早期显示转移病灶 3.CT 或 MRI 检查可显示前列腺形态改变肿瘤及转移前列腺癌的主要 CT 表现为增强扫描时癌灶呈现增强不明显的低密度区, 被膜显示不规则, 腺体周围脂肪消失, 精囊受侵犯后可表现出精囊境界模糊, 膀胱精囊角消失或精囊增大 ; 当肿瘤侵犯膀胱或前列腺周围器官时, 盆腔 CT 均可出现相应的改变, 当盆腔淋巴结有肿瘤转移后,CT 可以根据盆腔淋巴结群体大小的改变, 判断有无转移发生前列腺癌的 MRI 检查主要选用 T 加权序列, 在 T 加权像上, 如高信号的前列腺外周带内出现低信号的缺损区, 如前列腺带状结构破坏, 外周带与中央带界限消失时应考虑前列腺癌 4. 前列腺穿刺活检, 可作为确诊前列腺癌的方法未能穿刺取出肿瘤组织不能否定诊断诊断 1. 早期无症状, 体检时可发现前列腺硬结, 质硬如石, 表面不平 2. 晚期出现前列腺肥大的症状, 如尿频尿痛尿流变细排尿困难等, 可能与同时伴有前列腺肥大有关但此时行直肠指检可发现腺体质硬而与周围组织固定, 活动性差, 对临床诊断非常重要也可出现转移症状如腰背部疼痛血尿伴消瘦乏力食欲不振等 3. 前列腺特异性抗原 (PSA) 血清测定患者血清 PSA 水平可增高, 游离 PSA 与总 PSA 的比值降低 ; 有转移时血清酸性磷酸酶可能增高二者合并检查诊断符合率较高 4.B 超检查前列腺内低回声结节, 但须与炎症或结石相鉴别 5. 核素骨扫描较 X 线拍片常能早期显示转移病灶 6.CT 或 MRI 检查可显示前列腺形态改变肿瘤及转移 7. 前列腺穿刺活检, 可作为确诊前列腺癌的方法未能穿刺取出肿瘤组织不能否定诊断鉴别诊断应与其他盆腔内肿瘤和肿块结石等进行鉴别治疗

8 前列腺癌的治疗方法包括随访观察经尿道前列腺切除 (TURP) 根治性前列腺切除放射治疗冷冻治疗内分泌治疗综合治疗等具体治疗方案的选择应根据患者的年龄全身状况各项检查以及所预测的前列腺癌临床分期穿刺活检标本获得的肿瘤组织学分级 Gleason 评分以及有无盆腔淋巴结转移灶和远处转移灶等因素决定 1. 前列腺癌各期患者的治疗原则 (1) 前列腺癌 T a: 1 观察等待 2 放疗 3 根治手术 : 预期寿命 >10 年,Gleason>7,TUR 后 PSA>4μg/L (2)T b T c T a T b: 1 预期寿命 <10 年, 观察等待或放疗 2 预期寿命 >10 年, 根治手术或放疗 (3)T a: 1 去雄激素治疗 2 放疗 3 放疗去雄激素治疗 4 可考虑前列腺根治手术 ( 预期寿命 >10 年,Gleason<7) (4)T b,t,n : 1 去雄激素治疗 2 放疗 3 放疗去雄激素治疗 (5)T N : 1 观察等待 2 放疗去雄激素治疗 3 放疗 (6)T N : 去雄激素治疗 2. 具体选择治疗方案 (1) 局限性前列腺癌的自然病程与治疗的选择 : 目前对局限性前列腺癌 ( 临床分期 T 和 T ) 的患者主要治疗方法有根治性前列腺切除术放射疗法或临床

9 随访观察等迄今为止, 尚无大组的随机配对研究去直接比较手术和放疗这两种方法孰优孰劣, 一些回顾性调查研究认为如研究时考虑到肿瘤的病理分级和 PSA 水平的因素, 这两种方法治疗的患者术后 5 年生存率基本相同, 无明显差别由于这两种方法无任何证据说明选哪种方法更好, 因此我们在为患者选择适当的治疗方法时, 主要考虑患者的全身情况及健康状况该治疗的副作用病人的喜好和愿望等因素例如, 与放射疗法相比, 采用根治性前列腺切除治疗后发生尿失禁和勃起功能障碍的危险性较大, 但对肠道功能的影响很小因此, 在治疗局限性的前列腺癌时, 应充分考虑到患者的需要和愿望 (2) 临床观察随访 : 在早期局限性的前列腺癌患者中有相当一部分的患者可以采取临床随访观察而不需立即处理, 因为这部分患者观察期间的长期生存率与同年龄的无前列腺癌人群的生存率基本相同选择随访观察的前列腺癌患者多为年龄较大预期寿命短可能为隐匿性肿瘤无明显临床表现的病人另外, 由于移行带的肿瘤侵犯至直肠膀胱间隙的机会较小, 发生远处转移的可能性较小, 随访观察也是其可行的选择之一适合于随访观察的理想患者应为血清 PSA<4ng/ml 患者预期寿命短肿瘤病理分级低的病人该疗法最吸引人之处就在于其没有与各种治疗有关的死亡率问题但是患者经常意识到自己身上存在着未经治疗的癌肿, 会产生严重的思想包袱和心理负担, 这也是人们很少选择随访观察的原因 (3) 根治性前列腺切除术 : 根治性前列腺切除术已经历了一个世纪的发展过程 1904 年, 美国 Johns Hopkins 大学的 Young 医师完成了首例经会阴根治性前列腺切除术, 切除范围包括整个前列腺精囊 Denonvilliers 筋膜 1945 年 Young 报道了 184 例经会阴途径手术治疗的结果, 随访 5~27 年, 治愈率达 55% 1948 年,Minin 首先开展了经耻骨后的前列腺根治性切除术 ;1954 年, Chute 详细介绍了耻骨后逆行根治性前列腺切除术的手术方法 ;1958 年 Campbell 介绍了经耻骨后顺行根治性前列腺切除术的治疗方法由于根治性前列腺切除术手术创伤大术后尿失禁和勃起功能障碍的发生率极高, 手术死亡率亦高, 使得根治性前列腺切除术的临床应用受到很大的限制 1979 年, 美国 JohnsHopkins 大学的 Walsh 等根据解剖学研究结果提出了保留性神经的根治性前列腺切除术技术, 大大减少了术中的失血量及术后的尿失禁和阳萎的发生

10 率现在, 根治性前列腺切除术已为大多数泌尿外科医生所接受, 成为前列腺癌, 尤其是局限性前列腺癌的经典手术方法 1 经耻骨后前列腺根治性切除术 : 随着人们对健康普查的重视, 越来越多的前列腺癌在早期就被发现因此, 接受根治性前列腺切除手术的前列腺癌患者也逐年增多与经会阴手术途径相比, 经耻骨后前列腺根治性切除术同时可以进行盆腔淋巴结清除术, 能够准确地评价盆腔淋巴结受侵犯的情况, 术后病理分期更加准确因此, 目前国内外大多数泌尿外科医师都采用耻骨后的前列腺根治性切除技术治疗前列腺癌患者, 手术技术成熟对适合手术治疗的前列腺癌患者进行手术可以完全切除患者体内的肿瘤, 且目前该手术的死亡率已大大低于 1% 然而, 手术后有 2%~20% 的患者会发生持续性尿失禁,70% 的病人会出现勃起功能障碍, 且有相当一部分患者术后会发生吻合口狭窄术后尿失禁的原因包括手术时损伤神经血管束病人年龄偏大从前有 TURP 手术史以及术前已存在排尿控制问题等因素为了减少术后尿失禁的发生率, 术中必须注意保存支配尿道外括约肌的神经以及腹下神经丛一旦注意了保护排尿神经后, 手术后尿失禁的发生率明显减少, 且手术后恢复控制排尿的时间也大大加快虽然保留性神经的经耻骨后前列腺根治性切除术的效果还有争议, 目前人们已经很高兴地看到 CaverMap 的问世这是一种帮助我们在手术中寻找并定位神经血管束的设备, 前景光明通过这种设备的使用可以使我们在手术时更精确地发现神经血管束并避免损伤之, 有助于我们确定是否保留神经血管束, 可以减少手术后阳萎的发生率以往的研究还表明根治性前列腺切除术后可能发生肿瘤切除不完全以及术后的 10 年无瘤生存率较低的缺陷 Pound 等报道在 T 的前列腺癌患者接受根治性前列腺切除术后的 6 年无 PSA 复发率为 87% 最近对根治性前列腺切除术技术所做的改进将有助于减少肿瘤切缘的阳性率最近的研究认为术前的 TRUS 检查可能有助于术前了解是否需充分切除前列腺尖部的肿瘤以及在行膀胱尿道吻合术时的可能张力, 对减少术后的并发症有益此外有人认为经腹腔的腹腔镜下耻骨后根治性前列腺切除术 (TLRRP) 的临床应用同样也可以减少术后并发症的发生最近发表的有关,TLRRP 的研究资料显示与开放性手术相比 TLRRP 在肿瘤切除的彻底性尿失禁的发生率阳萎的发生率术后住院时间恢复期长短以及美容效果等方面没有明显的优点

11 且 TLRRP 所需的手术时间平均为 9.4h, 将来患者有从穿刺器穿刺部位发生小肠切口疝的可能因此考虑这些因素, 将来经腹腔镜的前列腺癌手术仍有待于进一步改进和提高根治性前列腺癌切除术后如患者血清 PSA 降至无法检测, 说明前列腺癌已治愈手术后长期血清 PSA 随访观察是检查术后癌肿是否持续存在的敏感指标之一, 术后 PSA 水平持续升高往往意味着肿瘤已经发展蔓延的临床证据手术后最常用的 PSA 生化复发的检测标准是在连续的 2 次血清 PSA 检查时 PSA 值连续升高超过 0.4ng/ml 最近, 有人提出术后检测尿液中 PSA 水平 (upsa) 的升高可以作为手术后局部肿瘤复发的观察指标之一使用该指标要求研究者取标本前先按摩膀胱尿道吻合口以促进 upsa 的释放因为在前列腺癌根治术后,uPSA 的升高可以来自尿道旁腺或来自复发生长的前列腺癌组织因此, 当术后人为刺激了膀胱尿道吻合口后, 医师需要判断升高的 upsa 是由于前列腺癌复发抑或其他原因所致, 还需要进一步研究了解该指标的价值盆腔 CT 对发现肿瘤复发的敏感性很低, 所以不推荐用这种检查进行复查虽然 PSA 检测已被作为复查前列腺癌术后复发的金标准, 许多学者仍然在不懈地努力寻找更好的预测前列腺癌患者预后和治愈后肿瘤早期复发的生化检查方法 Bauer 等结合患者的种族术前 PSA 水平术后的 Gleason 评分和病理分期等指标推算出一个公式用于预测临床局限性前列腺癌患者术后复发的可能性术后如 PSNA 和 PAP 水平持续升高, 患者最终往往出现肿瘤生化复发, 这点提示 PAP 和 PSMA 对预测根治性前列腺切除术的病人预后有潜在的价值患者术后的病理分期和血管受侵犯的状况对预测根治性前列腺切除术预后也十分重要尽管 PSA 可以帮助检测根治性手术后肿瘤复发与否, 但患者术后病理分期是判断术后预后的最好的指标另外术后检查切除标本中的核基质蛋白 YL-1 含量将来也可能推广应用, 因为 YL-1 含量是判断前列腺癌患者是否为晚期前列腺癌以及预后如何的潜在瘤标之一术后病理检查血管受侵犯的状况也有利于了解患者的预后, 研究发现术后病理检查发现血管受侵犯的患者发展为局部晚期肿瘤的可能性比无血管受侵犯的病人高 2.5 倍血管受侵犯的状况还与精囊受侵犯与否包膜有无穿透肿瘤切缘阳性与否神经周围有无浸润高临床分期高 Gleason 评分等密切相关, 这也进一步强调了血管受侵犯在判断患者预后好坏中的重要作用

12 当患者术后出现 PSA 生化复发时应如何治疗尚无定论一位病理诊断为低病理分级低临床分期肿瘤的局限性前列腺癌患者, 术后 PSA 曾一度降至无法检测水平后再次发生 PSA 生化复发时, 往往是局部复发 ; 而患者术前即为穿出包膜的局部晚期癌术后有阳性切缘精囊也受侵犯者, 这种复发则多为远处转移因此, 不同的复发类型需要不同的治疗方案局部复发可以给予放射疗法, 而发生远处转移的病人则应给予全身的内分泌治疗但最近的文献报道指出对于已发生包膜外浸润, 血清 PSA 水平正常或盆腔淋巴结未受侵犯的前列腺癌患者进行手术后盆腔放疗可以预防局部肿瘤的发展 Valicenti 等就提出对临床 T 期肿瘤且术后 PSA 降至极低水平的患者应用术后辅助放疗是有益的此外, 术后辅助放疗对于根治性手术后的器官局限性肿瘤患者即使未发生 PSA 复发也是有益的, 但对已有包膜外浸润蔓延并出现生化复发的病人进行挽救性放疗是不适当的, 对这类患者应采用内分泌治疗据报道此种治疗的 10 年生存率达 84% 最近, 有人研究了应用中子束照射放疗对手术后 PSA 最初降至正常的患者复发进行挽救性治疗的疗效这种治疗后慢性并发症的发生率低, 但是当增加照射中子束的剂量后, 发生臀部和骨骼肌的严重并发症的频率及严重程度类固醇反应性坐骨神经痛尿道括约肌无功能所致的永久性尿失禁和大便失禁的发生率也随之增加如患者吸烟, 又伴发高血压糖尿病及周围血管病等慢性病时就更加易于发生这些慢性并发症根据中子疗法协作组的报道中子束照射后前列腺癌术后患者的 5 年复发率明显低于传统的外照射疗法 (17% 对 45%) 至于光子照射放疗目前在 5 年生存率方面与前者无明显差别, 进一步应用仍有待于研究开发为了预测在患者术后出现 PSA 复发时有无远处转移灶存在,Cadeddu 等建议使用一定的标准判断是否挽救性放射疗法的适应证这些判断标准包括术后 Gleason 评分是否 >8 精囊或盆腔淋巴结是否受侵犯是否于根治性前列腺切除术后 1 年之内发生 PSA 复发等因素他们还观察到如从手术后到临床上出现 PSA 复发的时间愈长, 放射疗法获得成功的概率愈大同时他们认为在生化复发发生后, 可以做全身的 In 标记的 CP(capromad pendetide) 扫描以确定有无远处肿瘤转移灶存在, 帮助选择挽救性放疗的适应证

13 2 经会阴根治性前列腺切除术 : 经会阴根治性前列腺切除术是最早应用于前列腺癌外科治疗的手术方法, 由于经会阴途径手术不能准确评价盆腔淋巴结转移情况, 也不能同时行盆腔淋巴结清除术, 因此术后患者的病理分期仍不准确这点大大制约了该术式的临床应用此外, 经会阴手术时显露和完整切除精囊有一定的困难, 术后阳萎发生率高等也使得多数医师选择经耻骨后手术途径但是经会阴途径手术也有其优点, 如手术时显露前列腺尖部尿道较清楚尿道与膀胱吻合容易操作术中出血较耻骨后径路手术为少等如果术中注意解剖保护神经血管束也可以降低术后阳萎的发生率 (4) 前列腺癌的放射疗法和冷冻疗法 : 放射治疗可以有效地控制前列腺癌, 局部控制率达 65%~88% 以往放射治疗前列腺癌失败的主要原因有: 放疗剂量的不足肿瘤细胞对射线有耐受性肿瘤体积计算过小错误以及照射有效边界不够等现在计算机技术的发展使得放疗已进入到三维适形放射治疗 (3DCRT) 阶段 3DCRT 的优点是使肿瘤组织及周围安全区内组织包括在靶区内, 提高靶区内的照射剂量, 高剂量又很少损伤到周围正常组织, 不超过正常组织的耐受量影响前列腺癌放射治疗疗效的因素有治疗前后的 PSA 值肿瘤的 Gleason 评分等局限性前列腺癌接受放射治疗的理想适应证病人应该有较长的预期寿命无明显的放射毒性易感危险因素且病人愿意接受放射疗法现代的放射疗法较以往的放疗有了很大的变化, 不仅可以治愈病人的肿瘤并且为大多数男性患者所耐受现代放疗的副作用有限, 包括直肠刺激症状腹泻尿频排尿困难等持续性严重并发症的发生率仅为 1%, 包括勃起功能障碍尿失禁性膀胱炎及直肠炎等病变目前光子束外照射放疗已成为前列腺癌患者接受放疗的主要选择方法尽管比较手术疗法与外照射疗法的疗效好坏非常困难, 但有资料建议如采用标准放疗剂量范围 45~50Gy 治疗时, 患者治疗后的生存率与生化成功率和手术治疗的患者相同最近, 还有证据表明如放疗剂量 >67Gy 时, 患者 PSA 复发率较标准剂量治疗者为低, 说明其对于治疗局限性前列腺癌更加有效尽管外照射放疗疗效较好, 现在许多研究工作仍然以放射性核素前列腺间质内种植, 即短距离内照射放疗治疗局限性前列腺癌为主相对于传统的外照射放疗, 短距离内照射放疗具有在以大剂量放射线照射局限于前列腺内的癌肿的同时对其周围正常组织放射毒性损害最小的优点另外, 短距离内照射放疗

14 后勃起功能恢复及生存质量也明显好于接受手术及外照射治疗的患者目前经超声引导的放射性种子前列腺种植技术的发展使得临床医师们对合适的前列腺癌患者单纯应用核素种子种植治疗即可获得比其他治疗方法更好的疗效最近发展的计算机断层扫描技术可以绘制前列腺正常及癌肿区域的三维图像, 使得种子种植部位定位更加准确短距离放疗失败的病例大多数是由于放射剂量不足或放射源的种植位置不当所致, 因此人们正在努力改进技术, 帮助临床医师们克服以上不足, 减少失败该技术正显示出越来越广阔的应用前景除了改进核素种子的放置技术外, 选择合适的核素种子种类也是放射性核素前列腺间质内种植疗法取得较好结果的重要保证目前人们常用的核素种子放射源有 Au I Ir 和 Pd 等这些不同的核素放射源应用的不同之处在于其放射强度不同, 放射强度高的放射源如 Au 和 Ir 等种植后治疗范围较广, 对于种植位置的要求和精度不是特别高, 而放射强度较低的核素放射源如 I 和 Pd 等治疗时对种植位置精确度要求很高然而, 放射强度高的核素种子种植后同样容易损伤周围的正常组织因此, 临床医师们为患者选择合适的放射源时应综合考虑治疗成功的可能性和发生副作用的危险性两方面尽管放射性核素前列腺间质内种植疗法初期研究已取得了可喜的结果, 由于目前该疗法仍缺乏长期的应用后的随访资料, 故仍需要我们去做进一步的研究和观察冷冻治疗前列腺增生和前列腺癌引起的尿道梗阻, 取得了满意的疗效冷冻治疗前列腺癌的机制为低温冷冻肿瘤组织后, 使组织的生理和代谢产生抑制, 发生物理化学和电解质的变化, 组织细胞功能受到损害, 结构破坏, 肿瘤组织变性坏死其在肿瘤治疗中较重要的机制为快速冷冻缓慢复温引起的组织和细胞损害, 表现为直接冷冻效应和间接冷冻效应直接冷冻效应是指组织在快速冷冻过程中经历了低温和凝结过程后导致细胞代谢功能紊乱和细胞内微管结构的破坏 ; 而间接冷冻效应是在快速冷冻组织的缓慢复温过程中发生的细胞环境变化, 细胞外冻结的水分融化后渗入细胞内引起细胞膜的破裂及组织水肿等改变前列腺癌的冷冻治疗技术经历了经尿道冷冻经耻骨上或会阴开放冷冻及 B 超引导下经会阴穿刺冷冻等几个发展阶段目前, 前列腺癌的冷冻治疗多采用直肠超声下经会阴穿刺冷冻技术通常采用的前列腺冷冻探头放置方法为标准的 5 根冷冻探头放置冷冻法, 为了更加彻底地破坏肿瘤细胞成分, 可给予患者重复的冷冻 - 复温过程, 即双相冷冻治疗如病人前列腺体积很大,

15 标准的 5 根冷冻探头放置冷冻法可能不能破坏整个腺体, 应在第一个冷冻 - 复温过程结束后, 重新改变探头的位置再次进行冷冻冷冻治疗是一种前列腺癌的局部治疗方法, 适用于一般情况较差或年龄较大, 不能耐受根治手术或放射治疗的前列腺癌患者, 或可作为前列腺癌患者放疗或内分泌治疗失败后的补救治疗 (5) 局部晚期癌及转移性前列腺癌的治疗 : 虽然人们已普遍接受了内分泌疗法是治疗晚期前列腺癌的有效方法之一, 并且各种去除雄激素作用的疗法层出不穷, 但如何恰当地使用雄激素阻断疗法仍存在争议更有甚者, 其后发生的前列腺癌细胞由雄激素依赖性向雄激素非依赖性的转化向我们提出了更大的挑战目前, 前列腺癌的内分泌治疗方法有睾丸切除术雌激素类药物 LHRH 类似物以及类固醇类或非类固醇类抗雄激素药物等这些治疗的目的都是减少雄激素对前列腺的作用, 但是在作用原理及疗效副作用方面各有不同长期以来, 手术去势或睾丸切除术一直被认为是前列腺癌的内分泌治疗的金标准方法, 医师可以在局麻下门诊施行该手术, 价格低廉晚期前列腺癌患者施行睾丸切除术后 70%~80% 的患者症状可获得不同程度的缓解已发生骨转移的前列腺癌病人手术后 80%~90% 的患者骨痛可以消失此外, 该手术对前列腺癌伴有膀胱出口梗阻的患者也有较好的疗效, 手术后 4~6 周前列腺肿瘤的体积将明显缩小, 排尿症状缓解睾丸切除术还可以用于由前列腺癌引发双侧肾积水及脊椎骨受侵犯后即将发生脊髓受压尿毒症等危急情况时可迅速缓解病情但是手术去势的副作用也是显而易见的, 我们不能忽视手术后所引起的心理障碍由于术后睾丸雄激素水平迅速下降会导致性欲下降和勃起功能障碍有的患者在手术去势后仍有勃起功能存在, 这个现象仍有待于进一步研究解释 70% 的患者手术后会发生面色发红发热等现象, 如同时使用类固醇类抗雄激素药物环磷酰胺 (CPA), 其具有的促孕作用可以缓解这种现象的发生手术去势后的其他副作用还包括骨质疏松体重增加容易疲劳和贫血等在雄激素作用阻断过程中雌激素类药物的作用是抑制垂体分泌释放 LH, 进一步抑制睾丸内睾酮的合成与分泌这类药物可以口服, 价格便宜, 其疗效与手术去势相当因此, 手术去势加雌激素类药物联合应用曾经成为前列腺癌内分泌疗法的首选但很快这类药物的应用就被其严重心血管系统副作用所制

16 约除此之外, 雌激素类药物还可能引起血栓形成心脑梗死水钠潴留乳房增大及男性乳房女性化等副作用 LHRH 类似物像亮丙瑞林 ( 抑那通 ) 戈舍瑞林( 诺雷德 ) 等药具有手术去势加雌激素类药物联合应用的相同疗效, 这类药物的问世使人们对于药物去势治疗晚期前列腺癌的认识发生了很大的转变和提高虽然这类药物也能导致与手术去势相同的副作用, 由于患者的睾丸仍然存在就可以避免患者心理方面的疾患, 同时也能避免发生由雌激素应用所致的心血管病变但仍有约 5% 的患者用药后会有面部发热发红反应以及骨痛的加重, 此系治疗开始的 2~3 周由于 LHRH 类似物的作用引起 LH 及睾酮的暂时性增加所致如果同时应用环磷酰胺 (CPA) 即可减轻这一副作用此前所述的手术去势和药物去势技术均只能减少由睾丸产生的睾酮量, 并不能影响肾上腺生成的睾酮量, 这可以解释为什么当患者接受了手术去势或药物去势后不能完全消除对前列腺作用的主要雄激素形式 DHT 的影响, 最终 1~2 年后这些患者会产生治疗耐受性由此, 人们提出了全雄激素阻断治疗的概念, 包括去势加抗雄激素治疗两方面抗雄激素制剂可以在前列腺水平选择性地阻断雄激素的作用, 全雄激素阻断治疗可以同时阻断睾丸和肾上腺雄激素的来源, 促进前列腺细胞的凋亡目前在前列腺癌内分泌治疗中常用的两类抗雄激素制剂是类固醇类和非类固醇类药物这两类制剂的抗性腺作用都是直接作用于前列腺通过竞争性结合雄激素受体来抑制雄激素的作用类固醇类抗雄激素制剂可以直接在细胞及下丘脑水平阻断雄激素作用在下丘脑水平, 它的类孕酮作用能抑制促性腺激素 LH 和 FSH 的分泌从而抑制睾丸产生雄激素类孕酮副作用有体重增加毛发脱落肾上腺皮质功能减退糖类代谢的改变等, 类孕酮作用还可以减轻脸部潮红的反应偶然这类药物会导致肝炎肝脏肿瘤及肝功能损害等副作用随着雄激素作用的阻断, 必然会发生性欲减退和勃起功能障碍环磷酰胺 (CPA) 就属于类固醇类抗雄激素制剂, 目前除美国之外在欧洲和世界其他地区仍在广泛使用环磷酰胺 (CPA) 氟他胺 nilu-tamide bicalutamide 等属非类固醇类抗雄激素制剂与类固醇类抗雄激素制剂不同的是, 这类化合物无类孕酮作用, 其主要优点是能够维持患者的性欲和勃起能力

17 全雄激素阻断的目的是清除患者体内的肿瘤, 因此临床医师应随时意识到对雄激素不敏感的肿瘤细胞的发展为了避免这类肿瘤细胞的生长, 我们应间断进行全雄激素阻断治疗此外, 关于放疗或根治性手术前先进行抗雄激素制剂的辅助治疗的疗效目前尚不确切, 仍有待于进一步研究 (6) 对内分泌治疗不敏感的前列腺癌的治疗 : 大多数前列腺癌肿瘤中都是由种群不同的雄激素依赖性或雄激素非依赖性的肿瘤细胞所组成早期前列腺癌的细胞类型往往以雄激素依赖性细胞为主当患者接受内分泌治疗以后, 肿瘤中的雄激素依赖性细胞就大量快速地凋亡了, 肿瘤中只剩下原先在肿瘤中仅占很小比例的雄激素非依赖性肿瘤细胞, 后者增殖生长后成为了肿瘤的主要细胞类型虽然这类细胞对抗雄激素治疗不敏感, 如其增殖很快, 将对目前常用的化疗药物敏感性增加但是由于前列腺癌细胞通常生长速度一直非常缓慢, 因而使得它对化疗有很强的耐受性有鉴于此, 很多的研究学者们长期致力于发现寻找能有效杀灭处于非增殖期的癌症细胞的新化疗药物现在发现的这类化疗药物有 Endo-statin Linomide 肿瘤血管生长抑制剂和 Lapachone( 一种植物提取物 ) 等但是它们的具体疗效如何仍有待于今后的观察基因疗法 : 由于现在人们对中晚期前列腺癌仍缺乏十分有效的治疗方法, 因此科学家们一直在试图从基因水平研究前列腺癌细胞以找到解决问题的办法虽然迄今为止所进行的一些基因疗法治疗前列腺癌的初步研究显示出该疗法有着非常广阔的前景, 部分治疗性研究也正在进行当中, 但基因疗法真正成为前列腺癌的常规治疗方法的一种还有非常漫长的道路要走, 还有许许多多的困难和障碍有待克服 Steiner 等提出应用反转录病毒的携带和非竞争复制可以将反义 c-myc 片段转录到前列腺癌细胞内, 从而导致实验动物植入的肿瘤体积的缩小这种治疗方法向我们展示了应用的前景, 未来这类治疗的主要适合患者是那些经过抗雄激素治疗且治疗失败的晚期前列腺癌病人实验室内有关应用携带 p53 p21 和 p16 等热诱导自杀基因的腺病毒进行的前列腺癌基因治疗研究同样也获得了满意的结果同时, 科学家应用这种办法对部分特殊的原癌基因的作用进行了鉴别和研究, 例如通过正义和反义两种方法人们对前列腺癌细胞内雄激素调节的上皮细胞附着分子 (c-cam) 的肿瘤抑制作用进行了研究基因疗法的另一个重要部分是通过对诱导肿瘤细胞凋亡的一类基因如 bcl-2 等原癌基因和 ( 或 ) 抑癌基因进行调节修饰从而激活肿瘤细胞的凋亡机制, 促进前列

18 腺癌细胞的凋亡由于在前列腺癌的肿瘤发生过程中会发生许多种基因的变异, 因此确定并将某一基因变异作为前列腺癌的潜在诊断和治疗的方向是一个十分艰巨也非常关键的步骤基于此, 在确定基因疗法是否是前列腺癌的可靠治疗方法之前仍需要对其疗效进行深入地研究和评估预后前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤, 由于早期症状轻, 确诊时年龄较大 ( 平均年龄为 72 岁 ), 故疾病发展致晚期或已转移的可能性加大, 如早期诊断和治疗, 预后尚可, 晚期则预后不佳预防前列腺癌主要有以下预防措施 : 1. 普查目前普遍接受的有效方法是用直肠指检加血清 PSA 浓度测定用血清 PSA 水平检测 40~45 岁以上男性公民, 并每年随访测定一次这一普查方法经济有效, 如 PSA 超过 4.0ng/ml 再做直肠指检或超声波检查, 如果阳性或可疑再做针刺活检这一方法能十分有效地查出早期局限性前列腺癌瑞典的一个人群为基点的普查发现从血清 PSA 浓度增加高于 3ng/ml 到临床诊断为前列腺癌的时间跨度为 7 年因此对人群做 PSA 普查可以早期诊断前列腺癌并早期治疗因为 PSA 血浓度随年龄的增加而增加, 日本 Gunma 大学医学院的研究发现 60~64 岁,65~69 岁,70~74 岁,75~79 岁及 80 岁以上男性的血 PSA 年龄纠正的正常值高限应分别为 3.0,3.5,4.0 和 7.0ng/ml 这些正常值范围的敏感性特异性及有效率分别为 92.4%,91.2% 和 84.3% 奥地利的研究 45~ 49 岁及 50~59 岁男性血清 PSA 浓度正常高限分别为 2.5ng/ml 和 3.5ng/ml 不少研究对于血清 PSA 4.0~10ng/ml 者可以用游离 PSA 百分数来增加 PSA 测定的敏感性一般来说游离 PSA 增加见于前列腺良性增生, 游离 PSA 在前列腺癌病人中则减少因此如果游离 PSA>25% 的病人很可能 ( 小于 10% 的概率 ) 没有前列腺癌, 如果 <10%, 病人则很有可能 (60%~80% 的概率 ) 患有前列腺癌, 这个时候做前列腺活检就很有意义 2. 避免危险因素这方面很难做到因为明确的危险因素有多种, 遗传年龄等是无法避免的, 但是潜在的环境危险因子如高脂饮食镉除草剂及其他未能确定的因子则可能避免现已知大约 60% 的致前列腺癌的因素来自生存环境来自瑞典研究表明职业因素与前列腺癌有关, 有统计学上显著危险性的

19 职业为农业相关的工业性制皂和香水及皮革工业, 所以农民制革工人和这些行业的管理工作人员均有显著的发病率增加此外接触化学药品除草剂化肥的人员均增加前列腺癌的危险据新西兰的报道, 食物中含有抗氧化物的鱼油能保护并降低前列腺癌的危险台湾报道饮水中的镁含量能预防前列腺癌另外坚持低脂肪饮食多食富含植物蛋白的大豆类食物长期饮用中国绿茶适当提高饮食中微量元素硒和维生素 E 的含量等措施也可以预防前列腺癌的发生 3. 化学预防根据药物的干涉方式化学预防可分为以下几种主要类别, 如肿瘤发生抑制剂抗肿瘤生长的药物以及肿瘤进展抑制剂等由于前列腺癌的发生发展是一个长期的过程, 因此我们可以用药对前列腺癌的发生和发展进行化学预防或药物抑制例如非那甾胺可以抑制睾酮转变成对前列腺作用大的活性物双氢睾酮, 因此其有可能抑制睾酮对前列腺癌细胞的促生长作用, 目前这一作用仍在临床研究观察中, 有待证实其他药物如视黄醛等具有促进细胞分化抗肿瘤进展的作用, 也正在临床研究中, 有可能成为潜在的化学预防用药

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食品与生物技术学报第卷列入我国的植物多酚黄酮抗氧剂防治高血脂和心血管疾病第卷第期年月食品与生物技术学报植物多酚黄酮抗氧化剂与人体健康尤新中国食品添加剂和配料生产应用工业协会北京主要综述了对植物多酚黄酮类物质的生物活性和安全性其内容包括茶多酚甘草黄酮竹叶黄酮大豆异黄酮以及从各种鲜果提取物的功能成分如葡萄提取物杨梅提取物橄榄提取物乌饭树果提取物等介绍了植物多酚黄酮的国际市场信息及相关的研究机构和生产单位多酚黄酮健康食品与