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1 国家药品标准物质的研制与使用 中检院标化所 马玲云 中国食品药品检定研究院

2 主要内容 一 药品标准物质概述 二 我国药品标准物质的研制和管理概况 1. 国家药品标准物质体系完善 2. 国家药品标准物质质量保证 3. 国家药品标准物质供应保障 4. 国家药品标准物质正确使用 三 展望

3 一 概述 定义 : 国家药品标准物质是指供国家药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用, 具有确定特性量值, 用于校准设备 评价测量方法或者给供试药品赋值的材料或物质 国家药品标准物质分为生物标准品 生物参考品 化学对照品 对照药材 对照提取物 体外诊断试剂标准品 药用辅料对照品及药包材对照物质等

4 一 概述 作用 : 新药研发 药品生产 药品贸易 药品监管 实验室质量保证体系

5 我国药品标准物质的发展历程 2014 共计 3217 个品种 1956 乙磺酸麦角毒碱化学对照品 1952 抗生素标准品 - 青霉素国家参考品 1951 标准细菌比浊管临时标准品

6

7 我国药品标准物质的发展历程 时间 生物 标准品 对照 药材 中药 化学对照品 化学 对照品 总数

8 我国药品标准物质的发展历程 系列 3 系列

9 国外药品标准物质的研制和管理概况 药典管理机构品种数量 国际药典 (Ph.Int) 美国药典 (USP) 欧洲药典 (Ph.Eur) 日本药典 (JP) 英国药典 (BP) WHO 委托欧洲药事管理局 (EDQM NIBSC) 542 美国药典会 (USP) 3048 欧洲药事管理局 (EDQM) 2548 日本公定书协会 (PMRJ) 246 英国药典会实验室 (BPCL) 英国政府化学分析实验室 (LGC) 3109

10 国外药品标准物质的研制和管理概况 欧洲药典附录 5.12<reference standards> 中定义标准物质广义上包含对照品 标准品和对照谱图, 还可分为一级对照物质和二级对照物质, 参考物质和有证参考物质 该导则规定了各种不同用途的标准物质的制备 生产 标签 储存和销售 再检测程序 美国药典在 general chapter <11> 中对药品标准物质进行了规定 它将对照物质仅分为 USP RS 和 USP AS( 主要满足非药典内用途 ) 两大类 并规定了标准物质的批号制度及正确使用方法等

11 我国药品标准物质的研制和管理概况 中国药典 2010 年版第二增补本 中国药典 2015 年版四部 0291 国家药品标准物质通则 9901 国家药品标准物质制备指导原则 国家药品标准物质的分级与分类 国家药品标准物质的建立 国家药品标准物质的使用 国家药品标准物质的稳定性监测 国家药品标准物质的储存 国家药品标准物质的标签及说明书 国家药品标准物质制备原则

12 二 我国药品标准物质的研制和管理 1. 国家药品标准物质的体系完善 2. 国家药品标准物质的质量保证 3. 国家药品标准物质的供应保障 4. 国家药品标准物质的正确使用

13 1. 国家药品标准物质体系不断完善 药品管理法 第三十二条规定: 国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品 对照品 药品注册管理办法 第一百四十条规定: 中国药品生物制品检定所负责标定国家药品标准物质 中国药品生物制品检定所可以组织有关的省 自治区 直辖市药品检验所 药品研究机构或者药品生产企业协作标定国家药品标准物质

14 1. 国家标准物质体系不断完善 药品注册管理办法 第一百四十一条规定: 中国药品生物制品检定所负责对标定的标准物质从原材料选择 制备方法 标定方法 标定结果 定值准确性 量值溯源 稳定性及分装与包装条件等资料进行全面技术审核, 并作出可否作为国家药品标准物质的结论

15 1. 国家标准物质体系不断完善 医疗器械监督管理条例 体外诊断试剂注册管理办法 ( 试行 ) 及 关于实施体外诊断试剂注册管理办法 ( 试行 ) 有关问题的通知 ( 国食药监办 号 ) 文件中明确指出 : 中国药品生物制品检定所负责组织体外诊断试剂国家标准品和参考品的制备 标定并提供

16 1. 国家标准物质体系不断完善 国食药监人 [2008]315 号关于调整中国药品生物制品检定所内设机构及有关职能的批复 内设机构调整 内设机构职能调整 主要职责

17 1. 国家标准物质体系不断完善 中国食品药品检定研究院 药品标准物质委员会 标准物质管理处 秘书处 标准物质制备室 标准物质服务中心 相关技术标定科室

18 1. 国家标准物质体系不断完善 国食药监人 [2011]431 号 关于印发中国食品药品检定研究院( 国家食品药品监督管理局医疗器械标准管理中心 ) 主要职责内设机构和人员编制规定的通知

19 中国食品药品检定研究院 药品标准物质委员会 秘书处

20 1. 国家标准物质体系不断完善 药品标准物质委员会的成立 2008 年组建了新一届 ( 第七届 ) 药品标准物质委员会及其秘书处 ; 2013 年 9 月改选了第八届药品标准物质委员会 及其秘书处 ;

21 1. 国家标准物质体系不断完善 药品标准物质委员会的成立 委员会由院内外有关专家组成, 其中院外专家占 30% 委员会下设 4 个分委员会, 秘书处设在标化所 药品 生物制品 医疗器械 价格与分配

22 1. 国家标准物质体系不断完善 国家药品标准物质管理程序 依据药品标准制定研制计划 原料选择 分装 标定 合格 报告审批项目负责人 室技术负责人 标化所技术负责人 标准物质委员会专家审核 审核通过 外包装贮存 ( 按规定条件 ) 供应部门

23 1. 国家标准物质体系不断完善 技术标定和审核 分装包装 原料的采购 国家药品标准物质管理 仓库的管理 供应服务

24 2. 国家药品标准物质的质量保证 国家药品标准物质的基本特性 稳定性 均匀性 准确性

25 2. 国家药品标准物质的质量保证 国家药品标准物质质量体系 研制 制备计划的制定原料选择与检验分装标定 定值稳定性核查研制报告的审批包装 入库保存供应用户信息反馈 (1) 首批研制项目申请及可行性审批 (1) 原料的审核 (2) 原料主要检验指标及检验结果 (1) 分装环境的控制 (2) 分装品种 规格 数量作业指导书 (1) 抽取代表性样本 (2) 仪器设备保持良好工作状态 (3) 标定依据 标定方法 数据处理 定值原则 (4) 标准物质研制报告 (1) 不同时间间隔, 不稳定特性量值的核查 (1) 研制报告的审评程序 (2) 研制报告的审批 (1) 研制报告审批后, 再进行包装 入库 (2) 确保适当的保存设施及条件 (1) 标准物质供应室 (2) 经认可的二级供应网络 (1) 收集用户对质量 品种 服务的信息 (2) 采取纠正措施, 并向管理层汇报

26 2. 国家药品标准物质的质量保证 首批药品标准物质的建立原则 新建标准物质必须考虑其制备 标定 保存和分发使用的可能性 专属性强 稳定性强 可大量制备 质量控制标准中所收载的药品标准物质要具有可行性 适用性

27 2. 国家药品标准物质的质量保证 国家药品标准物质的定值方式 用高准确度的绝对或权威测量方法定值 用两种以上不同原理的已知准确度的可靠方法定值 多个实验室合作定值 使用一种高精密度方法与已知的一级标准物质直接比较的方法

28 化学对照品定值 影响化学对照品定值准确性的因素 : 1HPLC 纯度 2 水分值 3 炽灼残渣 4 残留溶剂 5 引湿性 6 稳定性监测 质量平衡法 (100.0 水分 残渣 溶剂 ) x 色谱纯度量值 (%)= 100 化学对照品的赋值原则 WHO USP EP 中国 质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法

29 2. 国家药品标准物质的质量保证 USP EP WHO 中国 质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法 EP:X (%) = (100.0 水分 / 溶剂 ) x 色谱纯度 /100 冻干 : 硫酸长春地辛 5.11mg/ 瓶 ( 根据原料纯度 水分 ) WHO:X(%)=(100.0 水分 残渣 ) x 色谱纯度 /100 USP: X (%) = (100.0 水分 / 溶剂 ) x 色谱纯度 /100

30 化学对照品标定程序与标定项目 技术要求 1. TLC 纯度分析 2. HPLC 纯度分析 3. 干燥失重 4. 水分 5. 炽灼残渣 6. 熔点 7. 比旋度 8. TGA 测定 9. 残留溶剂 10. 引湿性试验 11. 基本信息理化检测结构确证定值稳定性实验汇总结论 1. 结构式 分子式 CAS 号 2. 原料来源 数量 分装 3. 各国药典收载情况 4. 标定拟采用的标准方法 UV IR MS NMR 1. 质量平衡法 ( 协作标定 ) 2. 外标法 3. 容量法 4. DSC 等 期间核查要求的测定项目 综合上述结果, 作出可否满足药品标准用途的结论

31 药品标准物质的有效期 ISO WHO EP USP 中国 有证参考物质有有效期 无无无无 药品标准物质有效性的保障措施 ISO WHO EP USP 中国 期间核查期间核查期间核查 CSU 期间核查

32 药品标准物质的期间核查 国家药品标准物质 国家标准物质 有证标准物质实验室作为使用者, 在规定的条件下保存 使用, 无需进行期间核查 ; 对于注册检验 进口检验用标准物质, 执行 药品注册管理办法 和 药品进口管理办法 相关规定无需进行期间核查 ; 其它来源标准物质, 若实验室长期使用, 需进行期间核查

33 药品标准物质的期间核查 期间核查周期 品种稳定性 储存条件 包装密封性 开启频度 期间核查方案 对于特性量值有影响的项目 HPLC 纯度 水分

34 2. 国家药品标准物质的质量保证 分装生产技术方面重点解决以下质量问题 : 装量过少 西林瓶密封性 玻璃碎屑影响对照品称量 中药材粉碎造成部分挥发性成分损失

35 34 质量提高 1--- 装量问题的解决 长期以来, 低于 30mg 的标准物质, 经常有人反 映根本称不出来两次 为了解决这个问题, 进行调研, 找出装量不足主要原因 : 静电 粘壁 分装允许误差范围太宽

36 35 装量问题解决方案 装量低于 30 毫克的标准物质, 按 5-10% 上限分装 消除静电的影响 : 安装防静电地板 配置防静电工作服装和消除静电球 ; 利用静电消除仪消除部分静电 对瓶子进行硅化镀膜, 解决了粘壁的问题 加强培训, 严格按照 SOP 分装 增加分装中间装量核查环节

37 质量提高 2 改善西林瓶包装 镀膜瓶瓶口做凹口设计, 阻止瓶塞受力挤出, 同时也解决了分装中的所谓 跳塞 现象 ; 调整轧盖机 ; 铝塑组合盖加印 logo 等 ; 2ml 西林瓶逐步换用高档产品 具备了真空包装能力

38 质量提高 3 降低了玻璃碎屑对标准物质的影响 原来所用安瓿非国标 ; 无刻痕, 不易开启 ; 开启时产生大量玻璃碎屑, 可能 定值虚高 从 2009 年开始, 逐步换用进口高档棕色安瓿, 降低玻璃碎屑的污染问题 安瓿开启的推荐方法 视频

39 质量提高 4-- 提高了部分中药材粉碎和包装质量 改进中药材粉碎方法, 最大限度降低机械热能的影响 : 改变重复循环进料模式 按照实际要求确定粉碎粒度大小 申购转速低, 产热小的进口仪器 ( 德国莱驰 ) 中药材塑料瓶密封性的改进, 增加了铝塑封口, 并印有 NIFDC 标志

40 手套操作箱 --- 满足了药品分装最苛刻的要求 USP 分装现场 中检院分装现场

41 3. 国家药品标准物质的供应保障 建立中检院标准物质二级网站 改变标准物质供应模式 标准物质信息系统的建设与应用 推进项目化管理, 降低断货率

42 3. 国家药品标准物质的供应保障 建立了中检院标准物质二级网站 : 主要包括以下信息 : 最新报导 国家药品标准物质供应目录查询 国家药品标准物质原料备案工作内容及程序 国家药品标准物质供应相关信息 组织与管理部门的介绍 相关的法律法规 相关的链接以及论坛等栏目 切实方便用户, 保障信息的及时与有效

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45 3. 国家药品标准物质的供应保障 可查询得到库存状态 价格 使用说明书等信息 面向社会提供原料备案 标准物质订购服务工作

46 3. 国家药品标准物质的供应保障 改变供应模式 : 采用两级供应的方式 一级供应单位 : 中检院 二级供应单位 : 符合资格的机构 管理原则 : 优胜劣汰动态管理中检院组织对二级供应单位进行资格审查与年度工作评估

47 3. 国家药品标准物质的供应保障 全国统一零售价格销售国家药品标准物质 通过中检院网站统一公布价格 根据全国药检系统工作需要, 积极配合中检院做好国家药品标准物质的应急调配, 调剂和供应工作

48 3. 国家药品标准物质的供应保障 国家基本药物品种所需标准物质 2010 年版中国药典所需标准物质 国家评价性抽验所需标准物质

49 3. 国家药品标准物质的供应保障 国家药品标准物质共计 3217 种 必供 2546 标准物质分类 可供 年阶段任务目标 应供 280 生 + 器 189,52 保障供应率达到 >98% 5.31 保障国抽 271 个 7.31 保障基药 1022 个 保障必供 2546 个 100% 98.1% 98.6%

50 4. 国家药品标准物质的正确使用 购买 运输 贮存 使用 信息反馈

51 购买 使用前购买所需标准物质, 原则上不退不换 中检院标准物质供应室购买 中检院网站网上订购 ( 先付款后邮寄 ) 毒 麻 精 放类品种有特殊要求

52 购买 登陆中检院网站 ( 目录查询 网上订购

53 运输 常温品种 EMS 运输 冷藏 冷冻品种建议自取或二级单位购买

54 贮存 未开启 未开启的标准物质储存条件参见标签及使用说明书, 不同批次可能会不同 已开启 由于诸多因素不受控制, 对于已开封的标准物质的适用性, NIFDC 不能提供信息或保证, 用户需自己证明其适用性 建议开启后一次使用完毕 不建议储存标准物质溶液, 除非用户证明其适用性

55 使用 鉴别用化学对照品 纸色谱法 (PC) 薄层色谱法 (TLC) 高效液相色谱法 (HPLC) 气相色谱法 (GC) 毛细管电泳法 (CE) 分光光度法红外吸收光谱 标签标注仅用于鉴别, 标签和说明书中不标识含量

56 使用 系统适用性试验用化学对照品 纸色谱法 (PC) 薄层色谱法 (TLC) 高效液相色谱法 (HPLC) 气相色谱法 (GC) 毛细管电泳法 (CE) 在标签和说明书中不标识含量

57 使用 用于 PC 法和 TLC 法有关物质检查用化学对照品 限度检查法, 属于半定量分析, 如果仅用于此项 检查, 一般不标识含量, 按 100.0% 计

58 使用 HPLC GC 或 CE 法检查用化学对照品 一般在标签或说明书中会给出含量, 如果未标识含量, 按 100.0% 计 有些杂质对照品, 由于数量有限, 通常将原料用适当的溶剂配制成使用项下的浓度, 将溶液精密分装在小瓶中, 然后采用减压干燥或冷冻干燥的方法除去溶剂 这些对照品的量值就采用 微克 / 每瓶 的方式标识其量值

59 使用 含量测定用化学对照品 早期的含量测定用化学对照品, 在标签和说明书中一般不给出含量, 按 100.0% 计 目前, 我国的含量测定用化学对照品采用质量平衡法, 对每个用途都进行赋值

60 使用 NIFDC 在标签及说明书中列出了正确使用该标准物 质的必要信息, 使用说明书可在网站下载 NIFDC 通常不提供分析证书

61 使用 使用前的处理方法 使用前不需干燥处理 干燥后使用 使用前需要测定水分 化学对照品 约 100 毫克单硝酸异山梨酯 Isosorbide Mononitrate ( 供含量测定用 ) 使用前不需干燥处理 供 HPLC 法测定, 按 C 6 H 9 NO 6 计, 含量为 99.7% 中国食品药品检定研究院 化学对照品 约 100 毫克盐酸去氯羟嗪 Decloxizine Hydrochloride ( 供含量测定用 ) 105 干燥 2 小时后使用, 按 C 21 H 28 N 2 O 2 2HCl 计, 供 UV 法测定, 本品含量为 100.0%; 供 HPLC 法测定, 本品含量为 99.1% 备注 : 本品具有引湿性, 建议 RH<50% 环境下使用 中国食品药品检定研究院 化学对照品 约 1 克 色甘酸钠 Sodium Cromoglicate 供 UV 法测定 本品极具引湿性, 建议在低于 20% 的相对湿度条件下使用 按 C 23 H 14 Na 2 O 11 计, 直接使用时, 含量为 92.7%; 在高于 20% 的相对湿度条件下, 建议自测水分后使用, 按无水物计, 含量为 100.0% 中国药品生物制品检定所

62 使用 称量 精密称定 : 系指称取重量应准确至所取重量的千分之一 一份, 鉴别 检查项用 平行 2-3 份, 含量测定用 控制温湿度 冷冻 冷藏品种取出后放置室温后称量 具有引湿性品种, 控制湿度, 快速称量 消除静电

63 使用 配制 按药品标准要求溶解 定容 精密量取 系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密度要求 临用新配 特殊品种注意避光 安全性

64 信息反馈 建立了用户信息反馈处理 SOP 详细调查 确定投诉 找出原因 确定结果 定期汇报最高管理层 标准物质二级网站开通了留言板

65 三 未来如何发展? 如何加强国家药品标准物质的质量管理? 如何保障国家药品标准物质的供应?

66 三 未来如何发展? 1. 标准物质质量体系建设 ISO Guide 34 General requirements for the competence of reference material producers CNAS-CL04 标准物质生产者能力认可准则

67 三 未来如何发展? 1. 标准物质质量体系建设 定值准确性研究 质量平衡法定值影响因素研究 q-nmr 定值研究 稳定性核查

68 三 未来如何发展? 1. 标准物质质量体系建设 替代研究 一测多评或一标多测 对照提取物 化学对照品杂质谱库 效价方法转化为化学方法

69 三 未来如何发展? 1. 标准物质质量体系建设 构建国家药品标准物质的数据库 完善各类化学信息 : 化学信息 : 结构式, 分子量等 标准谱图 :NMR,IR,MS,TLC,HPLC 等 标准制备方法等

70 三 未来如何发展? 2. 标准物质供应保障 创新供应模式, 保障供应 ; 提高制备效能, 降低断货率 ; 加强部门沟通, 新增品种与标准同步 加强国际交流与合作 LGC EDQM USP ( 合作备忘录的签署 )

71 三 未来如何发展? 品种较全, 质量第一 ; 供应及时, 服务热情 ; 客户满意 第一的原则 ; 走向世界 ( 特别是对照药材与中药化学对照品 ); 国际领先

72 三 未来发展 保证质量 保障供应! 咨询电话 : ( 人工或语音 ) 咨询传真 : ( 自动 ) 电子信箱 :biaozhunpin@nicpbp.org.cn 通信地址 : 北京市天坛西里 2 号 邮政编码 :100050

73 NIFDC 药品标准物质

74 谢谢!

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Ñ Ö Ö Ö Ö Ö Ñ Ö Ö Ö Ö Ö Ö Ñ Ö Ö Ù Ñ Ö Ö Ñ Ö Ö Ö Ö Ö Ö 中国药典 年版药用辅料标准起草工作交流会 月 日于西宁召开 国家药典委员会于 年 月 日组织承担药用辅料标准起草任务的 个药品检验所在青海省西宁市召开辅料 标准起草工作交流会 国家局药品注册司派员参加了会议 青海省食品药品监督管理局魏富财副局长到会致欢迎词 中国药 品生物制品检定所和上海市食品药品检验所就药用辅料标准起草工作进行了大会经验交流

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