286 临床与病理杂志, 2016, 36(3) 1 尿酸的合成与代谢 3 尿酸和肾脏损伤的关系 由于人及高级灵长类尿酸氧化酶缺乏, 导致尿酸是嘌呤分解代谢的最终产物 内源性尿酸是由体内组织核酸分解和氨基酸 核酸核糖及其他小分子化合物合成, 约占体

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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(3) doi: /j.issn View this article at: 综述 高尿酸血症对肾脏损害的研究进展 陈芳综述李素梅审校 ( 安徽医科大学附属安徽省立医院内分泌科, 合肥 ) [ 摘要 ] 近年来, 大量的流行病学研究表明高尿酸血症可以导致肾脏损伤 其发生的病理生理学机制可能与血管内皮功能障碍 激活肾素 - 血管紧张素系统 炎性因子释放以及氧化应激的增加等有关 因此, 深入认识无症状高尿酸血症的危险性及早干预对改善肾功能有非常重要的临床意义 本文就高尿酸血症的形成病因以及肾脏受损的发生机制的研究作一简综述 [ 关键词 ] 高尿酸血症 ; 肾损伤 ; 发病机制 The research progress of hyperuricemia induces kidney diseases CHEN Fang, LI Sumei (Department of Endocrinology, Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University, Hefei , China) Abstract Keywords In recent years, a large number of epidemiological studies indicated that hyperuricemia can cause kidney diseases. The main pathophysiological mechanisms of these harmful effects caused by uric acid are endothelial dysfunction, activation of renin-angiotensin system, release of pro-inflammatory factors and increased oxidative stress. So it may have important clinical implications for assisting in the cognition process of asymptomatic hyperuricemia allowing for early renal function intervention. This article simply reviewed the cause of how hyperuricemia formed and the mechanism of renal impairment. hyperuricemia; kidney diseases; pathogenesis 高尿酸血症是由于长期嘌呤代谢障碍致尿 酸产生增多及尿酸排泄减少所致的一种代谢性 疾病 根据中国专家共识建议 [1], 高尿酸血症 (hyperuricemia,hua) 诊断标准是在正常嘌呤饮食 状态下, 非同日两次空腹血尿酸男性 >416 umol/l (7 mg/dl) 或女性 >357 umol/l(6 mg/dl), 绝经后 女性接近男性, 男女参考值的差异主要是因为雌激 素对尿酸代谢的影响 高尿酸血症不仅是引起痛风的重要生化基础, 而且与高血压 肾脏疾病 动脉粥样硬化 冠心病 胰岛素抵抗的发生密切相关 尿酸水平的升高与炎症反应 氧化应激 胰岛素抵抗 内皮功能障碍 心脏舒张功能障碍 肾滤过和蛋白尿有关, 因此, 高尿酸血症应做到早发现 早治疗, 以预防相关性肾脏受损 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 李素梅, lisumei0808@126.com 基金项目 (Foundation item): 安徽省卫生厅医学科研课题计划 (13zc017) This work was supported by Medical Scientific Research Project of Anhui Provincial Health Office (13zc017), P. R. China.

2 286 临床与病理杂志, 2016, 36(3) 1 尿酸的合成与代谢 3 尿酸和肾脏损伤的关系 由于人及高级灵长类尿酸氧化酶缺乏, 导致尿酸是嘌呤分解代谢的最终产物 内源性尿酸是由体内组织核酸分解和氨基酸 核酸核糖及其他小分子化合物合成, 约占体内尿酸产生量的 80%; 外源性即食物中的核蛋白核酸部分, 约占体内尿酸产生量的 20% 参与尿酸代谢的嘌呤核苷酸有次黄嘌呤核苷酸 (IMP) 腺嘌呤核苷酸(AMP) 鸟嘌呤核苷酸 (GMP) 其合成代谢有两种途径 [2] : 一是主要途径, 从非嘌呤及前体经过一系列的步骤合成次黄嘌呤, 然后再转换成腺苷酸 ; 二是补救途径, 直接从肝中来的嘌呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸 正常状态下, 人体每天要排出 UA (800~1 000)mg, 其中 70% 经肾脏排泄, 其余从肠道和胆道排泄, 因此肾脏是 UA 排泄最重要的器官, 当机体内生肌酐清除率减少 5%~25% 时, 就会导致血尿酸水平的升高 [3] 2 高尿酸血症的病因正常情况下, 人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡, 凡是影响血 UA 生成和 ( 或 ) 排泄的因素均可导致血 UA 增加 2.1 尿酸生成过多特发性 UA 生成过多主要见于酶缺陷导致嘌呤核苷酸合成加速 ; 继发高尿酸血症主要见于食物中获取过量嘌呤 ; 一些疾病如白血病 淋巴瘤 红细胞增多症 重度银屑病等可导致核酸大量分解, 嘌呤代谢亢进, 血尿酸生成增多 ; 此外, 酒精摄取 组织缺氧 过量运动 糖原沉积病等可导致 ATP 分解加速, 血尿酸在体内蓄积 [4] 2.2 尿酸排泄减少原发 UA 排泄减少的原因见于遗传性青少年尿酸性肾病 ; 继发排泄减少的原因见于由于高血压 肾动脉硬化 肾小球肾炎 糖尿病肾病等导致尿酸肾小球滤过和肾小管分泌减少以及药物抑制肾小管排泄 UA 如利尿剂 环孢素 A 非甾体抗炎药 烟酸 ; 此外还与肾小管 UA 重吸收增加有关, 如使用脱水剂 利尿剂 糖尿病大量脱水 胰岛素抵抗等 [4] 流行病学研究表明高尿酸血症和肾脏疾病 [5] 有密切关系 Goicoechea 等研究 113 名慢性肾脏 病患者, 随机分为别嘌呤醇治疗组和安慰剂对照 组, 随访 2 年发现, 使用别嘌呤醇治疗可降低 71% 患者的心血管事件的发生风险, 同时增加了肾小 球滤过率 1.2 ml/min/1.73 m 2, 对照组肾小球滤过 率减少了 3.4 ml/min/1.73 m 2, 进一步显示了降低 血尿酸水平, 可降低心血管事件的风险及改善肾 [6] 功能 Obermayr 等对 名健康志愿者进行 前瞻性研究, 随访 7 年发现, 血尿酸水平轻度升高 (7.0~8.9 mg/dl) 时, 肾功能出现损伤的风险大约 是正常人的 2 倍, 而当血尿酸水平大于 9.0 mg/dl 时, 肾功能出现损伤的风险大约是正常人的 3 倍 Bakan 等对 258 名肾小球滤过率正常的 lga 肾病患者 [7] 进行研究发现, 随着血尿酸水平增高, 肾小管间 质病变越严重 总之, 普通人群中随着血尿酸水 平的增高, 肾功能受损的风险进一步增大, 未控 制的高尿酸血症进一步加重肾损伤 3.1 尿酸盐结晶的直接损害 正常人每天尿酸的产生和吸收与排出量相 对平衡, 在大部分原发性高尿酸血症和痛风患者 中, 从肾脏排出的尿酸明显减少, 导致尿酸代谢 失衡, 血尿酸盐过饱和, 血尿酸增高使原尿中的 尿酸增多, 当体液 ph 值为 7.1 时, 绝大多数尿酸在 血浆 肾小球滤过液和肾间质中将解离成尿酸盐 离子, 造成尿酸盐沉积于肾小管 间质部位, 其周 围有白细胞和巨噬细胞浸润, 可造成肾小管间质 炎症 纤维化的增加, 一般病情进展较为缓慢, 晚期可因肾小管变性 萎缩及肾小球硬化而导致 肾衰竭 且尿酸盐也可通过参与尿酸结石形成而 引起梗阻性肾脏受损, 以及梗阻引发的一系列如 感染 出血 积水 恶性变等并发症 3.2 高尿酸血症与肾脏的血流动力学 研究显示全身性肾素 血管紧张素系统和脂肪 细胞 血管 肾脏内的血管紧张素系统不适当的 激活是造成肥胖和糖尿病患者心血管 肾脏损害 的重要因素 尿酸除了可直接影响血管紧张素 Ⅱ 和醛固酮, 还可通过造成巨噬细胞和 T 细胞极化对 血管紧张素 Ⅱ 和醛固酮产生间接影响 [8] 在高尿酸

3 高尿酸血症对肾脏损害的研究进展陈芳, 等 287 血症大鼠模型中 [9], 组织病理学发现肾入球小动 脉增厚, 肾小管间质纤维化病变, 肾皮质血管收 缩, 单个肾小球滤过率减少 35%, 这可能主要与尿 酸刺激血管平滑肌细胞增值有关 可溶性尿酸引 起成熟脂肪细胞中 NADPH 氧化酶活性的增加和活 性氧 (reactive oxygen,ros) 的产生, 氧化剂可能导 致内皮功能障碍从而使血管收缩 此外, 尿酸还 可以增加血液粘滞性 降低内皮和致密斑一氧化 氮水平及增加氧化应激促使肾血管收缩 [10] ; 肾脏 严重缺血损害了肾小球前血管的自动调节作用, 导致肾小球性高血压, 另外, 血管的长期收缩致 血管壁增厚, 出现继发性的缺血性改变, 刺激小 管出现间质性改变, 导致肾脏间质性纤维化和动 脉压过高 3.3 高尿酸血症与炎性因子 正常情况下由于内皮细胞的屏障作用,, 单核 [11] 细胞不易黏附于管壁 体外细胞研究显示,UA 可以通过激活核转录因子 (NF-κB) 上调内皮细胞单 核细胞趋化蛋白 -1(MCP-1) 的表达, 单核细胞在 MCP-1 的作用下向内皮细胞聚集黏附, 并激活内 皮细胞, 使其功能和结构发生一系列变化, 而且 进一步导致其他有害细胞因子如肿瘤坏死因子 -α 细胞间黏附分子 -1 白细胞介素 -6 的生成增加, 形 成炎症的级联反应, 造成损伤血管内皮功能的恶性 循环 而一系列炎性因子和黏附因子的高度表达 [12] 是血管内皮功能受损的标志 研究显示,UA 能 激活白细胞对内皮细胞的黏附, 并且和体内一系 列炎症因子水平呈正相关 此外, 尿酸可使免疫 细胞分化和免疫调节失调 激活 Toll-like 受体 (tolllike receptors TLR)-4, 从而导致免疫活化和促炎反 应 [8] 因此, 尿酸可作为炎性介质激活血管内皮的 炎性反应 在 HUA 大鼠模型中 [13-15], 发现大鼠肾 实质巨噬细胞浸润明显增加 进一步表明了 HUA 是炎性介质释放的触发因素, 可使肾小管间质发 生炎性增生 缺血, 产生蛋白尿, 造成肾小管损 伤 因此, 即便 UA 轻度升高也可能会通过炎症作 用导致血管内皮功能失调, 造成高血压 肾脏受 损及心脑血管疾病等 4 高尿酸血症的治疗 长期降尿酸治疗可以减缓肾脏疾病和心血管 疾病的进展速度 因此,HUA 的干预是延缓肾脏受 损的治疗新靶点 根据尿酸的代谢过程, 可以从多 个代谢水平防治高尿酸血症, 如减少内源性尿酸的 合成, 减少外源性尿酸的摄入以及使用促尿酸排泄 的药物等 无症状的 HUA 以非药物治疗为主, 但经 过饮食控制或停用影响尿酸的药物, 血尿酸仍高于 535 μmol/l 24 h 尿酸高于 6.54 mmol/l 伴发相关 疾病或有家族史的血尿酸高于 476 μmol/l 时, 需进 行干预治疗 4.1 一般治疗 低嘌呤饮食 ; 多饮水和服用小苏打, 积极稀 释和碱化尿液 ; 严格戒烟戒酒, 坚持运动 控制 体重 ; 注意生活习惯, 避免饥饿 劳累 感染和 其他应激 ; 积极治疗与血尿酸升高相关的疾病及 代谢危险因素, 如高脂血症 高血压 冠心病 高血糖 甲状腺疾病等 ; 避免使用升高血尿酸的 药物, 如抗结核药 乙醇 小剂量阿司匹林 甘 露醇 利尿剂等 4.2 药物治疗 抑制尿酸生成药物 - 黄嘌呤氧化酶抑制剂 根据酶的竞争性抑制原理 [16], 如别嘌呤醇 可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶, 封闭肝脏和其他器 官中的尿酸合成物, 从而降低体内尿酸量, 目前 仍然是治疗慢性高尿酸血症的首选药物 适用于 尿酸生成过多, 痛风结节较明显患者 不良反应 有皮疹 胃肠道不适 腹泻 严重的肝肾功能损 害 急性脉管炎等, 通常不良反应的发生与肾功 能不全有关, 应根据肾功能调节剂量, 孕妇 哺 乳期妇女禁用 [2] 其次, 非布索坦为新型非嘌呤 类黄嘌呤氧化酶抑制剂, 对还原性及氧化型的黄 嘌呤氧化酶均有抑制作用, 其形成的药物一酶复 合物极其稳定, 所以理论上降尿酸作用较别嘌呤 醇更强一些 [17] 由于别嘌呤醇通过肾脏代谢, 所 以对于肾功能不全的患者其剂量应适当减少, 此 外, 别嘌呤醇在治疗 CKD 患者高尿酸血症时可导 致药物相关性不良反应 肾功能不全病变恶化 而非布索坦主要经肝脏和肾脏代谢, 所以其在治 疗 CKD 患者高尿酸血症无需减少其剂量, 故适 用于轻 重度肾功能不全和对别嘌呤醇过敏的患 者 本品不良反应大多轻微, 常见的有腹泻 头 [18-19] 痛 关节及肌肉骨骼系统症状, 有关研究显 示服用非布索坦的患者有较高的心血管事件发生 率 作为一个新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶 抑制剂, 非布索坦不仅具有强力 迅速的降低血 尿酸浓度作用, 且降尿酸疗效优于别嘌呤醇 不 过对于别嘌呤醇治疗有效的高尿酸血症患者, 非 布索坦目前还没有显现较别嘌呤醇的显著优点或

4 288 临床与病理杂志, 2016, 36(3) 益处 [20] 我们只能说, 非布索坦对不能耐受别嘌 呤醇治疗的患者最为有用 促进尿酸肾脏排泄药物 丙磺舒 苯磺唑酮 苯溴马隆等主要抑制肾 小管对尿酸的重吸收, 增加尿酸从肾脏的排泄而 降低尿酸 [21] 使用本类药物期间要多饮水, 碱化 尿液, 且不与水杨酸 噻嗪类利尿药 呋塞米等 抑制尿酸排泄的药物同用 由于此类药物可引起 尿酸盐晶体在尿路的沉积从而导致肾结石 肾绞 痛 肾功能损害等不良反应, 且苯溴马隆有引起 爆发性肝炎的危险 因此, 这些促进尿酸排泄的 药物在应用上受到了限制, 本文再在此不做过多 介绍 其他 拉布立酶 聚乙二醇尿酸酶, 可使尿酸分 [22] 解为尿囊素 尿素等,Tr i f i l io 等进行的临床对 照试验表明拉布立酶对高尿酸血症有显著治疗效 果 在国外已用于高尿酸血症 难治性痛风和肿 瘤溶解综合征 [23], 不过由于其潜在的免疫原性而 使其在痛风患者中未显示有持续的作用 [18] 雌二 醇和乙烯雌酚, 具有促进肾脏排出尿酸的作用, 患高尿酸血症的绝经后妇女应用该激素替代治 疗, 亦可降低血尿酸水平 大量研究表明, 氯沙 坦 贝那普利有降压 降尿酸 保护肾功能的作 [24] 用, 比如, 在 Hosoya 等研究中发现, 氯沙坦 50 mg 与双氢克尿噻 12.5 mg 的单片复方制剂在更好地降 压的同时也降低了尿酸水平, 尤其对于血压控制 [25] 欠佳且伴有高尿酸血症的病人 ; 在 Kabul 等研 究中, 基于同时应用别嘌呤醇治疗的基础上, 将 研究对象分为 ACEI 抑制剂 /ARBs 类降压药治疗组 和其他降压药治疗组, 在 ACEI 抑制剂 /ARBs 类降 压药治疗组中, 当别嘌呤醇治疗终止时, 血肌酐 水平无明显变化 在接受其他降压药治疗组中, 当别嘌呤醇治疗终止时, 出现肾功能明显下降 因此, 高血压伴高尿酸血症的患者可考虑选用该 药物 非诺贝特在调血脂的同时, 还有降尿酸作 用, 适用于伴高脂血症的患者 4.3 尿酸性肾结石的治疗 尿酸性肾结石的治疗较高的血尿酸水平 持 续性酸性尿及大量脱水致尿量不足是尿酸盐结晶 沉积形成结石的危险因素 尿酸性肾结石主要治 疗包括以下几个方面 :1) 大量饮水每日 3 L 以上, 维持每日尿量 >2 L, 可以促进沙粒样结石的排出, 并能减轻尿路感染症状 ;2) 可口服碳酸氢钠片碱 化尿液促进结石溶解 ;3) 应用别嘌呤醇 非布索 坦等药物治疗减少血尿酸形成 ;4) 对于结石较大的患者可以进行体外冲击波碎石或手术取石治疗 另外, 需要注意的是对于已经存在尿酸性肾结石的患者, 不推荐使用丙磺舒 苯磺唑酮 苯溴马隆等促进尿素排泄的药物进行降尿酸治疗, 以免增加尿尿酸的浓度, 进一步增加尿酸性肾结石形成的风险 5 小结与展望目前的研究认为 HUA 是肾脏疾病的产生和发展的独立危险因素, 对于肾脏疾病的患者, 临床上应加强对其血清尿酸的监测, 必要时及时采取干预措施, 以延缓肾脏受损的发展 不仅如此, 高尿酸血症与糖尿病 代谢综合症 高血压 冠心病等疾病有密切关系, 但是否具有因果性, 尚需进行大规模的临床研究 参考文献 1. Einollahi B, Einollahi H, Rostami Z. Elderly renal transplant recipients and renal dysfunction: a risk factor for hyperuricemia[ J]. Exp Clin Transplant, 2011, 9(6): 邵迎红. 高尿酸血症与痛风 [M]. 解放军总医院出版社, 2014: SHAO Yinghong. Hyperuricemia and gout[m]. People's military Medical Publishing House, 2014: Miao ZM, Zhao SH, Yan SL, et al. NALP3 inflammasome functional polymorphisms and gout susceptibility[ J]. Cell Cycle, 2009, 8(1): 王亚华, 王亚平. 高尿酸血症肾损害的研究进展 [ J]. 中国循证心血管医学杂志, 2013, (1): WANG Yahua, WANG Yaping. The research progress of hyperuricemia and kidney disease[ J]. Chinese Journal of Evidence-Based Cardiovascular Medicine, 2013, 5(1): Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, et al. Allopurinol and progression of CKD and cardiovascular events: long-term follow-up of a randomized clinical trial[ J]. Am J Kidney Dis, 2015, 65(4): Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, et al. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease[ J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(12): Bakan A, Oral A, Elcioglu OC, et al. Hyperuricemia is associated with progression of IgA nephropathy[ J]. Int Urol Nephrol, 2015, 47(4): Chaudhary K, Malhotra K, Sowers J, et al. Uric Acid - key ingredient in

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