2016年11期-五校

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1 1297 妊娠期甲状腺功能减退症的诊治进展 专题研究 内分泌 单忠艳 作者简介 : 单忠艳 (1964-), 二级教授, 博士研究生导师, 享受国务院特殊津贴毕业于中国医科大学, 曾在美国斯坦福大学医学院做博士后研究现任中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科主任, 中华医学会内分泌学分会副主任委员 甲状腺学组组长, 中国内分泌代谢病医师协会常委辽宁省医学会内分泌学分会候任主任委员辽宁省医学会糖尿病学分会前任主任委员 中华糖尿病杂志 中国实用内科杂志 副主编, 中华内分泌代谢杂志 中华内科杂志 等编委研究方向为甲状腺疾病和代谢综合征 摘要 : 甲状腺功能减退症 ( 甲减 ) 是妊娠期最常见的甲状腺功能异常妊娠期甲减包括临床甲减和亚临床甲减 (SCH) SCH( 患病率 3%~5%) 比临床甲减 (<1%) 常见目前, 临床倾向采用妊娠特异性促甲状腺激素 (TSH) 和血清游离甲状腺素 (FT4) 参考值诊断妊娠期甲减妊娠前已确诊的临床甲减在妊娠期间需增加血清左甲状腺素 (L-T4) 的剂量 ; 而妊娠期新诊断的临床甲减, 应立即给予 L-T4 治疗并尽快使 TSH 水平达到目标值对于 SCH, 虽然对母胎获益的相关临床研究结果不一致, 国内外指南的治疗建议也不尽相同, 但是, 最近几年的研究提示对 SCH 无论是否伴有甲状腺自身抗体阳性均可考虑治疗本文就妊娠期临床甲减及 SCH 诊治相关的研究现状进行综述关键词 : 甲状腺功能减退症 ; 妊娠并发症 ; 甲状腺素 ; 促甲状腺素 ; 预后 ; 综述中图分类号 :R581.2,R 文献标志码 :A DOI: / Update in diagnosis and management of hypothyroidism during pregnancy SHAN Zhongyan Department of Endocrinology and Metabolism, The First Hospital of China Medical University, Shenyang , China Corresponding Author [email protected] Abstract: Hypothyroidism including overt hypothyroidism (OH) and subclinical hypothyroidism (SCH) is the most frequent condition of thyroid dysfunction during pregnancy. The prevalence of SCH during pregnancy ranges from 3% to 5%. In contrast, OH has a prevalence of less than 1%. Currently, pregnancy- specific reference ranges for serum thyrotropin (TSH) and free thyroxin (FT4) are used in the clinical diagnosis of hypothyroidism during pregnancy. More levothyroxine dosage should be taken in pregnant women with OH diagnosed before pregnancy, whereas, pregnant women with newly diagnosed OH should immediately start on levothyroxine (L-T4) therapy to ensure that TSH reaches the target value as soon as possible. As for pregnant women with SCH, there has been a controversy regarding the benefit of L- T4 therapy in preventing adverse pregnancy-related outcome and the suggestion in national and international guidelines. However, recent studies have recommended L-T4 replacement in all SCH women during pregnancy regardless of whether TPO antibodies are positive or negative. This paper reviews the research status of OH and SCH related diagnosis and treatment in pregnancy. Key words:hypothyroidism;pregnancy complications;thyroxine;thyrotropin; prognosis;review 甲状腺功能减退症 ( 甲减 ) 是妊娠期最常见的甲状腺功能障碍妊娠期临床甲减定义为血清促甲状腺激素 (TSH) 水平升高, 血清游离甲状腺素 (FT4) 水平降低妊娠期亚临床甲减 (SCH) 定义为血清 TSH 水平升高,FT4 水平正常甲状腺激素对母胎至关重要, 直接关系到妊娠结局和后代的智 力发育所以, 防治妊娠期甲减一直是优生优育领域的重点问题最近几年, 虽然在这个领域的研究进展很多, 但是, 对于 SCH 和单纯低甲状腺素血症 ( 低 T4 血症 ) 的诊断标准, 妊娠期 SCH 低 T4 血症或甲状腺功能正常的单纯甲状腺自身抗体阳性患者是否需要治疗仍存在争议 ; 是否应该对妊娠女 作者单位 : 中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科 ( 邮编 ) 作者简介 : 单忠艳 (1964), 女, 主任医师 教授, 主要从事妊娠期甲状腺疾病的研究 通讯作者 [email protected]

2 1298 Tianjin Med J, November 2016, Vol. 44 No. 11 性进行甲状腺疾病的普遍筛查, 不同指南也有不同的推荐意 见本文旨在就妊娠期临床甲减及 SCH 诊治相关的研究现 状进行介绍, 以期为临床医生提供参考 切除, 甲亢放射性碘治疗, 头颈部外照射治疗, 甲状腺浸润性 病变 ( 如淀粉样变性 ), 处于亚急性甲状腺炎的一个阶段, 服 用了含碘 锂药物 干扰素的药物, 甲减未充分治疗等 1 妊娠期甲减的流行病学根据甲状腺功能衰竭的程度, 妊娠期甲减分为临床甲减 [1-2] 和 SCH SCH( 患病率 3%~5%) 比临床甲减 (<1%) 常见 美国甲状腺学会 (ATA) 指南将妊娠期血清 FT4 正常和 TSH 超过 10 miu/l 也定义为临床甲减, 但这个定义, 没有被普遍接受血清 TSH 上限是诊断临床甲减和 SCH 的一线指标 ATA 推荐两个标准用于诊断妊娠期甲减 一个是应用妊娠特异性血清 TSH 参考值 ; 另一个是 TSH 上限切点值, 在妊娠早期为 2.5 miu/l, 妊娠中 晚期为 3.0 miu/l 血清 TSH 上限切点值是影响判断甲减患病率的主要因素笔者前期研究显示, 如果 TSH 采用 2.5 miu/l 为切点值, 妊娠早期 SCH 的患病率高达 27.8%, 但是, 如果采用妊娠特异性的 TSH 切点值 4.87 miu/l, 妊娠早期 SCH 的患病率只有 4% [3] 综上所述,SCH 是妊娠期最常见的甲状腺功能异常表现, 其患病率因采用 TSH 参考值上限的标准不同而有所差异, 为避免过度诊断, 笔者建议应该采用妊娠特异性血清 TSH 参考值为标准诊断妊娠期甲减 2 妊娠期甲减的病因学 2.1 自身免疫甲状腺自身免疫异常是妊娠期甲减的主要原因 ;70%~90% 妊娠前半期甲减的女性甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 阳性,30%~60% 的妊娠期 SCH 的女性 TPOAb 阳性 2.2 碘摄入量中重度碘缺乏是导致地方性克汀病的重要 [4] 原因虽然在碘缺乏地区单纯低 T4 血症患病率升高, 但 [5] 是碘过量也能导致妊娠妇女 SCH 患病率升高 笔者在碘摄入量充足地区 ( 辽宁省 ) 调查了 例妊娠 4~8 周的女性, 根据 WHO 推荐的妊娠期碘营养评估标准, 妊娠早期女性碘营养充足 [ 尿碘浓度 (UIC)150~249 μg/l] 者甲状腺疾病患病率最低 ; 与碘充足妊娠女性相比, 边缘性碘缺乏 (UIC 100~149 μg/l) 并没有增高甲状腺功能异常的患病率和 TPOAb 阳性率 ; 中重度碘缺乏 (UIC <100 μg/l) 增高了临床甲减的患病率, 而碘超足量 (UIC 250~499 μg/l) 和碘过量 (UIC 500 μg/l) 分别使 SCH 发生风险较碘充足者升高了 72%(OR=1.72,95%CI 1.13~2.61) 和 1.17 倍 (OR=2.17,95% CI 1.13~4.19), 碘过量还使低 T4 血症的发生风险升高 1.85 倍 (OR=2.85,95%CI 1.40~5.81) [6] 由于合成甲状腺激素需要碘, 妊娠期母胎合成甲状腺激素的需求增加, 所以指南建议妊娠期女性每天碘的摄入量为 250 µg, 多于普通人群的摄入量 (150 µg/d) 然而, 在碘充足地区, 要尽量避免碘超足量和碘过量 2.3 铁营养研究发现, 铁影响甲状腺过氧化物酶 (TPO) 的 [7] 活性, 因而铁缺乏会影响甲状腺功能 笔者在碘充足地区 ( 辽宁省 ) 所做的妊娠早期女性的调查显示, 妊娠女性铁缺乏 [8] 导致的低 T4 血症的患病率是铁营养正常女性的 2.3 倍 2.4 其他原因导致妊娠期甲减的病因还包括 : 甲状腺部分 3 妊娠期甲减的诊断既往无论 ATA 欧洲甲状腺学会 (ETA) 指南, 还是我国指南, 均推荐妊娠早期 TSH 上限值为 2.5 miu/l [1,9-10] 其主要依据是来自 年的 8 项研究, 这些研究共纳入妊娠早期女性 例, 妊娠早期 TSH 上限值为 2.1~3.67 miu/l [11] 然而, 后续来自亚洲 欧洲以及美国的近两万妊娠女性的数据表明, 与上述指南不同, 妊娠早期 TSH 参考值上限 >2.5 miu/l, 接近 4.0 miu/l [12-13] 在没有获得本国妊娠女性调查数据之前, 我国普遍采用 ATA 指南推荐的标准来诊断妊娠女性甲减笔者根据美国生化学会 (NACB) 建议的方法, 应用 ( 电 ) 化学免疫发光法建 [3] 立了本地区 ( 辽宁省 ) 妊娠早期女性血清 TSH 的参考值 根据这个参考值筛查了 例妊娠 4~12 周女性及 例非妊娠女性的甲状腺功能, 对其中 535 例妊娠女性进行妊娠中期及妊娠晚期随访, 结果显示, 妊娠早期 TSH 参考值上限是 4.87 miu/l; 笔者对在妊娠早期按照 ATA 指南提出的 TSH 2.5 miu/l 标准诊断的 SCH 随访到妊娠晚期, 发现仅有 20.3% 的患者仍然符合 SCH 的诊断标准 (TSH 3.0 miu/l), 提示妊娠早期 TSH 上限 2.5 miu/l 不适合中国妊娠女性, 诊断妊娠期 SCH 必须采用妊娠期特异的 TSH 参考值, 否则会 [3] 导致过度诊断 来自国内的其他研究也证实我国妊娠早期女性 TSH 参考值上限 >2.5 miu/l [14-15] 甲状腺素 (T4) 是诊断妊娠期甲减和低 T4 血症的关键指标临床普遍采用 ( 电 ) 化学免疫发光法测定 FT4 和 ( 或 ) 总 T4(TT4) 通常情况下, 由于妊娠期雌激素刺激, 妊娠女性甲状腺素结合球蛋白 (TBG) 水平会增加, 使得结合型 T4 水平升高,TT4 水平随之升高, 可致 TT4 水平是非妊娠女性的 1.5 倍但是, 需要注意的是,TT4 在妊娠 16 周后才达到平稳的 水平, 约是非妊娠时的 1.5 倍, 并持续到分娩 妊娠 7~16 周,TT4 呈逐渐升高的过程, 其中在妊娠 12 周 TT4 仅是基础 [16] 值的 1.33 倍 所以, 通常所说的非妊娠状态 TT4 水平乘以 1.5 倍作为妊娠期 TT4 参考值只适用于妊娠 16 周之后, 不能用于妊娠早期妊娠期 FT4 检测最准确的方法是先采用平衡透析或高效液相色谱超滤将 FT4 与结合型的 T4 分开, 然后再应用敏感的仪器, 例如电感耦合等离子体质谱 (Inductively coupled plasma mass spectrometry,icp-ms) 测定微量的 FT4, 但因为此法耗时 费力而且所需仪器价格昂贵, 尚未能在临床上广泛应用目前广泛采用的 ( 电 ) 化学免疫发光法和 ICP-MS 方法测得的 FT4 是否有很好的相关性决定了临床能否应用 FT4 [17-18] 作为诊断指标, 但在这方面一直存有争议 最近, 笔者在碘适量地区根据 NACB 的标准选择妊娠女性, 同一人群从妊娠 8 周观察到 36 周, 发现应用 ( 电 ) 化学免疫发光法测得的 FT4 与 ICP-MS 测得的 FT4 有相似的变化趋势, 提示 ( 电 ) 化学免疫发光法测得的 FT4 可以作为妊娠期的诊断指

3 1299 标 [16] 另外, 不同的试剂盒得到的 FT4 参考范围也有所不 同 [10], 所以妊娠期 FT4 应采用试剂特异和妊娠期特异的参 考值 通常情况下, 妊娠早期由于绒毛膜促性腺激素 (hcg) 的 作用,FT4 水平较基础值可升高 10%~15%; 妊娠中晚期,FT4 水平逐渐下降, 可降低至基础值的 15% 左右研究认为,FT4 下降的原因包括以下几个方面 :hcg 水平下降 ;TBG 水平升 高,TT4 浓度升高 ; 胎盘 Ⅱ 型 Ⅲ 型脱碘酶活性增加 ; 铁缺乏 ; 体质量增加等 [1,6,8,10] 4 妊娠期甲减与产科并发症 妊娠期甲减与产科并发症患病风险增加相关 : 这些并发 症包括自发流产 贫血 先兆子痫 妊娠高血压 胎盘早剥及 产后出血 ; 同时妊娠期甲减也和新生儿不良结局有关, 如早 产 新生儿低体质量及新生儿呼吸窘迫综合征 尽管妊娠 期 SCH 导致产科并发症发生率低于临床甲减, 但仍有报道 妊娠期 SCH 女性发生自发流产 胎盘早剥 早产 胎儿窘迫 的危险性较正常妊娠者高 [19-21] 笔者前期研究对既往没有 不良妊娠史 妊娠 <9 周的 例女性根据妊娠特异性的 TSH 参考值 (0.29~5.22 miu/l) 进行分析后显示, 与 TSH 0.29~2.5 miu/l 组相比, 不伴 TPOAb 或 TgAb 阳性 单纯 TSH 2.5~5.22 miu/l 的妊娠女性流产发生风险升高了 62% (OR=1.62,95%CI 0.96~2.73), 但差异无统计学意义, 而如果 同时伴甲状腺自身抗体阳性, 流产风险进一步增大 (OR= 4.96,95%CI 2.76~8.90) [20] 5 妊娠期甲减与后代神经智力发育 母体甲减特别是 SCH, 对后代神经智力发育的影响结论 [22] 不一 1999 年,Haddow 等研究显示妊娠前半期的女性, 如 果甲减未能充分治疗或患有 SCH, 她们的后代智力评分下 降笔者的研究也发现, 妊娠 16~20 周女性 SCH 与后代在 25~30 个月智力和运动发育评分降低相关 [23] 2012 年, [24] Lazarus 等有关妊娠期甲状腺功能筛查和干预研究 (CATS) 结果显示, 对妊娠前半期轻度甲减 ( 包括轻度甲减 SCH 和低 T4 血症 ) 的女性给予 L-T4 治疗后, 她们的后代在 3.5 岁时的 智力商数 (IQ) 值和 IQ 值低于 85 分的比例与没有接受治疗 的妊娠女性后代均没有差别笔者分析, 由于影响胎儿脑发 育的甲状腺激素在妊娠早期完全来自母体, 而 CATS 研究中 L-T4 起始干预时间为妊娠 12 周 ±3 d, 这可能错过了胎儿脑 发育的最佳时期, 从而导致产生了 2 组 IQ 值差异不大的结 论 ; 另外,CATS 研究纳入的女性甲减程度较轻与得到的阴性 结果也可能有关 需调整, 其甲状腺功能减退通常会加重 ; 妊娠后 L-T4 剂量在 妊娠第 5 周就开始增加, 第 20 周即可达到稳定状态, 因此, 已经确诊为甲减的育龄女性, 备孕期间, 应该定期检测血清 TSH, 使 TSH 达标, 确定妊娠之后应尽快增加 L-T4 剂量 [27] Yassa 等报道, 妊娠期甲减女性 L-T4 的剂量应该增加 29% 或相当于每周再额外增加 2 d 的剂量研究认为, 对有 甲减的妊娠期女性, 进行治疗 4 周后应复查甲状腺功能, 调 整 L-T4 剂量, 使 TSH 达标 [1,10,26] 妊娠期甲减治疗目标 : 在 妊娠早期血清 TSH 水平维持在 0.1~2.5 miu/l; 妊娠中期维 持在 0.2~3.0 miu/l, 妊娠晚期维持在 0.3~3.0 miu/l [1,10,26] 妊 娠期间确诊为临床甲减的女性, 起始 L-T4 剂量为 2.0~2.4 μg/(kg d),2~4 周监测甲状腺功能, 调整 L-T4 剂量, 使血清 TSH 尽快达到上述标准 [10] 6.2 SCH L- T4 治疗 SCH 能否改善妊娠结局尚有争 议 [19,21] 无论是我国还是国外的指南均建议对于 TPOAb 阳 性的 SCH 妊娠女性, 推荐给予 L-T4 治疗但是, 由于循证 医学的证据不足, 对于 TPOAb 阴性的 SCH 妊娠女性, 各指 南基本既不反对, 也不推荐给予 L-T4 治疗 [1,10] 是否需要治疗的证据来自于 SCH 对妊娠并发症的发生 风险和对后代智力影响程度研究显示, 根据妊娠期 TSH 参考值上限诊断的 SCH 无论 TPOAb 是否阳性, 流产 早产 高血压 妊娠期糖尿病 先兆子痫和低体质量儿等发生风险 均增加, 妊娠早期 TSH> 妊娠特异性参考值上限者的后代 智力和运动发育指数均下降 [23] ; 如果在妊娠早期 (<8 周 ) L-T4 治疗 SCH 可使后代智力和运动发育指数不再受到影 响 [28] 因此, 根据妊娠特异性 TSH 参考值诊断的 SCH, 笔者 建议无论 TPOAb 是否阳性均应给予 L-T4 治疗 妊娠早期 TSH>2.5 miu/l 但低于妊娠特异参考值上限 的研究虽然有限, 但仍然有部分研究显示, 这些患者流产 早 产 胎盘早剥的发生风险增加 [19] 笔者前期研究结果亦显 示, 单纯 TSH 2.5~5.22 miu/l 的妊娠女性, 流产发生风险升 高 ; 如果同时伴甲状腺自身抗体阳性, 流产风险进一步增 大 [20] 因此, 笔者建议, 对合并甲状腺自身抗体阳性或既往 有流产等不良妊娠史的妊娠早期女性, 如果 TSH>2.5 miu/l, 建议给予 L-T4 治疗, 即使不治疗也需经常监测甲状腺功能 根据妊娠期 TSH 参考值上限诊断的 SCH,L-T4 治疗剂 量的选择 治疗目标和监测频率可以参考指南的推荐, 要根 据 TSH 基础水平进行分层, 选择不同的 L-T4 剂量本研究 组研究显示, 妊娠早期 SCH 女性,TSH 在 2.5~5.0 miu/l 者, 起始 L-T4 剂量为每日 50 μg,tsh 在 5.1~8.0 miu/l 者为每 日 75 μg,tsh>8.0 miu/l 者为每日 100 μg; 这些剂量可维 持 79.3%~90.0% 的妊娠女性血清 TSH 水平在目标范围 [26,29] 6 妊娠期甲减的治疗 6.1 临床甲减妊娠前确诊为甲减的患者应该治疗 L-T4 是首选药物, 妊娠前血清 TSH 的治疗目标为 <2.5 miu/l 一项回顾性研究显示, 妊娠前血清 TSH 在 1.2~2.4 miu/l, 50% 的女性妊娠期间 L-T4 剂量需要增加 ; 与之相比, 妊娠前血清 TSH<1.2 miu/l, 仅有 17% 的患者需要增加 L-T4 剂 [25-26] 量 如果妊娠前确诊为甲减的患者的 L-T4 剂量没有按 7 结论与展望妊娠期甲减是最常见的甲状腺功能异常,SCH 明显多于临床甲减, 其病因以自身免疫异常为主, 在碘充足地区, 碘超足量和碘过量以及铁缺乏都可能是 TSH 升高和 FT4 水平降低的原因目前, 在诊断妊娠期甲状腺功能异常方面, 最主要的两个指标为血清 TSH 和 FT4 虽然对其正常范围仍有争议, 但是正在达成共识, 血清 TSH 和 FT4 应该采用妊娠特

4 1300 Tianjin Med J, November 2016, Vol. 44 No. 11 异性的参考值, 而且要考虑不同检查方法的差别妊娠早期 TSH 上限为 2.5 miu/l 的诊断切点值并不适合中国妊娠女性妊娠期甲减对妊娠并发症和后代智力有明确的影响, 必须治疗 ; 而根据妊娠特异 TSH 参考值诊断的 SCH 也要治疗, 但是对于 TSH 介于 2.5 miu/l 和妊娠特异性参考值上限的妊娠女性, 如果既往有妊娠不良结局史或 TPOAb 阳性, 也需考虑治疗参考文献 Stagnaro-Green A,Abalovich M,Alexander E,et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[j]. Thyroid, 2011,21(10): doi: /thy [2]Teng W,Shan Z,Patil- Sisodia K,et al. Hypothyroidism in pregnancy[j]. Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(3): doi: /S (13) [3]Li C,Shan Z,Mao J,et al. Assessment of thyroid function during first-trimester pregnancy: what is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women?[j]. J Clin Endocrinol Metab,2014,99(1): doi: /jc [4]De Groot L,Abalovich M,Alexander EK,et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline[j]. 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5 例胰岛素瘤的诊疗分析及文献复习 贾彦春, 何庆, 卫红艳, 袁梦华, 贾红蔚, 李凤翱, 崔景秋, 郑宝忠 摘要 : 目的分析胰岛素瘤的临床表现特点, 探讨胰岛素瘤的诊断和治疗方法方法回顾性分析 2008 年 1 月 2015 年 12 月我院收治的 18 例胰岛素瘤患者的临床资料, 并结合国内外相关文献进行诊治分析和总结结果 18 例患者均有典型 Wipple 三联征表现, 低血糖症状中以意识障碍发生率最高 (15/18) 18 例中 5 例曾被误诊 14 例患者行糖耐量 - 胰岛素释放试验, 其中 12 例在试验中出现低血糖值, 胰岛素 / 血糖值 >0.4 的患者至 3 h 时有 8 例, 至 5 h 时有 12 例各种影像学检查阳性比例分别为 B 超 6/15 CT 平扫 1/6 增强 CT 11/13 灌注 CT 2/3 核磁平扫 10/12 增强核磁 5/5 超声内镜 1/1 数字减影血管造影 (DSA)1/2 术中超声 2/2 18 例患者均行手术治疗, 术后患者均未再有低血糖发作结论胰岛素瘤引起的低血糖症状中以意识障碍发生率最高行 5 h 糖耐量 - 胰岛素释放试验比行 3 h 更有意义可采用多种检查方式联合使用进行肿瘤定位手术治疗仍是胰岛素瘤患者的首选治疗方法关键词 : 胰岛素瘤 ; 糖耐量试验 ; 同步胰岛素释放试验 ; 诊疗中图分类号 :R587.3 文献标志码 :B DOI: / Clinical analysis of 18 cases of insulinoma and review of literature JIA Yanchun, HE Qing, WEI Hongyan, YUAN Menghua, JIA Hongwei, LI Fengao, CUI Jingqiu, ZHENG Baozhong Department of Endocrinology, General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin , China Corresponding Author [email protected] Abstract:Objective To analyze the clinical characteristics of insulinoma and evaluate the methods used in the diagnosis and treatment of insulinoma. Methods The clinical data of 18 patients with insulinoma were retrospectively analyzed from January 2008 to December 2015, which were combined with the domestic and foreign related literature for analysis and summary of diagnosis and treatment. Results All the 18 cases had Whipple triad syndrome. Unconsciousness was the most common syndrome due to hypoglycemia (15/18). Five of the patients were misdiagnosed. Fourteen cases had glucose tolerance- insulin release test, and 12 of them had hypoglycemia (blood glucose was below 2.78 mmol/l). Eight patients had a insulin/glucose ratio >0.4 in three hours, and 12 patients in 5 hours. Tumor was detected by several imaging techniques in different patients. The sensitivity rate for B ultrasound was 6/15, for plain CT was 1/6, for contract CT was 11/ 13, for perfusion CT was 2/3, for MRI was 10/12, for contract MRI was 5/5, for endoscopic ultrasonography was 1/1, for 作者单位 : 天津医科大学总医院内分泌科 ( 邮编 ) 作者简介 : 贾彦春 (1989), 女, 硕士在读, 主要从事内分泌腺瘤的临床研究 通讯作者 [email protected] increasing the levothyroxine dose during pregnancy in women with primary hypothyroidism[j]. Thyroid,2010,20(10): doi: /thy [26]Shan ZY,Teng WP. The pitfall in management of hypothyroidism during pregnancy[j]. J Intern Med Concepts Prac,2013,6: [ 单忠艳, 滕卫平. 妊娠期甲状腺功能减退症诊治中的问题 [J]. 内科理论与实践,2013,6: ]. [27]Yassa L,Marqusee E,Fawcett R,et al. Thyroid hormone early adjustment in pregnancy (the THERAPY) trial [J]. J Clin Endocrinol Metab,2010,95 (7): doi: / jc [28]Xue HB,LI YB,Teng WP,et al. Impact of maternal subclinical hypothyroidism during the first trimester on brain development of the offspring:a prospective study[j]. Chin J Endocrinol Metab, 2010,26: [ 薛海波, 李元宾, 滕卫平, 等. 妊娠早期母亲亚临床甲状腺功能减退症对其后代脑发育影响的前瞻性研究 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2010,26: ]. [29]Yu X,Chen Y,Shan Z,et al. The pattern of thyroid function of subclinical hypothyroid women with levothyroxine treatment during pregnancy[j]. Endocrine,2013,44(3): doi: / s ( 收稿 修回 ) ( 本文编辑陆荣展 )