接受體拮抗劑 pentylenetetrazole 所誘發的陣攣發作僅有微弱的阻斷作用 研究小鼠併用 topiramate 及 carbamazepine 或 phenobarbital 顯示有協同抗癲癇活性, 併用 topiramate 及 phenytoin 則有加成抗癲癇活性 於 topira

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1 衛署藥製字第 號 力停癲膜衣錠 100 毫克 Levelin F.C. Tablets 100mg G 性狀 Topiramate 是種嶄新的抗癲癇藥物, 其化學名為 2, 3: 4, 5-bis-O-(1-methylethylidene)- β-d-fructopyranose sulfamate 分子式為 C 12 H 21 NO 8 S, 分子量為 結構式如下 : Topiramate 為一種味苦的白色結晶粉末 Topiramate 極易溶於含氫氧化鈉或磷酸鈉的 鹼性溶液,pH 值 9~10 可溶於 acetone chloroform dimethylsulfoxide 及 ethanol 對水 的溶解度為 9.8mg/ ml, 飽和水溶液的 ph 值為 6.3 藥理學 依文獻記載藥效學 Topiramate 是種嶄新的抗癲癇藥物, 為含 sulfamate 取代基的單醣類 未知 topiramate 抗癲癇作用確切之機制為何 由神經元培養基的電生理學及生化學研究, 曾發現三 種特性或可解釋 topiramate 的抗癲癇效用 Topiramate 會阻斷持續去極化神經元重覆 誘發的動作電位, 此種阻斷具時間相關性, 顯示狀態相關性的鈉通道阻斷作用 Topiramate 會增加 γ-aminobutyrate (GABA) 所活化的 GABA A 接受體的頻率, 也會增強 GABA 誘發氯離子進入神經元內的能力, 顯示 topiramate 會增強抑制性神經傳導物質 的活性 這種作用不會被 flumazenil ( 一種 benzodiazepine 拮抗劑 ) 阻斷, 且 topiramate 亦不會延長 通道的開啟時間, 此現象為 topiramate 與 barbiturates ( 會調節 GABA A 接受體 ) 的相異 處 因為 topiramate 的抗癲癇作用迥異於 benzodiazepines, topiramate 可能會影響對 benzodiazepine 不敏感的亞型 GABA A 接受體 Topiramate 會拮抗 kinate 活化 kinate/amap (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4- propionic acid) 的能力,kinate/AMAP 為易起異化作用的胺基酸 (glutamate) 的亞型接受 體, 但對 N-methyl-D-asparate (NMDA) 在亞型 NMDA 接受體的活性沒有顯著影響 Topiramate 的藥效與濃度有關, 活性濃度範圍值為 1 μm-200 μm,topiramate 濃度為 1 μm-10 μm 時其活性最弱 此外,topiramate 會抑制某些 carbonic anhydrase 酵素 此藥 理作用遠遜於一種已知的 carbonic anhydrase 抑制劑 acetazolamide, 因此不被視為 topiramate 的抗癲癇活性要素之一 動物實驗中,topiramate 對大鼠及小鼠的最大電擊癲癇 (MES) 試驗有抗癲癇活性 亦 會影響囓齒類動物的癲癇, 包括自發性癲癇小鼠 (SER) 的陣攣及似失神發作, 及刺 激杏仁核或使全腦性缺血而誘發小鼠產生的強直及陣攣發作 Topiramate 對 GABA A 1

2 接受體拮抗劑 pentylenetetrazole 所誘發的陣攣發作僅有微弱的阻斷作用 研究小鼠併用 topiramate 及 carbamazepine 或 phenobarbital 顯示有協同抗癲癇活性, 併用 topiramate 及 phenytoin 則有加成抗癲癇活性 於 topiramate 為後來加入藥物的對照試驗中, 未發現 topiramate 的最低血中濃度與其臨床效果有相關性 未對人類作過耐受性試驗 癲癇臨床試驗對照臨床試驗之結果證實 topiramate 錠劑和 topiramate 膠囊之療效, 可用於成人和兒童 (6 歲及以上 ) 之癲癇單一藥物治療, 用於成人及 2-16 歲兒童之局部癲癇或原發性全身性強直陣攣癲癇的輔助治療, 和兩歲及以上併有 Lennox-Gastaut 症候群之病人 單一藥物治療四個隨機分配 雙盲 平行組臨床試驗業已證明 topiramate 單一藥物治療用於剛被診斷確定罹患癲癇之成人和六歲以上兒童的療效 研究 EPMN-106 收有 487 個剛被診斷確定有癲癇 ( 局部癲癇或全身性 ) 或未服用抗癲癇藥物 (AEDs) 而被診斷為癲癇再複發的病人 (6 歲至 83 歲 ) 病人被隨機分配接受 topiramate 50mg/ day 或 topiramate 400mg/ day 病人維持在雙盲的狀態直到他們經歷首次的局部發作或全身性強直陣攣癲癇 直到最後一個受試者完成隨機分配後六個月該雙盲狀態被終止或直到因計劃書註明之理由而退出該試驗 主要的療效評估是根據 topiramate 治療組在雙盲期間發生首次局部癲癇或全身性強直陣攣癲癇之時間的比較 比較 Kaplan-Meier 存活曲線之時間到初次發作,topiramate 400mg/ day 優於 topiramate 50mg/ day (p= , log rank 試驗 ) 治療組偏好較高劑量之區隔發生於劑量決定期間的早期, 且最早在成隨機分配後二週具統計意義 (p= 0.046), 此時, 藉由繼續每週之劑量增加計劃, 較高劑量組的受試者已達到一個最大 topiramate 劑量為 100mg/ day 根據 Kaplan-Meier 的估計, 較高劑量之治療組在維持無發作的受試者比例方面亦優於較低劑量之治療組, 最少為治療六個月 (82.9% v.s. 71.4%; p= 0.005), 和最少為治療一年 (75.5% v.s. 58.8%;p= 0.001) 發生首次發作之時間的危險率比例為 (95% 信賴區間,0.364 至 0.733) 用年齡 性別 地理區域 治療前體重 治療前發作類型 自診斷開始的時間和治療前抗癲癇藥物的使用來定義, 各個受試者次團體關於發生首次發作的時間之治療效果是一致的 在 YI 研究中, 一個單一中心研究, 年齡為 歲的頑抗性局部發作病人轉換成 topiramate 單一治療 100mg/ day 或 1000mg/ day 高劑量組的療效在統計上優於低劑量組 在劑量之前的差異具臨床意義的情況下,54% 的高劑量組病人達到單一療法, 相較於低劑量組的 17% 高劑量組離開的平均時間顯著較大(p= 0.002) 試驗主持人和受試者對臨床反應的全體評估顯著偏好高劑量組 ( 0.002) 在 EPMN-104 研究中, 剛被診斷為癲癇 (n= 252) 的成人及兒童病人 ( 年齡 6-85 歲 ) 根據他們的體重被隨機分配到低劑量組 (25 或 50mg/ day) 或高劑量組 (200 或 500mg/ day) 整體而言,54% 的高劑量組病人和 39% 的低劑量組病人被報告在雙盲期間不會發作 (p= 0.022) 高劑量組在發作頻率分布方面(p= 0.008) 和三個血漿 topiramate 濃度層之間發生首次發作的時間差異 (p= 0.015) 也優於低劑量組 在 EPMN-105 研究中, 剛被診斷為癲癇 (n= 613) 的 6-84 歲病人被隨機分配接受 topiramate 100 或 200mg/ day 或標準抗癲癇療法 (carbamazepine 或 valproate) Topiramate 對降低這些病人的發作至少是與 carbamazepine 或 valproate 一樣有效 ; 這兩個治療組之間的差異之 95% 信賴區間是狹窄的且包括零, 表示治療組之間未有具統計意義之差異 這兩個治療組在所有臨床效果及療效指標方面是可比較的, 包括離開的時間 沒有發作的受試者比例和首次發作的時間 完成研究 YI 和 EPMN-104 雙盲期間的病人 (n=207; 32 人的年齡 16 歲 ) 會加 2

3 入長期的延長研究 大部份的病人會接受 topiramate 達 2 至 5 年 在這些研究中, 長期給予 topiramate 單一治療有持續性效果 在延長期間劑量未有顯著變化, 且未顯示繼續使用 topiramate 會降低 topiramate 單一治療的效果 輔助療法局部發作病人的對照研究有局部發作的成年人六個多中心 隨機分配 雙盲 以安慰劑為對照組的臨床試驗已確定 topiramate 用於局部發作成年人輔助治療的有效性, 其中兩個是比較數種劑量的 topiramate 和安慰劑, 另外四個則是比較單一劑量和安慰劑, 用於有局部發作病史的病人, 併有或未併有次發性大發作 參與這些研究的病人可接受 topiramate 錠劑或安慰劑以外最多兩種抗癲癇藥物 (AEDs) 在每個試驗中, 病人接受治療前的期間持續 4 至 12 週藉由其併用的抗癲癇藥物之最適劑量來穩定病情 病人之前有已註明之局部發作最小數目, 併有或未併有次發性全身性發作, 在治療前階段期間 ( 治療前 12 週有 12 次發作, 治療前 8 週有 8 次發作或治療前 4 週有 3 次發作 ), 除了他們其它的抗癲癇藥物, 會被隨機分配到安慰劑組或某個劑量的 topiramate 錠劑 在隨機分配後, 病人開始治療的雙盲階段 這六個試驗的其中五個, 病人接受藥物從每天 100mg 開始 ; 這些劑量隨後以每週或隔週 100mg 或 200mg/ day 增加, 直到達到指定劑量, 除非無耐受性阻止期增加 在第六個研究中 (119),topiramate 25 或 50mg/ day 起始劑量之後會分別每週增加 25 或 50mg/ day, 直到達到目標劑量 200mg/ day 在決定最適劑量後, 病人進入一個 4 週 8 週或 12 週的穩定期 隨機分配到每個劑量的病人數, 和穩定期間的確切平均和中位數劑量如表一所示 有局部發作的 2-16 歲兒童病人一個多中心 隨機分配 雙盲 以安慰劑為對照組的臨床試驗已確定 topiramate 用於局部發作 2-16 歲兒童病人輔助治療的有效性, 比較 topiramate 和安慰劑用於有局部發作病史的病人, 併有或不併有次發性大發作 參與該試驗的病人會使用 topiramate 錠劑或安慰劑以外最多兩種抗癲癇藥物 (AEDs) 在這個試驗中, 病人在接受治療前的 8 週期間會藉由其併用的抗癲癇藥物之最適劑量來穩定病情 病人治療之前至少已有六次局部發作, 併有或未併有次發性全身性發作, 在治療前階段期間除了他們其它的抗癲癇藥物, 會被隨機分配到安慰劑組或 topiramate 錠劑 在隨機分配後, 病人開始治療的雙盲階段 病人接受藥物從每天 25 至 50mg 開始 ; 這些劑量隨後以隔週 25mg 至 150mg/ day 增加, 直到達到根據病人體重為約為每天 6mg/ kg 的 或 400mg/ day 指定劑量, 除非無耐受性阻止期增加 在決定最適劑量後, 病人進入一個 8 週的穩定期 原發性全身性強直陣攣癲癇病人的對照試驗一個多中心 隨機分配 雙盲 以安慰劑為對照組的臨床試驗已確定 topiramate 用於 2 歲及以上原發性全身性強直陣攣癲癇病人輔助治療的有效性, 比較單一劑量 topiramate 和安慰劑 參與該試驗的病人會使用 topiramate 錠劑或安慰劑以外最多兩種抗癲癇藥物 (AEDs) 病人在接受治療前的 8 週期間會藉由其併用的抗癲癇藥物之最適劑量來穩定病情 病人治療之前至少已有三次原發性全身性強直陣攣癲癇, 除了他們其它的抗癲癇藥物, 會被隨機分配到安慰劑組或 topiramate 在隨機分配後, 病人開始治療的雙盲階段 病人接受藥物從每天 50mg 開始達四週 ; 該劑量隨後以隔週 50mg 至 150mg/ day 增加, 直到達到根據病人體重為約為每天 6mg/ kg 的 或 400mg/ day 指定劑量, 除非無耐受性阻止期增加 在決定最適劑量後, 病人進入一個 12 週的穩定期 3

4 Lennox-Gastaut 症狀病人的對照試驗 一個多中心 隨機分配 雙盲 以安慰劑為對照組的臨床試驗已確定 topiramate 用於 2 歲及以上發作併有 Lennox-Gastaut 症狀輔助治療的有效性, 比較單一劑量 topiramate 和安慰劑 參與該試驗的病人會使用 topiramate 或安慰劑以外最多兩種抗癲癇藥物 (AEDs) 參與試驗前每個月至少會經歷 60 次發作的病人, 在接受治療前的 4 週期間 會藉由其併用的抗癲癇藥物之最適劑量來穩定病情 隨後, 病人除了他們其它的抗 癲癇藥物以外, 會被隨機分配到安慰劑組或 topiramate 病人接受藥物從每天 1mg/ kg 開始達一週 ; 該劑量隨後增加到每天 3mg/ day 達一週, 隨後變為每天 6mg/ kg 在決 定最適劑量後, 病人進入一個 8 週的穩定期 有效性的主要指標為降低發作的百分 比降低及父母對發作嚴重程度的全盤評估 在所有以 topiramate 為後來加入藥物的試 驗中, 在雙盲期間全程測量從未接受治療起的發作速度降低 每個研究之治療組的 發作速度之中位數百分比降低及反應速度 ( 至少降低 50% 的病人 ) 如表一所示 如上 所述, 在 Lennox-Gastaut 試驗亦估計發作嚴重程度的全盤改善 表一 : 雙盲 以安慰劑為對照組 topiramate 為加入藥物的癲癇試驗療效結果 Topiramate 目標劑量 (mg/ day) 計劃書療效結果 安慰劑 mg/ kg/ day * 成人的局部發作研究 YD N 中位數 % 降低 a 47.5 b % 有反應 d YE N 中位數 % 降低 c 41.0 c 36.0 c % 有反應 9 40 c 41 c 36 d Y1 N 中位數 % 降低 e % 有反應 8 35 d Y2 N 中位數 % 降低 f % 有反應 c Y3 N 中位數 % 降低 c % 有反應 0 43 c 119 N 中位數 % 降低 c % 有反應 c 兒童病人的研究 YP N 中位數 % 降低 d % 有反應 原發性全身性強直陣攣 YTC N 中位數 % 降低 d % 有反應 c i Lennox-Gastaut 症候群 YL N 中位數 % 降低 d % 有反應 g 癲癇嚴重度改善 d 與安慰劑比較 : a p= 0.080; b p 0.010; c p 0.001; d p 0.050; e p=0.065; f p 0.005; g p= 0.071; h PGTC 發作的中位數 % 降低和 % 有反應 ; i 降低發作的中位數 % 降低和 % 有反應, 即,tonic 或 atonic 發作 j 與未治療前相比有些微 很多或非常有改善的受試者百分比 * 對計畫書 YP 和 YTC 而言, 計畫書註明的目標劑量 (<9.3mg/ kg/ day) 之指定是根據病人體重對 應於每天約 6mg/ kg 的劑量 ; 這些劑量對應於 125,175,225 和 400mg/ day 的劑量 4

5 往下分析 topiramate 錠劑在這些研究中的抗癲癇療效, 顯示性別 種族 年齡 治療前發作速度或併用的抗癲癇藥物不是會產生差異的函數 偏頭痛臨床試驗評估 topiramate 用於預防偏頭痛的臨床研發計劃包括兩個在北美執行的多中心 隨機分配 雙盲 以安慰劑為對照組 平行組樞紐試驗 (MIGR-001 和 MIGR-002) 主要的療效指標為降低偏頭痛頻率, 是藉由測量欲治療 (ITT) 族群的每個 topiramate 治療組與安慰劑相比從治療開始前到雙盲治療階段的 4 週偏頭痛比率變化 這兩個樞紐試驗的集結結果評估 topiramate 劑量為 50 (N= 233) 100 (N= 244) 和 200mg/ day (N= 228), 發現平均每月偏頭痛期間比率的中位數百分比降低分別為 35% 51% 和 49%, 安慰劑組則為 21% (N= 229) Topiramate 100 和 200mg/ day 在統計學上優於安慰劑 值得注意的是,27% 給予 topiramate 100mg/ day 的病人達到至少 75% 的偏頭痛頻率降低, 同時 52% 達到至少 50% 的降低 額外的支持性研究,MIGR-003, 顯示 topiramate 100mg/ day 在療效上與 propranolol 160mg/ day 是可以相比的 這兩組的主要療效指標未有具統計意義的差異 藥物動力學 依文獻記載 Topiramate 的藥物動力學性質與其它抗癲癇藥物相比有半衰期長 線性藥物動力 學 主要經由腎臟清除 與蛋白質的結合不顯著及不具臨床相關活性代謝物的特 性 Topiramate 不是藥物代謝酵素的強力誘導劑, 不需與食物併服且毋需對 topiramate 血 漿濃度作例行監測 臨床研究中, 血漿濃度與其藥效或副作用未有一致的關係 Topiramate 能迅速且有效妥善被吸收 健康個體口服 100mg topiramate 會在 2~3 小時內 (T max ) 達到平均最高血中濃度 (C max ) 1.5mg/ ml 由尿液的放射活性研究中發現 100 毫 克 14 C-topiramate 的平均吸收率至少為 81% 食物對 topiramate 生體可用率的影響不具 顯著臨床意義 通常 13-17% 的 topiramate 會與血漿蛋白質結合 曾觀察到在 topiramate 血漿濃度超過 4mg/ ml 達飽和時,topiramate 在紅血球內 / 上的結合能力低 分佈體積與劑量成反比 單次劑量 100~1200mg 投予後, 所測到的分佈體積為 L/ kg 分佈體積會因性別而異 女性的 topiramate 分佈體積約為男性的 50%, 可歸因於女性的身體脂肪百分比較男性為高, 不具臨床重要性 Topiramate 在健康自願者體內不會完全被代謝 (=20%) 同時併用會誘導藥物代謝酵 素的其它抗癲癇藥物, 會使 topiramate 的代謝比例增至 50% 經由人類的血漿 尿液 及糞便中, 可分離 定其特性並鑑識出六種不同的 topiramate 代謝物 投予 14 C-topiramate 後每種代謝物的放射活性少於總排除量的 3% 其中有兩種仍保有 topiramate 大部分架構的代謝物, 經測試發現其抗癲癇作用微弱或不具抗癲癇活性 人體對原型 topiramate 及其代謝物的排除途徑主要是經由腎臟 ( 至少為 81% 的劑量 ) 約有 66% 的 14 C-topiramate 劑量會在四天內以原型自尿液排出 重覆每天服用兩次 topiramate, 每次 50mg 和 100mg, 平均血漿清除率分別約為 18mL/ min 及 17mL/ min 未有證據顯示 topiramate 有腎小管再吸收情形 小鼠併用 topiramate 和 probenicid 曾有 topiramate 腎清除率顯著增加情形亦可支持上述理論 整體而言, 人類口服 topiramate 的血漿清除率約為 20-30mL/ min Topiramate 的血漿濃度個體間差異性低, 因此其藥物動力學易於預測 在血漿清除 率為常數值及健康個體的血漿濃度曲線下面積的增加與單次口服劑量 100~400mg 成 比例時,topiramate 的藥物動力學會成線性關係 腎功能正常病人在 4-8 天內會達到 5

6 穩定態血中濃度 健康個體連續每天口服給藥兩次, 每次 100mg, 平均 C max 為 6.76mg/ ml 半衰期約為 21 小時 每日二次, 每次 100~400mg 的 topiramate 連續給藥且併用 phenytoin 或 carbamazepine, 發現 topiramate 血漿濃度的增加與 topiramate 之劑量成比例 腎功能不全病人 (Cl CR 60mL/ min) 的 topiramate 血漿清除率及腎清除率會降低, 且末期腎病病人的血漿清除率亦會降低 中度至重度肝功能不全病人的 topiramate 血漿清除率會降低 未罹患腎病的老年病人, 其 topiramate 血漿清除率不會改變 未滿十二歲兒童的藥物動力學如同接受 topiramate 為後來加入藥物的成年人, 兒童的 topiramate 藥物動力學是線性的, 清除率與劑量無關且穩定態血漿濃度的增加與劑量成比例 然而, 兒童有較高的清除率及較短的排除半衰期 因此, 相同的 mg/ kg 劑量下, 兒童的 topiramate 血漿濃度會較成人低 與成人一樣, 會誘導肝臟酵素的抗癲癇藥物會降低穩定態血漿濃度 臨床試驗前安全性資料 依文獻記載小鼠 大鼠 狗及兔子對 topiramate 的急性投予和長期投予, 皆具良好耐受性 胃部 上皮細胞增殖僅見於囓齒類且小鼠未經治療九週後該現象會消失 膀胱中源自平滑肌細胞的腫瘤僅見於小白鼠 ( 連續 21 個月口服劑量高達 300mg/ kg) 且 僅見於該品種 因未有相當的人體試驗, 該現象被認為不具臨床相關性 小鼠的致 癌性試驗未發現此種現象 ( 連續 24 個月口服劑量高達 120mg/ kg/ day) 在這些研究所 觀察到的其他 topiramate 毒理及病理作用可能與其對藥物代謝酵素的微弱誘導作用及 對 carbonic anhydrase 的微弱抑制作用有關 縱使母體及父系毒性低至 8mg/ kg/ day, 雄性或雌性小鼠接受高達 100mg/ kg/ day 的劑 量仍未發現會影響生殖力 如同其它的抗癲癇藥物,topiramate 對小鼠 大鼠及兔子有致畸胎性 小白鼠的胎兒 體重及骨頭骨化作用在母體服用 500mg/ kg/ day 劑量時會降低且併有母體毒性 接受 topiramate 藥物 (20,100 及 500mg/ kg/ day) 治療的所有小白鼠, 整體胎畸形數目會增 加但未有顯著的不同且整體或某些畸形未發現有劑量 - 反應關係, 顯示其它因素如母 體毒性亦有關連 劑量相關性母體毒性及胚 / 胎毒性 ( 降低胎兒體重和 / 或骨骼骨化作用 ) 在劑量低至 20mg/ kg/ day 時曾見於小鼠且在劑量超過 400mg/ kg/ day 時有致畸胎作用 ( 肋骨及趾骨 減少 ) 劑量相關性母體毒性在劑量低至 10mg/ kg/ day 時曾見於兔子, 劑量低至 35mg/ kg/ day 時有胚 / 胎毒性 ( 增加死亡率 ) 且在劑量為 120mg/ kg/ day 時有致畸胎作用 ( 肋骨及脊椎骨畸形 ) Topiramate 對大鼠及兔子所造成的致畸胎作用與 carbonic anhydrase 抑制劑相同, 但與 人類的畸形沒有相關性 在母鼠懷孕期及哺乳期給予 20mg/ kg/ day 或 100mg/ kg/ day 的 topiramate, 可觀察到 topiramate 對生長的影響為幼鼠在出生時及餵以母乳時體重皆 較輕 Topiramate 會穿過大鼠的胎盤屏障 在一連患研究致遺傳突變性的活體及離體試驗中, 未發現 topiramate 具生殖毒性 成分 Each F. C. tablet contains: Topiramate 100mg 6

7 適應症 用於成人及兩歲以上兒童局部癲癇或併有 Lennox-Gastaut 症候群之癲癇及原發性全身 性強直陣攣癲癇的輔助治療, 用於 Partial Onset Seizure 病患之單一藥物治療 預防偏 頭痛 用法用量 本藥須由醫師處方使用 通則 為使成人及兒童能有最佳的發作控制, 建議要從低劑量開始治療, 再逐漸增量至有 效劑量 Topiramate 有錠劑及分散型膠囊兩種劑型, 建議不要將錠劑剝開 不能吞 服錠劑的病人, 如兒童及老年人, 可服用分散型膠囊 Topiramate 分散型膠囊可整 顆吞服, 亦可將膠囊小心剝開再將所有的膠囊內容物灑佈於少量 ( 茶匙 ) 的軟性食 物 立刻吞服此藥物 / 食物混合物毋需咀嚼, 不要保存此混合物備用 毋需為達到 topiramate 最佳療效而監測 topiramate 血漿濃度 在極罕見的狀況下, 原先服用 phenytoin 的病人加服 topiramate 可能需調整 phenytoin 劑量以達到最佳臨床效果 使用 topiramate 輔助治療之際加服或停用 phenytoin 及 carbamazepine 可能需要調整 topiramate 的劑量 Topiramate 不需於餐後服用 輔助治療 成人 治療須從每晚給藥 25-50mg 開始 曾有使用較低劑量的報告, 但是未曾有系統的予 以研究 隨後, 每週或每兩週以 至 100mg/ day 的速度增加劑量且分兩次服用 依病人的臨床效果來決定有效劑量 有些病人一天給藥一次便有療效 以 topiramate 為後來加入藥物的臨床試驗, 發現 200mg 具有療效且為最低的試驗劑 量, 因此將其視為最小有效劑量 常用每日劑量為 mg, 分兩次服用 某些 病人的每日劑量曾高達 1600mg/ day 因為 topiramate 會經由血液透析自血漿移除, 接受血液透析當天須服用相當於每日劑 量一半的 topiramate 補充劑量 補充劑量須均分, 於血液透析開始及結束時服用 補 充劑量可能會因透析儀器之特性而互異 此種給藥方法適用於所有腎功能正常的成年病人, 包括老年病人 ( 參見 警語及注意 事項 ) 二歲以上兒童 以 topiramate 為後來加入藥物時, 每日建議總劑量約為 5~9mg/ kg/ day, 分兩次服用 第一週每晚服用 25mg( 或更低, 以 1~3mg/ kg/ day 的區間為基準 ) 再逐漸增量 隨後一 週或兩週, 以 1~3mg/ kg/ day 的速度增加劑量 ( 分兩次服用 ), 以達到最佳臨床效果 依病人的臨床效果來決定有效劑量 曾研究過每日劑量增至 30mg/ kg/ day 時, 病人通常都有良好耐受度 單一治療 通則 當停用併用的抗癲癇藥物而採用 topiramate 單一治療時, 須考量其對癲癇控制的影 響 建議以每兩週逐漸停用約三分之一劑量的速度來停用併用的抗癲癇藥物, 除非 基於安全考量需要突然停用併用的抗癲癇藥物 停用酵素誘導藥物,topiramate 濃度會增加 可能須依臨床狀況降低 topiramate 劑量 成人 7

8 決定最適劑量須從連續一週, 每晚給藥 25mg 開始 隨後, 每週或每兩週以 25mg 或 50mg/ day 的速度增加劑量且分兩次服用 如果病人無法忍受劑量決定期的給藥計 畫, 可使用較低的增加劑量或延長劑量增加的間隔 須依臨床效果來決定劑量及調 整速度 成人 topiramate 單一藥物治療的建議起始目標劑量為 100mg/ day, 每日建議劑量的上 限為 500mg 某些罹患頑抗型癲癇的患者所使用的 topiramate 單一藥物治療劑量高達 1000mg/ day 這些給藥建議適用於所有的成年病人包括所有腎功能正常的老年人 兒童 二歲以上兒童的治療須始於第一週, 每晚給藥 0.5~1mg/ kg 隨後一週或兩週, 以 0.5~1mg/ kg/ day 的速度增加劑量, 分兩次服用 依病人的臨床效果來決定有效劑 量 如果兒童無法忍受劑量決定期的給藥計畫, 可使用較低的增加劑量或延長劑量 增加的間隔 須依臨床效果來決定劑量及調整速度 二歲以上兒童的 topiramate 單一藥物治療的建議起始目標劑量為 3~6mg/ kg/ day, 每日 建議劑量的上限為 500mg 剛被診斷確定為局部小發作的兒童曾使用過高達 500mg/ day 的劑量 偏頭痛 決定最適劑量須從連續一週, 每晚給藥 25mg 開始 隨後, 每週以 25mg/ day 的速度增 加劑量 如果病人無法忍受劑量決定期的給藥計畫, 可延長劑量調整的間隔 使用 topiramate 預防偏頭痛的每日建議劑量為 100mg/ day, 分兩次等量服用 某些病人每 日使用 50mg/ day 的劑量可能即有療效 某些病人的每日劑量曾高達 200mg/ day 須 依臨床效果來決定劑量及調整速度 禁忌症 對本品的任一成份過敏者 孕婦禁止使用 警語及注意事項 無論病人是否有發作或癲癇病史, 抗癲癇藥物包括 topiramate, 需逐漸停藥以降低發作的可能性或發作頻率增加 在臨床試驗中, 癲癇成人逐週遞減 mg 以降低每日劑量, 且接受劑量高達 100mg/ day 以預防偏頭痛的成人則每週遞減 20-50mg 的劑量 在兒童臨床試驗中, 以二至八週為期逐漸停用 topiramate 在醫療上需要立刻停用 topiramate 的情況下, 建議要有適當的監護 原型 topiramate 及其代謝物的主要排除途徑是經由腎臟 腎排除與腎功能有關, 與年齡無關 中度或重度腎功能不全病人可能需 天才能達到穩定態血中濃度, 相較之下, 腎功能正常病人僅需 4-8 天 所有的病人皆需視其臨床效果來調整劑量 ( 即癲癇的控制 副作用的避免 ), 且已知有腎功能不全病人需要較長的時間才能達到每個劑量的穩定狀態 服用 topiramate 時攝取充裕的水份是非常重要的, 攝取水份會降低發生腎結石的危險性 ( 如下敘述 ) 在如做運動或身處於溫暖溫度之前及期間適當攝取水份可以降低與熱有關的不良反應發生之危險性 ( 參見 副作用 ) 情緒異常 / 抑鬱 Topiramate 治療期間曾觀察到情緒異常及抑鬱的發生率增加 自殺傾向 Topiramate 雙盲臨床試驗用於核准及研究中適應症, 使用 topiramate 發生自殺傾向的比率為 (13 事件 /3999 病人年 ), 安慰劑組則為 0 (0 事件 /1430 病人年 ) 曾有一個參與雙極性異常試驗使用 topiramte 的病人自殺成功的報告 8

9 腎結石某些病人, 特別是易罹患腎結石的病人, 可能會增加腎結石形成及相關徵象及症狀的危險性, 如腎臟絞痛 腎痛或腰窩疼痛 建議給予足量的水份以降低此危險性 此外, 病人服用其它與腎結石有關的藥物也會使危險性增加 肝功能降低肝功能不全患者給與 topiramate 時須謹慎因 topiramate 的清除率可能會降低 急性近視及次發性視角閉鎖青光眼服用 topiramate 的病人曾發生與次發性閉鎖性青光眼有關的急性近視病徵 症狀包括視覺敏銳急劇降低和 / 或眼球疼痛 眼科檢查會發現近視 眼前房變淺 眼球充血 ( 發紅 ) 及眼內壓增加 可能會或不會出現瞳孔放大 此症狀可能與水晶體及虹膜前端異位併有次發性閉鎖性青光眼所造成的上方血管滲液有關 症狀通常發生於開始 topiramate 治療後一個月內 與罕見發生於四十歲以下的原發性狹角青光眼相較, 兒童及成年病患曾有與 topiramate 相關的次發性閉鎖性青光眼病例報告 治療方法包括停用 topiramate 主治醫師的儘快診斷及採取適當措施以降低眼內壓 這些措施通常會使眼內壓下降 若不治療任何病因所引起的眼內壓上升, 會導致嚴重的後遺症包括永久失明 代謝性酸血症高氯血症 非陰離子裂隙 代謝性酸血症 ( 即未出現呼吸鹼性中毒症, 降低的血清重碳酸鹽低於正常參考區間 ) 與 topiramate 治療有關 此血清重碳酸鹽的降低肇因於 topiramate 對腎臟 carbonic anhydrase 的抑制作用 雖然重碳酸鹽的降低可發生在療程的任何時間, 但一般而言, 會發生在治療的早期 這些降低通常為輕度至中度 ( 成人劑量為 100mg/ day 且兒童劑量約為 6mg/ kg/ day 時, 平均降低 4mmol/ L 或更多 ) 病人罕見降低到小於 10mmol/ L 易發生酸血症的情況及治療 ( 如腎臟疾病 嚴重呼吸異常 癲癇持續狀態 腹瀉 手術 生酮食物或特定藥物 ) 可能會加強 topiramate 降低重碳酸鹽的作用 兒童病人的慢性代謝性酸血症會降低生長速度 未對兒童或成人作過 topiramate 影響生長及骨頭相關後遺症之系統性研究 依據先前已有狀況, 建議 topiramate 治療要進行適當評估, 包括血清重碳酸鹽濃度 假如發生代謝性酸血症且症狀持續, 須考慮降低 topiramate 劑量或停用 ( 逐漸減少劑量 ) 營養補充假如病人在用藥期間體重減輕, 可考慮飲食補充或增加食物攝取量 交互作用 在這個項目, 沒有影響的劑量被定義為不超過 15% 的變化 Topiramate 對其它抗癲癇藥物的影響 將 topiramate 加入其它抗癲癇藥物 (phenytoin carbamazepine valproic acid phenobarbital primidone), 不會影響這些藥物的穩定態血中濃度 除了某些個 案將 phenytoin 加入 topiramate 治療會造成 phenytoin 血漿濃度的增加, 這可能是一 種特定的酵素多形異旋物 (CYP2C19) 被抑制所造成的 因此, 接受 phenytoin 治療 病人若出現毒性的臨床徵象或症狀, 需監測 phenytoin 濃度 對癲癇病人所作的 一個藥物動力學交互作用研究顯示, 將 100~400mg/ day 的 topiramate 加入原先使 用之 lamotrigine,lamotrigine 的穩定態血中濃度不被影響 ( 意指每日 327mg 的劑量 ) 其它抗癲癇藥物對 topiramate 的影響 Phenytoin 及 carbamazepine 會降低 topiramate 的血漿濃度 使用 topiramate 治療時若 加入或停用 phenytoin 或 carbamazepine, 需調整 topiramate 的劑量, 並依臨床療效 決定 topiramate 的最適劑量 Valproic acid 的加入或停用不會顯著改變 topiramate 的血漿濃度, 因此不需調整 topiramate 劑量 9

10 這些交互作用的結果概述如下表 : 併用的抗癲癇藥物 抗癲癇藥物濃度 抗 Topiramate 濃度 = 對血漿濃度沒有影響 Phenytoin ** (<15% 的變化 ) Carbamazepine ** = 個別病人的血漿濃度增 (CBZ) 加 Valproic acid = 血漿濃度降低 Phenobarbital NS NS = 未有研究 Primidone NS AED = 抗癲癇藥物 其它藥物交互作用 Digoxin: 在單一劑量研究中, 併用 topiramate 會使血漿 digoxin 的濃度曲線下面積 (AUC) 減少 12% 未確定此現象的臨床意義 接受 digoxin 的病人加用或停用 topiramate 時, 進行血漿 digoxin 的例行監測要特別小心 中樞神經抑制劑 : 臨床研究未曾評估過 topiramate 與酒精或其他中樞神經抑制藥 物的併用 建議 topiramate 不要與酒精或其他中樞神經抑制藥物併用 口服避孕藥 : 在一個藥物動力學交互研究中, 以併用 1mg norethindrene (NET) 及 35mcg ethinyl estradiol (EE) 口服避孕藥的健康自願者, 不使用 topiramate 以外的藥 物, 在 topiramate 劑量介於 50~200mg/ day 間, 未發現 topiramate 與該口服避孕藥任 一成份之平均 AUC 值在統計學上顯著變化有關 在另一個研究中, 正在服用 valproic acid 的病人使用 topiramate 為輔助治療藥物, 服用 topiramate 劑量為 及 800mg/ day 時 EE 的 AUC 值在統計學上會有癲癇降低, 分別為 18% 21% 及 30% 在這兩個研究中,topiramate 50mg/ day~800mg/ day 不會顯著影響 NET 的 AUC 值, 雖然 topiramate 劑量為 200~800mg/ day 時與 EE 的 AUC 值降低具劑量相關 性,topiramate 劑量為 50~200mg/ day 時未與 EE 的 AUC 值降低有顯著的劑量相關 性 未知這些觀察到的變化之臨床意義為何 同時併用口服避孕藥及 topiramate 的病 人, 需考慮避孕藥效果降低及猛然出血增加的可能性 須要求服用含 estrogen 避 孕藥物的病人, 若有任何出血狀況的改變須告訴其醫師 即使沒有猛然出血現 象, 避孕藥的效果也會降低 Lithium: 健康自願者併用 topiramate 200mg/ day 期間曾觀察到其 lithium 的全身接 觸量有減少 (18% 的 AUC) 雙極性疾患的病人使用 topiramate 劑量達 200mg/ day 時, 其 lithium 藥物動力學未受影響 然而,topiramate 劑量高達 600mg/ day 時曾觀 察到其全身接觸量有增加 (26% 的 AUC) Lithium 與 topiramate 併用時須監測 lithium 濃度 Risperidone: 健康自願者和雙極性疾患病人在單次給藥和多次給藥情況下所進行 的藥物交互作用研究有相同的結果 併用劑量逐漸增加的 topiramate 100,250 及 400mg/ day,risperidone( 給藥劑量介於 1~6mg/ day) 的全身接觸量會降低 ( 劑量為 250 和 400mg/ day 時, 分別為 16% 和 33% 的穩定態 AUC) 曾觀察到所有活性成分 (risperidone 加上 9-hydroxyrisperidone) 之藥物動力學有極小的變化, 且 9-hydroxy- risperidone 之藥物動力學未有變化 Risperidone 所有活性成分或 topiramate 之全身 接觸量未有具臨床意義之變化, 因此該交互作用不太可能具臨床意義 Hydrochlorothiazide (HCTZ): 對健康自願受試者進行一個藥物交互作用研究以評 估單獨投予及併用時之 HCTZ (25mg q24h) 及 topiramte (96mg q12h) 的穩定態藥物 動力學 該研究結果顯示當 HCTZ 加上 topiramate 時,topiramate 的 C max 會增加 27% 且 AUC 值會增加 29% 未知此變化的臨床意義為何 HCTZ 加入 topiramate 治療可能需調整 topiramate 劑量 HCTZ 的穩定態藥物動力學不會被併服之 10

11 topiramate 顯著影響 臨床實驗室結果顯示投予 topiramate 或 HCTZ 後, 血鉀濃度 會降低, 降低程度大於 HCTZ 及 topiramate 併用時 Metformin: 在一個以健康自願者為受試者的藥物交互作用研究評估僅服用 metformin 及 metformin 與 topiramate 併用的血漿內 metformin 與 topiramate 穩定態藥 物動力學 此研究結果顯示 metformin 與 topiramate 併用時,metformin 的平均 C max 及平均 AUC 0-12h 分別增加 18% 及 25%, 平均 CL/F 則降低 20% Topiramate 不會影 響 metformin 的 T max Topiramate 在臨床上對 metformin 藥物動力學的影響仍不清 楚 與 metformin 併用時,topiramate 的口服血漿清除率會降低 未知清除率的改 變程度為何 Metformin 影響 topiramate 藥物動力學的臨床重要性仍不清楚 服用 metformin 的病人若加服或停用 topiramate, 須小心注意其例行監測以充份掌控病 人的糖尿病病況 Pioglitazone: 曾對健康自願者進行一個藥物交互作用研究以評估單獨投予及併用 時之 topiramate 及 pioglitazone 的穩定態藥物動力學 觀察到 pioglitazone 的 AUC τ,ss 會 降低 15%, C max,ss 則不變 這個發現不具顯著統計意義 此外, 發現活性 hydroxy- 代謝物的 C max,ss 及 AUC τ,ss 會分別減少 13% 及 16%, 且活性 keto- 代謝物的 C max,ss 及 AUC τ,ss 會減少 60% 未知這些發現的臨床意義為何 當 topiramate 加入 pioglitazone 治療或 pioglitazone 加入 topiramate 治療時, 須小心注意其例行監測以 充份掌控病人的糖尿病病況 Glyburide: 曾對第二型糖尿病病人作過藥物交互作用研究以評估單獨使用 glyburide (5mg/ day) 和併用 topiramate (150mg/ day) 之穩定態藥物動力學 Topiramate 給藥期間 glyburide 的 AUC 24 會降低 25% 活性代謝物 4-trans-hydroxy- glyburide (M1) 和 3-cis-hydroxyglyburide (M2) 的全身性接觸量會分別降低 13% 和 15% Topiramate 之穩定態藥物動力學不會因同時給予 glyburide 而被影響 當 topiramate 被加入到 glyburide 治療或 glyburide 被加入到 topiramate 治療, 須小心注 意病人的例行監測以充分掌控病人的糖尿病病況 其它形式的交互作用 易引起腎病的藥物 Topiramate 若與其它易引起腎病的藥物併用可能會增加腎病的危險性 使用 topiramate 時要避免併用此類藥物, 因為這些藥物所形成的生理環境可能會增加 腎結石形成的危險性 Valproic Acid 併用 topiramate 和 valproic acid 對單獨使用任一種藥物具耐受性的病人發生併有或 不併有腦病之高氨尿症有關 大部分的案例停用任何一個藥物會減輕症狀及徵 象 這個不良反應不是肇因於藥物動力學交互作用 尚未確定高尿氨症與 topiramate 單一治療或與其它抗癲癇藥物併用治療之關連性 額外藥物動力學藥物交互作用研究 : 曾進行臨床研究以評估 topiramate 及其他藥 物之間的潛在藥物動力學藥物交互作用 這些交互作用結果的 C max 或 AUC 變化總 結如下 第二欄 ( 併用藥物濃度 ) 描述加入 topiramate 時, 第一欄所列併用藥物之 濃度變化 第三欄 (topiramate 濃度 ) 描述第一欄所列併用藥物如何改變 topiramate 的濃度 額外臨床藥物動力學藥物交互作用研究結果的總結 a 併用藥物併用藥物濃度 Amitriptyline Nortriptyline 代謝物的 C max 及 AUC 增加 20% 11 Topiramate 濃度 NS a

12 Dihydroergotamine ( 口服及皮 下 ) Haloperidol NS 還原代謝物的 AUC 增加 31% Propranolol 4-OH propranolol (TPM 50mg C max 增加 16%,AUC 增加 17%(80mg propranolol q12h) q12h) 的 C max 增加 17% Sumatriptan ( 口服及皮下 ) NS Pizotifen Diltiazem Diltiazem 的 AUC 增加 25% 和 AUC 增加 20% DEA 增加 18%, 且 DEM 為 Venlafaxine Flunarizine AUC 增加 16% (TPM 50mg q 12h) b a % 值為關於單一治療之治療平均 C max 或 AUC 之變化 = 對原型化合物的 C max 及 AUC 沒有影響 ( 變化 15%) NS= 未研究 *DEA=des acetyl diltiazem,dem=n-demethyl diltiazem b 受試者只服用 flunarizine 其 flunarizine 的 AUC 會增加 14% 暴露的增加或許可歸因於達到穩定態期間的累積 懷孕及哺乳 懷孕期間的使用 在臨床試驗前研究中,topiramate 對小鼠 大鼠及兔子有致畸胎性 Topiramate 會穿過大鼠的胎盤屏障 未有懷孕婦女使用 topiramate 的研究 然而, 懷孕期間 只有在預期利益超過潛在傷害時, 才能使用 topiramate 授乳期間的使用 Topiramate 會分泌到授乳大鼠的乳汁內 對照試驗未曾評估過 topiramate 分泌到 人體乳汁的問題 對病人有限的觀察顯示 topiramate 會大量分泌至乳汁 因為很 多藥物都會分泌到人體乳汁內, 要考慮該藥對母親的重要性以決定母親是否需 停止授乳或停止用藥 上市後的使用經驗曾有男嬰在子宮內接觸到 topiramate, 併有或不併有其它抗癲 癇藥物, 發生尿道下裂的案例報告 然而此現象與 topiramate 的因果關係尚未確 立 對駕駛及使用機械能力的影響 如同所有的抗癲癇藥物,topiramate 會作用在中樞神經系統, 且可能會造成昏 睡 暈眩及其它相關症狀 可能也會引起視覺干擾和 / 或視力模糊 這些各式輕 度或中度的副作用在病人駕駛或操作機械時可能有潛在危險性, 特別是在病人 尚未完全適應 topiramate 時 副作用 副作用報告係依改版之 WHO-ART 字典分類 在臨床試驗中, 大部分最常見的副作用的嚴重程度為輕至中度, 且與劑量有 關 這些與劑量有關的不良反應典型會開始於劑量決定期, 且通常持續到劑量 維持期, 但較不常開始於劑量維持期 快速的劑量調整速度和較高的起始劑量 與較高不良反應發生率有關, 而導致停藥 癲癇輔助治療臨床試驗 因 topiramate 大都經常與其它抗癲癇藥物併用, 因此藥物併用時很難決定副作用 12

13 與何種藥物有關 成人數個雙盲臨床試驗, 包含某些最適劑量決定期間極短的試驗, 發生率大於或等於 5%, 且 topiramate 組成年病人的發生率高於安慰劑組的副作用有 : 嗜眠 暈眩 神經過敏 步履不穩 疲倦 言語障礙 / 相關言語問題 精神運動性遲緩 視覺異常 未特別註明的記憶困難 困惑 感覺異常 複視 厭食 眼球震顫 噁心 體重減輕 語言問題 冷漠或注意力不集中 抑鬱 腹部疼痛 虛弱及情緒問題 較不常發生但被認為可能與藥物有關的副作用包括 : 味覺失常 精神激動 未特別註明的認知問題 情緒不安 協調問題 異常步式 無情感 精神病症狀 侵略性反應 / 行為 白血球減少及腎結石 亦曾有血栓性栓塞的個案報告, 未確定該副作用與 topiramate 的因果關係 兒童病人數個雙盲臨床試驗, 發生率大於或等於 5%, 且 topiramate 組兒童病人的發生率高於安慰劑組的副作用有 : 嗜眠 厭食 疲倦 神經過敏 受傷 人格異常 冷漠或注意力不集中 侵略性反應 體重減輕 異常步式 情緒問題 步履不穩 流涎增加 未特別註明的記憶困難 動作增強 暈眩 言語障礙 / 相關言語問題及感覺異常 較不常發生但被認為可能與藥物有關的副作用包括 : 情緒不安 精神激動 無情感 未特別註明的認知問題 精神運動性遲緩 困惑 幻覺 抑鬱及白血球 癲癇單一治療臨床試驗 Topiramate 單一治療臨床試驗所觀察到的副作用類型通常與輔助治療臨床試驗所觀察到者性質相同 除感覺異常及疲倦外, 這些副作用在單一治療試驗的發生率為相等或略低 成人雙盲臨床試驗中, 使用 topiramate 成年病人與治療有關, 且發生率大於或等於 10% 的副作用有 : 感覺異常 頭痛 疲倦 暈眩 嗜眠 體重減輕及厭食 兒童雙盲臨床試驗中, 使用 topiramate 兒童病人與治療有關, 且發生率大於或等於 10% 的副作用有 : 頭痛 疲倦 厭食及嗜眠 偏頭痛臨床試驗在雙盲臨床試驗中, 發生率大於或等於 5%, 且接受 topiramate 治療之病人的發生率高於安慰劑組的與臨床有關之不良反應包括 : 疲倦 感覺異常 暈眩 hypoaesthesia 語言問題 噁心 腹瀉 消化不良 口乾 體重減輕 厭食 嗜眠 未特定型態的記憶困難 冷漠或注意力不集中 失眠 焦慮 情緒問題 抑鬱 味覺倒錯 視覺異常 接受 topiramate 治療的病人所發生之體重平均百分比變化是與劑量有關的 安慰劑組未看到此變化 安慰劑組 使用 topiramate 及 200 的病人所觀察到的平均變化分別為 % -3.2% 和 -3.8% 實驗室試驗臨床試驗顯示 topiramate 與血清雙碳化合物濃度之 4mmol/ L 的平均降低值有關 ( 參見 警語及注意事項 ) 在雙盲臨床試驗中, 低血鉀被定義為血清鉀濃度降低至 3.5mmol/ L 以下, 此現象於 0.4% 使用 topiramate 的用藥組及 0.1% 的安慰劑組中 13

14 觀察到 上市後之使用經驗及其它 除了 topiramate 臨床試驗期間所通報的不良反應, 下列為全球病人在 topiramate 核 准後接受治療所通報的不良反應 Topiramate 之上市後使用經驗來自主動通報的 不良藥物反應如下表所列 這些不良藥物反應係以下列定義之頻率來排序 ( 皆以 據估接受治療的病人 - 年來計算 ): 極常見 1/10 常見 1/100 且 <1/10 不常見 1/1000 且 <1/100 罕見 1/10000 且 <1/1000 極罕見 <1/10000 所提供的頻率 反應出來自主動通報之不良藥物反應的通報率, 且不代表可能自臨床研究或實 驗研究所取得的更準確估計 上市後不良藥物反應的報告血液及淋巴系統異常極罕見 : 白血球減少及嗜中性球減少, 血栓細胞減少代謝及營養異常罕見 : 厭食極罕見 : 代謝性酸血症 ( 參見 警語及注意事項 ); 食慾降低, 高尿氨症 ( 參見 警語及注意事項 ) 罕見 : 抑鬱 ( 參見 警語及注意事項 ); 精神激動, 嗜精神異常眠極罕見 : 失眠 混亂狀態 精神異常 具攻擊性 幻覺 自殺觀念 意圖及自殺行為 ( 參見 警語及注意事項 ) 表達語言問題神經系統異常罕見 : 感覺異常 抽搐 頭痛極罕見 : 言辭異常 味覺異常 記憶缺失 記憶缺陷 眼睛異常 胃腸異常 皮膚及皮下組織異常 罕見 : 視覺干擾 視力模糊極罕見 : 近視 角度閉鎖青光眼 ( 參見 警語及注意事項 ) 眼睛疼痛罕見 : 噁心極罕見 : 腹瀉 腹部疼痛 嘔吐 罕見 : 禿髮極罕見 : 皮疹 腎臟及泌尿異常罕見 : 腎炎 ( 參見 警語及注意事項 ) 一般異常及投予部位狀況罕見 : 疲倦極罕見 : 發熱 感覺不適 無力 攝食罕見 : 體重降低大部分的報告發生於兒童 接受 topiramate 且併有或不併有其它藥物的病人曾有肝功能試驗增加的報告, 曾 有使用 topiramate 併服多種藥物的病人發生肝炎及肝衰竭的個案報告 亦曾有大 疱皮膚及黏膜反應 ( 包括多形性紅斑, 天疱瘡,Stevens-Johnson 症及毒性表皮壞 死 ) 的個案報告 大部分的這些不良反應報告發生於服用其它藥物亦與大皮膚及 黏膜反應有關的病人 表二 : 成人以 topiramate 為後來加入藥物的安慰劑 - 對照組臨床試驗之治療相關性 副作用發生率 (%) a.b ( 使用 topiramate 建議劑量組的發生率 >10%) Topiramate 劑量 (mg/ day) 身體系統 / 安慰劑 副作用 (N= 291) (N= 183) (N= 414) 全身性 - 一般異常 疲倦 中樞及週邊神經系統異常暈眩

15 步履不穩 言語障礙 / 相關言語問題 感覺異常 精神異常嗜眠 神經過敏 精神運動性遲緩 未特別註明的記憶力缺失 精神迷亂 厭食 視覺障礙視覺異常 複視 a 參加這個試驗的病人除了使用 topiramate 或安慰劑以外, 還同時併用 1 至 2 種的抗癲癇藥物 b 這些數值代表發生某種特定副作用的病人比例 研究期間病人可能曾發生一種以上的副作用 且被歸類於一種以上的副作用項目 表三 : 成人以 topiramate 為後來加入藥物的安慰劑 - 對照組臨床試驗之治療相關性 副作用發生率 (%) a.b ( 1% 且 10% 的發生率於使用 topiramate 建議劑量 ) Topiramate 劑量 (mg/ day) 身體系統 / 副作用 安慰劑 (N= 291) (N= 183) (N= 414) 全身性 - 一般異常虛弱無力 背痛 胸痛 感冒樣症狀 腿痛 過敏 水腫 熱潮紅 體味 僵硬 中樞及週邊神經系統異常眼球震顫 語言問題 顫抖 協調異常 步式異常 感覺減低 非自主性肌肉收縮 昏迷 暈眩 胃腸系統異常噁心 消化不良 腹部疼痛 便秘 胃腸炎 口乾 未特別註明的胃腸問題

16 齒齦炎 聽覺及前庭異常聽力降低 代謝及營養異常體重降低 肌肉骨骼系統異常肌痛 骨骼疼痛 血小板 流血及凝血異常流鼻血 紫斑病 精神異常冷漠 / 注意力不集中 抑鬱 情緒問題 精神激動 攻擊性反應 情緒不安 未特別註明的認知問題 性慾降低 無感情 人格解體 紅血球細胞異常貧血 生殖異常, 女性 (N= 93) (N= 57) (N= 128) 乳部疼痛 無月經 月經困難 月經異常 生殖異常, 男性 (N= 198) (N= 126) (N= 286) 攝護腺問題 防禦機制異常感染 病毒感染 念珠菌病 呼吸系統異常鼻炎 咽炎 竇炎 呼吸困難 皮膚及附屬異常皮膚異常 紅斑疹 流汗增加 特殊感覺及其它異常味覺倒錯 泌尿系統異常泌尿道感染 血尿 尿失禁

17 排尿頻繁 尿液異常 白血球及內皮細胞系統異常白血球減少症 a 參加這個試驗的病人除了使用 topiramate 或安慰劑以外, 還同時併用 1 至 2 種的抗癲癇藥物 b 這些數值代表發生某種特定副作用的病人比例 研究期間病人可能曾發生一種以上的副作用 且被歸類於一種以上的副作用項目 表四 : 兒童 ( 未滿十六歲 ) 以 topiramate 為後來加入藥物的安慰劑 - 對照組臨床試驗 之治療相關性副作用發生率 (%) a.b (topiramate 治療組的發生率 >10%) 身體系統 / 副作用 安慰劑 (N= 101) Topiramate (N= 98) 全身性 - 一般異常疲倦 受傷 精神異常嗜眠 厭食 神經過敏 人格異常 ( 行為問題 ) 冷漠或注意力不集中 呼吸系統異常上呼吸道感染 表五 : 兒童 ( 十六歲以下 ) 以 topiramate 為後來加入藥物的安慰劑 - 對照組臨床試驗 之治療相關性副作用發生率 (%) a.b ( 1% 且 10% 發生率於使用 topiramate 建議劑 量 ) 身體系統 / 副作用 安慰劑 (N= 101) Topiramate (N= 98) 全身性 - 一般異常過敏反應 背痛 蒼白 心臟血管異常高血壓 中樞及週邊神經系統異常步式異常 步履不穩 動作增強 暈眩 言語異常 / 言語相關問題 抽搐惡化 反射減弱 大發作 糞便失禁 感覺倒錯 胃腸系統異常噁心 流涎增加 便秘 胃腸炎 吞嚥困難 飽脹感

18 胃食道逆流 舌炎 齒齦炎 心跳速度及心律異常心跳過慢 代謝及營養異常體重減輕 口渴 低血糖 體重增加 血小板, 流血及凝血異常紫斑病 流鼻血 血腫 凝血酵素原增加 血小板減少 精神異常攻擊性反應 失眠 情緒問題 未特別註明的記憶力困難 情緒不安 困惑 精神運動遲緩 食慾增加 神經官能病 生殖異常, 女性白帶 防禦機制異常病毒感染 感染 呼吸系統異常肺炎 呼吸異常 皮膚及附屬異常皮膚異常 禿髮 皮膚炎 毛髮過多 紅斑疹 濕疹 脂漏性皮膚炎 皮膚變色 泌尿系統異常尿失禁 夜尿症 視覺異常眼睛異常 視覺不正常 複視 流淚異常 近視 白血球及內皮細胞系統異常白血球減少症

19 a b 參加這個試驗的病人除了使用 topiramate 或安慰劑以外, 還同時併用 1 至 2 種的抗癲癇藥物 這些數值代表發生某種特定副作用的病人比例 研究期間病人可能曾發生一種以上的副作用 且被歸類於一種以上的副作用項目 過量 徵候及症狀 曾有 topiramate 過量的報告 徵候及症狀包括 : 抽蓄 言語異常 視力模糊 複 視 精神異常 昏迷 低血壓 腹痛 情緒激動 昏沉及抑鬱 大部分的臨床 影響並不嚴重, 但是曾有多種藥物包括 topiramate 過量的死亡報告 Topiramate 過量會造成嚴重的代謝性酸血症 ( 參見 警語及注意事項 ) 曾有一病人因服用 topiramate 劑量達 96~100g 而住院, 持續昏迷 20~24 小時, 隨後 3~4 天完全康復 治療 急性 topiramate 過量, 假如是剛攝入藥物, 須立即藉由洗胃或催吐的方式排空胃 部 離體試驗曾發現活性碳會吸附 topiramate 治療須為適當的支持性療法 血 液透析曾顯示是種將 topiramate 自身體移除的有效方式 病人須給予充足的水 份 配伍禁忌 未知 儲存條件 請儲存於 25 C 以下 包裝 粒塑膠瓶裝 鋁箔盒裝 瑞士藥廠股份有限公司 SWISSPHARMACEUTICALCO.,LTD. 新市廠 : 台南市新市區中山路 182 號 19