02-思路与方法（6期）.FIT)

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琼采盍
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1 中药制剂口服吸收生物利用度改善方法探讨元阴恽菲狄留庆元元蔡宝昌赵晓莉毕肖林王令充陶金华杜秋 ( 南京中医药大学南京 ) 摘要 : 本文通过文献研究并结合实验室工作成果, 以中药活性成分口服吸收机制为出发点, 提出通过改善难溶性中药活性成分的溶解度和溶出速度控制中药活性成分在胃肠道中代谢改善中药活性成分的胃肠吸收和转运发挥中药组合活性成分之间的有益影响等方式提高中药活性成分的口服吸收生物利用度关键词 : 中药活性成分口服生物利用度药剂学技术中药治疗疾病的有效性已被世界各国广泛接本文通过文献研究并结合实验室研究工作, 提出改受口服给药是中药制剂最常见的给药途径, 中药复善中药活性成分口服吸收及其生物利用度的方法与方制剂以多成分多靶点多途径为作用特点, 充分措施, 为进一步开展中药制剂给药途径和工艺设计体现中医药的特色和优势也正因如此, 中药制剂活奠定基础性物质基础活性成分的体内过程及生物利用度等一影响中药口服生物利用度的因素常常难以表征, 导致其给药途径剂型选择制剂技 [1] 术应用的合理性等缺乏科学评价据报道, 相当数口服给药时, 药物在到达腔静脉之前, 先沿着胃量的中药和天然产物口服生物利用度低, 不利于口肠道向下移动并通过肠壁和肝脏, 且大多数药物以服给药的剂型设计和活性研究如何在深入研究中原形发挥药理活性, 因此, 口服生物利用度 (F) 通常药活性成分口服吸收机制的基础上, 针对性地选择由药物吸收分数 (Fa) 吸收的药物不经代谢进入肝适宜的制剂技术提高中药制剂活性成分的口服吸门脉血流的分数 (Fg) 肝首过利用度(Fh) 三者所产收生物利用度是当前中药药剂学研究的首要任务生, 即 F= Fa 伊 Fg 伊 Fh [2] 中药活性成分一般为一个或几个单体的混合收稿日期 : 修回日期 : 物, 每个单体的溶解性稳定性胃肠黏膜渗透性肠元国家教育部重点研究项目 (208051): 基于酶和转运蛋白中药祖师麻口服吸收与代谢研究, 负责人 : 狄留庆 ; 江苏省中医药局项目 (HZ 07069): 基于胃肠处置的中药制剂口服给药合理性研究, 负责人 : 狄留庆 ; 江苏省普通高校研究生科研创新计划 ( ): 祖师麻主要活性成分的口服吸收及代谢研究, 负责人 : 单进军, 狄留庆 ; 江苏省青蓝工程科技创新团队支持计划 ( 苏教师 [2008]30 号 ): 中药复方新型给药系统研究, 负责人 : 狄留庆元元联系人 : 狄留庆, 教授, 博士研究生导师, 主要研究方向 : 中药制剂新型给药系统研究,Tel: , diliuqing928@163.com 772

2 2009 第十一卷第六期绎 Vol.11 No.6 道转运蛋白的外排以及中药中各个单体的相互作用是影响其活性成分口服生物利用度的主要因素药物通过胃肠道生物膜是一个复杂的生理过程, 其中受到许多生理和化学因素的影响药物的溶解是药物在胃肠道吸收的前提, 对于难溶性或溶出速度很慢的药物来说, 其从制剂中的溶解释放就成为药物吸收的限速过程药物溶解和溶出后, 透过消化道粘膜, 继而进入血液循环, 通常药物需要有合适的油水分配系数才能有较好的粘膜透过性在吸收过程中, 鉴于肠腔生理环境复杂, 药物在肠腔中的总量还会受到水解代谢胃肠道酶降解肠道菌群影响各成分间的相互作用以及药物由血浆向胃肠道的排泌而 [3~4] 减少, 一些外排分泌蛋白 ( 如 P- 糖蛋白多药耐药相关蛋白 ) 可能与许多药物的口服生物利用度低有关, 导致从胃肠道吸收的药物还并不一定能完全进入人体循环因此, 要提高口服药物的生物利用度, 必须根据药物各自的特点和影响其吸收的因素而采取不同的方法二改善中药制剂口服生物利用度的方法近年来, 中药制剂口服吸收及其生物利用度倍受关注, 研究工作逐步展开, 中药活性成分往往存在活性好, 但口服吸收差的问题, 如二氢杨梅素 (AMP) DT-13 ( 短葶山麦冬中分离的一种皂苷类化合物 ) 熊果酸麦冬皂苷三七皂苷丹参酮等化合物普遍存在溶解性稳定性和胃肠道黏膜吸收差等问题, 导致药物体内吸收不良和体内活性不佳研究中药活性成分口服吸收机制及其影响因素, 是提高中药口服给药生物利用度的基础通过研究其口服吸收机制, 确切归类到生物药剂学分级系统中的某一类, 有目的有方向有重点地进行给药途径选择和剂型改造, 减少剂型设计的盲目性 1. 增加中药活性成分溶解度和溶出度药物的溶解度直接影响药物在体内的吸收和生物利用度, 是进行药物制剂处方前研究的必备工作之一, 提高难溶性药物的溶解度和溶出速度成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤靛玉红为中药青黛治疗急慢性粒细胞白血病的有效成分, 其水溶性和脂溶性均不理想, 口服给药 [5] 生物利用度低显效较慢, 影响其临床效果研究发现靛玉红的胃肠道吸收属于被动扩散机制, 其转运不受 P- 糖蛋白和多药耐药相关蛋白等外流泵和载体 [6] 影响, 因而可以通过增加靛玉红的溶解度和溶出度来提高口服生物利用度, 通过改善其溶解性能来提 [7] 高其黏膜透过性吴正红等利用翻转肠囊法分离肠黏膜法和 Caco-2 细胞模型考察靛玉红及其自乳化释药系统 (SEDDS) 的跨膜转运作用, 发现自乳化释药系统可以促进靛玉红的跨膜转运, 并可提高其口服生物利用度 [8] 另有文献报道, 口服生物利用度低的齐墩果酸 [9] [10] [11] 和川陈皮素, 小檗碱和水飞蓟素, 制成自微乳制剂或微乳制剂后, 大鼠肠吸收显示其口服生物利用度提高, 但微乳和自微乳的促吸收机制还有待进一步研究 2. 增强中药活性成分在胃肠道的稳定性药物在胃肠道中的稳定性直接影响消化道内的母体药物量消化液中的药物有可能因其在胃肠道环境下发生化学降解或者酶降解以及在肠道下段被细菌菌丛代谢, 从而使得母体药量减少, 降低了生物 [12] 利用度 (1) 应用代谢酶抑制剂许多中药活性成分不能或很少直接吸收入血造成其生物利用度低, 但也有很多活性成分的生物利用度低下的原因不是吸收而是肠代谢天然多酚类化合物广泛存在于自然界中, 具有多种生理活性大部分多酚类化合物口服后生物利 [13] 用度不高, 肠道吸收机制不明确滕增辉从药物代谢动力学的角度出发, 通过整体动物试验, 结合肠道原位灌流模型以及细胞模型, 研究多酚类化合物在肠道的吸收代谢及转运机制, 结果显示芹菜素大黄酚大黄素和白藜芦醇等多酚类化合物口服生物利用度低, 在肠道 II 相代谢酶的作用下, 易被葡萄糖醛酸化, 也可被硫酸酯化, 提示多酚类化物口服生物利用度低的原因, 可能是由于其在肠道发生了广泛的首过代谢因此, 提高该类化合物口服生物利用度, 可以考虑应用代谢酶抑制剂, 增强其在胃肠道中的稳定性 (2) 减少肠道菌群代谢大多数中药活性成分常以水溶性的糖苷类形式存在, 这些化合物在肠内难以被吸收, 肠内滞留时间较长, 容易受到肠内菌群的作用黄芩苷及其苷元黄芩素是黄芩的主要活性成分, 具有抗氧化抗菌抗病毒等广泛的药理活性研究表明, 黄芩苷可被肠内菌群代谢为黄芩素, 目前, 773

3 [14] 黄芩苷的口服制剂生物利用度均不理想, 刘太明等采用大鼠在体肠吸收模型发现黄芩苷本身吸收相当差, 而黄芩素有中等程度吸收, 且其吸收不受菌群代谢的干扰, 因此, 开发黄芩素的口服制剂, 可能显著提高其生物利用度增加其临床疗效 3. 提高中药活性成分肠黏膜渗透性药物透过胃肠道黏膜的渗透性大小是影响口服药物吸收利用度的主要原因之一对于被动扩散的物质, 胃肠道黏膜渗透性和生物利用度之间有着密切的联系三七总皂苷 (PNS) 为中药三七的主要有效部位, 其含量最高的有效成分是人参皂苷 Rb(Rb 1 1 ) 和人参皂苷 Rg 1 (Rg 1 ) 文献报道 Rb 1 单体几乎不被肠道吸 [15~16] 收, 而 Rg 1 单体口服吸收也较低,PNS 中的 Rg 1 和 Rb 1 作为多种中药的有效成分之一, 临床多以混合物 [17] 如总皂苷形式口服给药韩旻等采用 Caco-2 细胞和动物等模型研究 PNS 中人参皂苷 Rb 1 和人参皂苷 Rg 1 的胃肠道内稳定性肠道黏膜吸收机制及吸收过程中胃肠及肝对药物的影响, 发现三七总皂苷 ( 包括 Rb 1 和 Rg 1 ) 的肠道吸收机制为单纯被动扩散, 吸收过程不受细胞膜内 P-gp 和 MRP 外排载体的调控, 胃液的酸性环境大肠菌丛产生的酶及肝脏的首过作用均对其口服吸收产生影响, 但是,Rg 1 和 Rb 1 的黏膜透过系数极低, 提示黏膜透过性差是其口服吸收差的主要原因在研制其口服制剂过程中, 考虑避开胃肠道内破坏的同时, 更要着重于提高药物的黏膜透过性以提高药物的生物利用度, 而提高溶解度溶出度的分散片之类剂型中因不能提高膜渗透性将成为无用工作 [18] 陈彦等研究了淫羊藿中淫羊藿苷朝藿定 A 朝藿定 B 朝藿定 C 宝藿苷玉 5 个主要黄酮成分在 Caco-2 细胞模型中的吸收机制, 结果表明, 淫羊藿黄酮的吸收渗透系数普遍较小, 吸收较差, 是导致这类化合物生物利用度较低的原因之一提高该类药物口服生物利用度, 可以从提高其黏膜透过性的制剂出发, 如磷脂复合物脂质体等, 并可合并应用表面活性剂穿膜肽等吸收促进剂 4. 抑制外向性载体转运蛋白肠转运体是决定药物吸收的主要因素之一, 可促进或限制药物的吸收在肠道黏膜的顶端丰富表达着药物外排蛋白, 如 P- 糖蛋白 (P-gp) 和多药耐药相关蛋白 (MRP), 可以将已经吸收入胃肠道黏膜细胞内的药物再分泌到肠腔, 从而抑制吸收降低药物 [19] 的口服生物利用度一些研究者从转运蛋白角度对一些中药组分进 [20] 行研究, 并取得了一些进展, 已经证实了黄酮类香 [21] [22] 豆素类以及一些生物碱类物质为 P-gp 的底物紫杉醇和小檗碱是两种被广泛使用的生物碱类药物, 但它们的口服生物利用度都相对较低, 尤其是紫杉醇据报道应用 Caco-2 细胞模型对这两种药物的研究显示, 紫杉醇的跨膜转运在加入 P-gp 抑制剂维 [23~24] 拉帕米后其 Papp 值增加了 7.5 倍小檗碱 BL 寅 AP 方向的 Papp 值是 AP 寅 BL 方向的 30 倍, 且这一双向转运的差异在加入 P-gp 抑制剂维拉帕米后消失, 表明紫杉醇及小檗碱低生物利用度的主要原因是 P-gp 的外排作用, 同时服用 P-gp 抑制剂可能对这两种药物的低生物利用度有所改善中药丹参提取物丹参酮 IIA 是常用的治疗心血管病的药物, 研究发现其在大鼠肠道单向灌流模型和 Caco-2 细胞中摄取率远远低于外排率, 加入维拉帕米或奎尼丁后, 外排率显著降低, 与 P-gp 的外排 [25] 作用有关因此, 可以合并应用 P-gp 抑制剂来提高其口服生物利用度 [26] 张海燕等首次以大鼠小肠在体单向灌流模型研究转运蛋白对灯盏花素小肠吸收的影响, 发现 P-gp 对灯盏花素的小肠吸收基本没有影响, 而 MRP2 可将吸收的灯盏花素从肠上皮细胞内又转运回肠腔, 从而降低灯盏花素的吸收, 影响其口服生物利用度 5. 增加中药活性成分在胃肠道的转运时间药物通过胃肠道的时间也是影响药物生物利用度的主要因素之一如果药物在胃肠道的转运时间过短, 必然会导致药物来不及溶出和吸收, 影响其生物利用度, 因此, 相应的提高药物在胃肠道的转运时间也是很好的手段葛根具有解肌退热生津等功效, 葛根的主要有 [27] 效成分以葛根素含量最高, 其水溶性和脂溶性都比 [28] [29] 较差, 口服生物利用度低林文慧等研究选用大鼠在体肠吸收模型, 研究葛根黄酮在肠道中的吸收机制, 结果发现葛根黄酮在整个肠道均有吸收, 有较长的吸收窗因此, 设计延长葛根黄酮在肠道中滞留时间的制剂, 如具有生物黏附性的片剂胶囊微球等, 以增加其口服吸收和生物利用度 [30] 李文兰等采用在体循环灌流法研究了中药山 774

4 2009 第十一卷第六期绎 Vol.11 No.6 茱萸及许多复方的主要活性成分马钱苷肠吸收机制, 发现其在回肠段具有吸收部位选择性 [31] 田杨等采用大鼠在体肠吸收模型考察了山奈酚吸收特性, 发现十二指肠为山奈酚最佳吸收部位, 提示可以通过漂浮沉降和黏附滞留技术等方式达到择位给药或延长活性成分在特定部位的滞留时间, 以提高其吸收程度, 从而提高其生物利用度 6. 发挥中药活性成分组合之间的有益影响中药成分的复杂性以及各成分的相互作用对其生物利用度的影响, 这方面研究仍有待进一步深入探讨研究中药中多种活性组分在吸收过程中的相互作用, 有利于建立中药生物药剂学基础研究方法, 揭示中药作用特点及组方理论的科学内涵, 充分发挥中药活性成分组合之间的有益影响醋柳黄酮作为中药有效部位, 具有治疗冠心病抗心律失常心绞痛降血脂等作用, 槲皮素山奈 [32] 酚异鼠李素是其中的 3 种黄酮类化合物兰轲等经研究发现醋柳黄酮中各组分可相互抑制 P-gp 介导的肠道外排, 从而提高各自的生物利用度张艳 [33] 青等利用大鼠在体肠吸收实验模型研究发现, 低纯度盐酸小檗碱样品的 Ka 和吸收百分率高于高纯度样品, 推测其可能是药物中的其他共存成分对盐酸小檗碱的吸收有促进作用, 因此在制剂研究中应注意三展望中药复方制剂口服吸收及其生物利用度研究因其多成分多途径多靶点的作用特点而显得相当复杂, 因此, 在开展中药复方制剂口服吸收及其生物利用度研究时, 宜选择处方中主要活性成分群进行口服吸收及其生物利用度研究, 使复杂问题简单化通过逐步解析, 最终阐明影响中药复方制剂口服吸收及其生物利用度的因素现代药剂学通过制剂技术来提高其生物利用度的研究已经相当成熟, 而探讨中药活性成分口服吸收机制, 对合理选择给药途径剂型和适宜技术控制药物溶出释放以及延长药物在吸收部位的滞留时间, 对提高其生物利用度具有指导意义但是, 中药活性成分及其体内过程研究尚不深入, 活性成分之间的相互影响更不清楚, 因此, 单一成分的研究结果尚不能表达出中药复方制剂口服吸收及其生物利用度的特征和规律参考文献 1 Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, et a1.a theoretical basis for abio 原 pharmaceutic drug classification:the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability.pharm Res,1995,12 颐 413~ 吴丽花, 马萌. 肠壁 CYP3A 和 P- 糖蛋白与口服药物生物利用度. 中国药房,2003,14(7) 颐 437~ Langguth P, Merkle HP, Amidon GL.Oral absorption of peptides:tthe effect of absorption site and enzyme inhibition on the systemic avail 原 ability of metkephamid.pharm Res,1994(11) 颐 528~ Amidon GL, Leesman GD,Elliott RL. Improving intestinal absorption of water-insoluble compounds:a membrane metabolism strategy.pharm Sci,1980,69(12) 颐 1363~ 彭司勋. 药物化学进展. 北京 : 化学工业出版社, 吴正红, 周静, 平其能, 等. 靛玉红肠吸收转运机制的研究. 中国药科大学学报,2006,37(6) 颐 494~ 吴正红, 周静, 平其能, 等. 靛玉红自乳化释药系统的跨膜转运及其在犬体内的药动学过程. 中国新药杂志,2007,16(17) 颐 1368~ 杨蕊, 苏乐群, 黄欣. 齐墩果酸自微乳大鼠在体胃肠道吸收动力学研究. 中药材,2008,31(11) 颐 1695~ 姚静, 卢韵, 周建平, 等. 川陈皮素自微乳的制备及其大鼠在体肠吸收动力学. 中国药科大学学报,2007,38(1) 颐 35~ 桂双英, 吴蕾, 潘君, 等. 小檗碱微乳的制备及大鼠在体肠吸收. 中国中药杂志,2009,34(4) 颐 398~ 袁泉, 李馨儒, 王会娟, 等. 水飞蓟素微乳大鼠在体小肠吸收的动力学. 药学学报,2004,39(8) 颐 631~ 南莉莉, 张超, 杜娟, 等. 现代口服药物的吸收问题及促吸收方法的概述. 上海医药,2008,8(29) 颐 355~ 滕增辉. 天然多酚类化合物的肠道转运与代谢研究肠道转运与代谢研究. 第四军医大学博士学位论文, 刘太明, 蒋学华, 张梅娟, 等. 黄芩苷和黄芩素的大鼠在体肠吸收特性. 中国药学杂志,2006,41(23) 颐 1784~ Zhang JT.Nootropic mechanisms of ginsenoside Rg1-influence on neu 原 ronal plasticity and neurogenesis. Acta Pharm Sin ( 药学学报 ), 2005, 40 颐 385~ Takino Y.Studies on the pharmacodynamics of ginsenoside-rg1,-rb1 and -Rb2 in rats.yakugakuzasshi,1994, 114(8) 颐 550~ 韩旻, 韩丽妹, 王青松, 等. 三七皂苷的口服吸收机制. 药学学报,2006,41 (6) 颐 498~ 陈彦, 贾晓斌,HU Ming. Caco-2 细胞单层研究淫羊藿黄酮类成分的吸收转运. 中草药,2009,40(2) 颐 220~ Barrand MA, Bagrij T, Neo SY.Multidrug resistance-associated pro 原 tein:a protein distinct from P-glycoprotein involved in cytotoxic drug expulsion.genpharmacol,1997,28(5) 颐 639~ Mertens-Talcott SU, De Castro WV, Manthey JA,et al.poly-methoxy 原 lated flavones and other phenolic derivates from citrus in their in 原 hibitory effects on P-glycoprotein-mediated transport of talinolol in Caco-2 cells.agric Food Chem,2007,55(7) 颐 2563~ Hugger ED, Audus KL, Borchardt RT,et al. Effects of poly ( ethylene glycol) on efflux transporter activity in Caco-2 cell monolayers.pharm 775

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<30302DB7E2C3E6CDC6BDE9A3A D32A3A92E4D4449> 绎阴元元 510515 Caco-2 Caco-2 P