2016-4

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亥霄连
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1 国际药学研究杂志 2016 年 8 月第 43 卷第 4 期 J Int Pharm Res,Vol.43,No.4,August, 儿科药物研究专题报道编者按 : 儿童用药安全已成为全球关注的问题近年来, 随着我国社会经济的快速发展和国家对儿科药物研发与应用的日益重视, 中国药品市场儿科用药品种少规格和剂型单一不合理用药和不良反应发生率高等问题显得尤为突出为此, 在国家卫生计生委儿童用药专家委员会的大力支持下, 本刊特别推出了儿科药物研究专题报道, 特邀国内 10 余位从事儿科药物相关研究的专家, 分别从中国儿童用药现状儿童用药临床评价体系的建立国内外儿童用药研发政策和基本药物的比较和分析儿童用药的安全性评价药代动力学和新剂型的研究以及抗感染抗病毒等药物在儿童相关疾病治疗中的疗效评价等方面进行了较为系统的分析和总结以期籍此促进儿科药物研究领域的学术交流, 为我国儿科药物研发提供借鉴和参考中国儿童用药现状及监管政策概述萧红街 1, 周梦蝶 1 2* 1*, 孙阳, 钟武 [ 摘要 ] 儿童用药可及已经成为一个全球性问题, 儿童用药短缺超说明书用药等情况十分严重中国儿童用药适宜品种少适宜剂型和规格缺乏药物临床试验基础薄弱不规范处方行为和不合理用药等问题比较突出儿童用药可及需要各方面通力合作, 在国家宏观调控政策支持企业参与和医疗机构配合等多方面共同努力, 建立切实可行的方案和目标, 解决儿童用药问题本文将通过研究中国儿童用药现状, 对比国外儿童用药监管措施和政策, 找出存在的问题和缺陷, 给出相应的建议, 为推进中国儿童用药发展提供借鉴和参考 [ 关键词 ] 儿童用药 ; 现状 ; 监管政策 ; 对比 ; 建议 [ 中图分类号 ] R985 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2016) DOI: /j.cnki.jipr 孙阳, 国家卫生计生委医疗管理服务指导中心副主任, 医学博士, 副主任医师 1991~2010 年在北京协和医院历任内科住院医师总住院医师, 肾内科主治医师副教授副主任, 医务处副处长处长 ; 2010~2016 年在国家卫生计生委历任医管司副司长药政司副司长医管中心副主任曾牵头起草 2014 年 WHA 获取基本药物决议和 2016 年 WHA 促进创新和获取安全有效可负担的儿童药品决议 Overview of China s pediatric drug situation and regulatory policy XIAO Hong-jie 1,ZHOU Meng-die 1,SUN Yang 2*,ZHONG Wu 1* (1. Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing ,China;2. National Center for Medical Service Administration,National Health and Family Planning Commission,Beijing ,China) [Abstract] Pediatric drug accessibility has become a global problem,pediatric drug shortages and off-label uses are very seri ous. In China,lack of suitable varieties,appropriate dosage forms and specifications,weak foundations on clinical trials,irregular prescribing behavior and irrational drug use and other issues on pediatric drugs are still outstanding. To improve pediatric drug accessi bility,it may need all aspects work together,that is,cooperation of the national macro-policy support,participation of enterprises and 基金项目 : 国家卫生计生委药政司委托课题 ( 药政 [2016]6 号 ) 作者简介 : 萧红街, 男, 硕士研究生, 研究方向 : 药事管理,Tel: , xiaohongjie1987@163.com 作者单位 : 北京, 军事医学科学院毒物药物研究所 ( 萧红街, 周梦蝶, 钟心 ( 孙阳 ) 武 ); 北京, 国家卫生计生委医疗管理服务指导中 * 通讯作者 : 孙阳, 男, 医学博士, 副主任医师, 研究方向 : 医疗管理药品供应保障, sunnypumch@163.com; 钟武, 男, 研究员, 博士生导师, 研究方向 : 药物化学, zhongwu@bmi.ac.cn

2 580 国际药学研究杂志 2016 年 8 月第 43 卷第 4 期 J Int Pharm Res,Vol.43,No.4,August,2016 medical institutions,to establish realistic goals and programs to address pediatric drug problem. This paper studies the foreign pediat ric regulation measures and policies and by comparing foreign policies to China s current situation,we can find out the problems and defects,give appropriate advice,in order to provide advice and reference to promote the development of pediatric drug. [Key words] pediatric drugs;situation;regulatory policy;comparative;suggestion 根据世界卫生组织数据统计, 全球每年新生儿 >1.3 亿, 每年 <5 岁儿童的死亡数达上千万, 其中有 2/3 死于用药不当仅以肺炎和结核病为例, 每年 <5 岁儿童死于肺炎者超过 90 万,100 万儿童罹患结核病其中约 14 万儿童死亡, 而全球只有 1/3 的肺炎患儿可获得所需抗生素到目前为止, 依然没 [1-3] 有适合儿童的结核病治疗药物由此可见, 儿童用药短缺已经成为了一个世界性的问题近年来各个国家都在采取不同的政策措施来缓解这一问题, 努力促使儿童都能获得安全有效的药品保障儿童基本用药需求, 促进儿童用药安全科学合理使用, 对于防治儿童疾病提升儿童健康水平具有重要意义当前, 中国儿童用药适宜品种少适宜剂型和规格缺乏药物临床试验基础薄弱不规范处方行为和不合理用药等问题仍比较突出, 亟待采取措施予以解决根据 2015 年国民经济和社会发展统计公报数据, 到 2015 年末, 中国 0~15 周岁 ( 不包括满 16 周岁 ) 人口超过 2.4 亿, 占全国总人口 17.6% [4] 随着国家公共卫生事业的发展和经济状况的改善, 儿童死亡率降低, 传染病减少, 卫生服务得到一定的改善 1996~2012 年, 中国 <5 岁婴儿及儿童的死亡率已降低 70%, 目前中国许多地区 <5 岁婴儿及儿 [5] 童死亡率低于美国和加拿大随着国家计划生育政策的转变, 儿童人口的数量还会进一步增加目前中国儿童专用药品少, 多数情况下医疗机构只能自行根据儿童体质量年龄, 将未标明儿童用法的成人药品减量给儿童使用, 将儿童当做小大人, [6] 超说明书使用情况严重, 给儿童健康带来了隐患本文通过研究国内已上市儿童可用药品情况, 对比国外儿童用药相关政策措施, 提出政策建议, 为中国儿童用药发展提供借鉴 1 中国儿童药品现状 1. 1 儿童药品品种据中国食品药品监督管理总局 (CFDA) 网站检索, 截至 2015 年 12 月中国已经批准的产品说明书中, 含有儿童小儿或婴幼儿等信息的药品共 611 种, 批准文号共计个 ( 表 1) 绝大多数国产药品在上市前未进行儿童临床试验, 大多以成人的临床试验资料为依据, 其说明书中缺乏详尽的儿童适应证和用法用量信息, 仅标注请遵医嘱酌情减量等信息, 超说明书用药情况普遍, 药物有效性和安全性无法得到保证, 给儿童用药带来了极大的安全隐患例如临床常用于治疗小儿胃炎及反流性食管 [7] 炎的奥美拉唑, 国内已上市相关剂型均无儿童适应证及用药信息而美国食品药品管理局 (FDA) 批准的奥美拉唑缓释微丸胶囊和口服缓释混悬液, 说明书中不仅标明用于治疗儿童反流性食管炎, 同时还有适宜人群及用法用量表述, 并且奥美拉唑缓释微丸胶囊说明书中指出, 对吞咽胶囊困难者, 可将 [8] 胶囊中的缓释微丸洒在苹果酱上服用 ( 表 2) 表 1 中国儿科可用药品种类和数目药品分类国产化学药品中成药生物制品进口总计数量 ( 种 ) 批准文号数 ( 个 ) 表 2 国内外奥美拉唑儿童用药信息比较机构 CFDA 剂型注射剂肠溶胶囊肠溶片规格 40 mg 20 mg 10 mg 儿童适应证无无无儿童用药表述目前尚无儿童使用本品的经验尚无儿童用药经验, 婴幼儿禁用尚无儿童用药经验, 婴幼儿禁用 FDA 缓释微丸胶囊 10 mg 反流性食管炎 1~16 岁口服缓释混悬液 2.5 mg 反流性食管炎 1 岁儿童 / 体质量 5 kg 注 : 以上规格均为对应剂型最小规格 ;CFDA: 中国食品药品监督管理总局 ;FDA: 美国食品药品管理局同时在 FDA 和 CFDA 批准的儿童药品中, 其治疗人群也不尽相同, 例如预防和治疗流感药物磷酸奥司他韦,FDA 批准其口服混悬液用于出生 2 周的 [9] 婴幼儿, 而 CFDA 批准其胶囊和颗粒剂用于 1 岁人群 ( 表 3)

3 国际药学研究杂志 2016 年 8 月第 43 卷第 4 期 J Int Pharm Res,Vol.43,No.4,August, 表 3 国内外磷酸奥司他韦批准情况比较机构剂型规格儿童适应证儿童用药表述 FDA 胶囊剂 30 mg 45 mg 流感预防和治疗 1 岁儿童有用法和 75 mg 用量信息口服混 6 mg/ml 流感预防和治疗出生 >2 周有用法悬液用量信息 CFDA 胶囊剂 75 mg 甲型乙型流感 1 岁及以上有用法预防及治疗用量信息颗粒剂 15 mg 25 mg 甲型乙型流感 1 岁及以上有用法预防及治疗用量信息 1. 2 儿童用药剂型情况目前国内市场上儿童专用剂型严重欠缺, 在已上市的药物制剂品种中, 明确可用于儿童且标有使用剂量的儿童药品只有 60 多种, 市场上超过 90% 的 [10] 药品没有儿童剂型, 儿童处方药所占比重不足 3% 由表 4 可以看出, 国内儿童可用药品中片剂和胶囊剂占有较大比例, 而吸入剂 ( 粉末液体 ) 栓剂糖浆剂口崩片咀嚼片泡腾片等儿童适宜剂型所占比重偏低普通片剂和胶囊剂对于年龄较表 4 国内儿童可用药品剂型分布剂型品种数占百分比备注 (%) 剂型品种数片剂普通片 107 分散片 18 肠溶片 9 缓释片 9 咀嚼片 19 泡腾片 7 口腔崩解片 7 口服液口服溶液 80 混悬液 11 干混悬剂 10 注射剂冻干粉针 4 注射液 94 颗粒剂胶囊剂丸 ( 丹 ) 剂滴眼剂糖浆剂散剂膏剂栓剂吸入剂其他 ( 合剂凝胶剂等 ) 总计小的儿童来说吞服困难, 多数家长会将片剂碾碎胶囊剂剥壳加水制成混悬液送服, 首先口感不好, 依从性大打折扣, 其次改变了给药方式, 将片剂胶囊剂变成了混悬液, 药效会受到影响, 严重的还可能会引发不良反应 CFDA 批准的儿童可用药品中有 7 种口腔崩解片, 占比 1.14%, 其中仅 2 种为国产品种 : 布洛芬口腔崩解片和消旋卡多曲口腔崩解片 ;5 种进口品种 : 米氮平口腔崩解片法莫替丁口腔崩解片兰索拉唑口腔崩解片利培酮口腔崩解片和奥氮平口腔崩解片, 占总进口品种 7.25% 目前国内普遍认为口腔崩解片仅适宜特殊患者 ( 精神病老年痴呆症癫痫患者等 ), 不属于儿童适宜剂型范畴但在国外口腔崩解片已是十分常用儿童适宜剂型, 例如 FDA 最新批准的用于治疗 2 岁因频繁输血所致慢性铁过载 ( 如患有地中海贫血症或其他罕见的贫血症 ) 的地拉罗司口腔崩解片 [12] 当前口腔崩解片的制备工艺主要采用冻干干燥法和直接压片法, 其中冻干法制剂崩解时限仅为 5~10 s, 释药速度快, 极大提高了药物的顺应性此外,FDA 批准的儿童用药品中还有分散型胶囊剂口服混悬液口服散剂等儿科适宜剂型 ( 表 5 表 6) 其中, 分散型胶囊剂可直接吞服, 在吞服困难的情况下, 可剥开服用, 极大提高了药物的适用范围例如托吡酯分散型胶囊,FDA 批准可用于 1~24 个月婴幼儿局部癫痫的辅助治疗, 托吡酯片剂则用于 2 岁人群局部癫痫或全身性强直阵挛性发作的治疗 [13] 其口服散剂口服溶液剂往往会有多种口味可供选择, 例如水果味巧克力味等口味的多样性可消除儿童对药物的恐惧感, 极大提高了药物的依从性年龄段 1~4 周 1 个月 ~2 岁 2~5 岁 6~11 岁 12~18 岁 [11] 年龄表 5 FDA 各年龄段适宜剂型 1. 3 儿童使用药品规格情况适宜剂型无特定小剂量液体液体可成液体的分散剂型, 可混合食物类剂型固体 ( 咀嚼片口腔崩解片口腔黏膜剂 ) 固体 ( 常规成人剂型 : 片剂胶囊剂等 ) 注 : 在美国普遍认为 6 岁可达到安全吞服常规口服固体剂型的目前国内临床儿童专用规格药品缺乏, 现在仍是在成人规格剂量上进行分剂量给儿童使用, 于是用药靠掰剂量靠猜的现象十分普遍

4 582 国际药学研究杂志 2016 年 8 月第 43 卷第 4 期 J Int Pharm Res,Vol.43,No.4,August,2016 表 6 国外儿童常用剂型给药方式口服非口服剂型片剂胶囊口服液颗粒剂粉剂注射剂溶液剂滴眼剂霜剂膏剂栓剂吸入剂普通片分散片肠溶片缓释片咀嚼片泡腾片口腔崩解片划痕片舌下片溶液片普通胶囊剂分散型胶囊缓 ( 控 ) 释胶囊溶液剂混悬液干混悬剂注射液粉针剂静脉注射液气雾剂溶液剂喷鼻剂直肠给药剂型分剂量给药会给患儿服药带来一些不安全因素 :1 分量难以准确掌握, 剂量都靠估算如卡托普利片在实际使用中要分割成 10 余种剂量给患儿 [14] 服用, 而国外有便于分剂量的剂型, 如划痕片 ( 表 7) 2 药物会因拆分而导致稳定性下降如阿莫西林克拉维酸钾分散片, 拆分药片会破坏薄膜衣, 药 [15] 片易吸潮, 影响药物稳定性 3 患儿个体差异会导致给药剂量差异大如氨茶碱片, 每次按 3~5 mg/ kg, 每日 3 次, 氨茶碱治疗窗口较窄, 有效剂量与中 [16] 毒剂量非常接近, 给药剂量不准确易发生中毒由于分剂量而导致的剂量不准确药物的稳定性和药效药理毒理发生变化, 给患儿用药带来了很大的风险, 同时还造成了药品资源的浪费表 7 卡托普利临床常用分剂量情况剂型卡托普利片注射用卡托普利卡托普利滴丸卡托普利缓释片卡托普利缓释胶囊规格 12.5 mg/ 片 12.5 mg/ 支 6.25 mg 37.5 mg/ 片 25 mg/ 粒临床常用分剂量规格和 1.5 mg 2 儿童用药监管政策对比 2. 1 国外儿童用药监管政策 WHO 欧盟和美国等都采取了一些鼓励政策和措施以使儿童能够获得更好的安全有效的药物 ( 表 8) 2007 年由世界卫生组织倡导发起的量身定制儿童药物的全球运动, 旨在提高认识并加速解决儿童用药短缺和儿童用药安全等诸多问题, 并于 2007 年发布了第一版 WHO 儿童基本药物标准清单 (WHO EMLc) 现行版本为 2015 版 WHO 儿童 [17] 基本药物标准清单, 共收录了 327 个药品品种在 WHO 儿童基本药物标准清单诞生以后, 为进一步规范和指导儿童用药,WHO 于 2010 年 4 月 29 日颁布了 WHO 儿童标准处方集, 处方集共收录了 240 多种含 0~12 岁儿童用药信息的的基本药物, 处方集中明确了相关药物的用法用量, 副作用 [18] 和禁忌症等 WHO 儿童标准处方集作为一个用药手册为全世界的临床医师提供了安全可靠的用表 8 各国儿童用药监管政策对比国家和机构儿童药品目录 / 指南儿童用药立法鼓励政策 / 措施其他 WHO WHO 儿童药品清单 WHO 儿童标准处方集美国最佳儿童用药法案儿童研究延长市场独占期加快审批减免税收公平法案欧盟欧盟儿科需求目录儿科药品管理条例延长市场独占期和专利保护期日本简化审批程序延长复审年限价格保护中国中国国家处方集 ( 化学与生物制品卷优先审评审批鼓励研发申报儿童儿童版 ) 药品清单

5 国际药学研究杂志 2016 年 8 月第 43 卷第 4 期 J Int Pharm Res,Vol.43,No.4,August, 药指南为鼓励企业进行儿科药品的临床试验, 开发儿童用药品种, 美国国会和 FDA 颁布了一系列的激励 [19] 法案最佳儿童用药法案(Best Pharmaceuticals for Children Act,BPCA) 和儿童用药研究公平法案 (Pediatric Research Equity Act,PREA) 相继颁布, 极大的促进了美国儿科药物的研发欧盟颁布了儿科药品管理条例 (The Pediatric Regulation), 并依据该条例成立了专事监管儿科用药的机构即欧盟儿科药物委员会 (Pediatric Commit tee,pdco),pdco 会根据临床需求制定欧洲儿科需求药品目录 (Assessment of the Pediatric Needs), [20] 指导研发机构和制药企业开展儿科药物研发荷兰除了按照欧盟标准进行儿童药物临床试验申请和用药监测外, 还有经荷兰政府批准的 300 [21] 多个院内制剂, 医院之间相互共享其儿科制剂根据儿童的特点量身定制 : 小规格, 适合儿童口味日本虽然没有欧美地区那样针对儿童用药开发出台专门的政策法规, 但日本药品和医疗器械管理局 (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA) 鼓励企业自愿进行儿童用药研发, 对已经被欧盟或美国批准, 并且在临床上有一定的使用经验, 相关的科学依据证明其有效即可不必进行临床试验, 极大地简化了审批程序, 开发出的儿童用药 [22] 产品还可获得延期复审的优待 2. 2 中国儿童用药监管政策中国政府高度重视儿童健康和用药问题, 相继出台了若干政策法规, 指导儿科医学发展, 保障儿童用药, 相继出台了国家基本药物目录国家基本药物临床应用指南和中国国家处方集 ( 化学药品和生物制品卷儿童版 ), 指南和处方集都特别细化了儿童药品适宜剂型规格的使用促研发方面,2014 年由卫生计生委 CFDA 等六部委联合制定的关于保障儿童用药的若干意见, 通过政府加强政策扶持, 加快国内缺乏且临床急需儿童用药审批, 提高儿童用药研发创新积极性合理用药方面,2015 年初国家卫生计生委又成立了儿童用药工作委员会, 委员会的主要职责是负责组织相关专家总结儿科临床用药经验及安全用药数据, 形成行业共识, 推动建立科学规范的儿童用药指南, 对部分已临床使用多年但药品说明书缺乏儿童用药数据的药品进行组织论证补充完善儿童用药数据, 对保障儿童用药工作提出建议, 开展相关具体指导实施工作供应保障方面,2015 年 2 月 28 日国务院办公厅发布了国务院办公厅关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见 ( 国办发号 ) 的文件, 文件明确指出在采购过程药品剂型规格的确定要兼顾成人和儿童, 妇儿专科非专利药品可直接挂网采购 ;2015 年 9 月 2 日国家卫生计生委办公厅发布了国家卫生计生委办公厅关于进一步加强医疗机构儿童用药配备使用工作的通知 ( 国卫办药政函号 ), 通知要求各医疗机构要放宽对儿童适宜品种剂型规格的配备限制, 满足儿科临床需求 ;2015 年 9 月 17 日国家卫生计生委就委托中华医学会中国医师协会发布了中华医学会中国医师协会关于公布妇儿专科非专利药品急 ( 抢 ) 救药品直接挂网采购示范药品 ( 化学药品和生物制品部分 ) 遴选原则和示范药品的通告, 通告的发布进一步推动了各地落实儿科药物招标采购政策 3 政策建议国家十三五规划明确提出要建设健康中国, 借助国家打造健康中国的宏伟目标, 努力保障儿童用药, 促进儿童健康发展通过政府加强政策扶持, 加快国内缺乏且临床急需儿童用药审批制定儿童用药的研发临床试验的指导意见, 通过全社会的科普宣传和教育解决儿童用药临床试验道德伦理问题, 例如可建议在中国周边国家或地区使用多年且无明显不良反应的药物, 在国内申请上市时通过质量一致性评价的可免去临床试验等, 提高企业对儿童用药研发的积极性随着制药行业的发展, 鼓励新的制药技术走向市场, 进入临床例如可尝试在有条件的医院使用 3D 打印等技术, 根据病患实际用药需求量身定制适宜剂型规格制定中国版儿童基本药物目录或儿童用药处方集儿童不能等同于小大人, 儿童处在生长发育时期, 神经系统内分泌系统及许多脏器发育尚不完善, 肝肾的解毒和排毒功能以及血脑屏障的作用也都不健全, 其药效学和药动学特征与成人差异大规范儿科药说明书的标识, 明确相关药物的用法用量, 副作用和禁忌证指导临床医师合理用药, 提高儿童用药安全性监管部门加强政策倾斜, 合理引导企业从事儿童用药开发, 鼓励企业开发儿童专用剂型规格依据目前临床的基础数据, 尤其是那些有明确临床安全性和有效性证据的药品, 建议原生产企业进行

6 584 国际药学研究杂志 2016 年 8 月第 43 卷第 4 期 J Int Pharm Res,Vol.43,No.4,August,2016 小剂量的开发, 在审评审批过程中开辟专门的绿色通道, 缩短研发周期, 降低研发成本药品监管及政策制定部门应该以更加开放的态度对待儿童剂型根据国家基本医疗保险工伤保险和生育保险药品目录 (2009 版 ) ( 以下简称医保目录 ) 对收载儿科药品剂型的要求 : 能够提高儿童用药顺应性的口服液体剂型颗粒剂口服散剂栓剂滴鼻剂, 且法定说明书中明确规定适用于儿童的, 儿童使用时才可以纳入医保基金支付范围随着制剂技术的发展, 现在国内外市场上出现很多能极大提高儿童病患顺应性的剂型, 如口腔崩解片吸入剂等, 医保目录对剂型的限制, 阻碍了新的儿童适宜剂型进入医保目录, 极大阻碍了企业研发的积极性建立儿童药物科学的药物代谢评价方法针对儿科人群特有的药代动力学和药效学特征, 建立专门的儿童药物代谢评价方法, 为儿童药物代谢评价提供科学的依据还可以将临床长期使用且安全可控的成人用药通过药代衔接的方法科学地指导儿童使用儿童用药可及是一个国际性的问题, 需要各方面通力合作, 从国家宏观调控政策支持企业参与医疗机构配合等多方面共同努力, 设立切实可行的方案和目标, 逐步解决儿童药短缺的问题参考文献 [1] World Health Organisation. WHO checklist targets major causes of maternal and newborn deaths in health facilities. Media centre, [EB/OL]2015( ).[ ] mediacentre/news/releases/2015/maternal-newborn-deaths/en/. [2] World Health Organisation. Pneumonia. Fact Sheet,Updated 2015 [EB/OL]( )[ ]. centre/factsheets/fs331/en/. [3] World Health Organisation. Tuberculosis mortality nearly halved since 1990[EB/OL]( )[ ]. who.int/mediacentre/news/releases/2015/tuberculosis- mortality/ en/. [4] 国家统计局年国民经济和社会发展统计公报 [EB/OL] ( )[ ] /t _ html [5] Horton R. Offline:China-the triumph(and denger)of transition [J]. Lancet,2015,386(10006): [6] 张伶俐, 李幼平, 梁毅, 等. 全球住院儿童超说明书用药现状的系统评价 [J]. 中国循证医学杂志,2012,12(2): [7] 李菁, 李荣东. 质子泵抑制剂的研究进展 [J]. 儿科药学杂志,2014,20(4): [8] Food Drug Administration. PRILOSEC (pry- lo- sec)(omepra zole). Medication guide.[eb/ol]( )[ ]. [9] Food Drug Administration. Tamiflu.Drugs[EB/OL]. ( )[ ] drugsatfda/index.cfm/fuseaction [10] 王晓玲, 张艳菊, 郭春彦. 我国儿童常用药品现状分析 [J]. 中国执业药师,2013(1): [11] Pinto JC. Pediatric Dosage Development:Where Are We?[EB/ OL]( ). initiatives/documents/formulations_platform_report1.pdf. [12] Taylor AM. Pediatric Focused Safety Review Exjade (defera sirox). FDA Pediatric Advisory Committee Meeting.[EB/OL] ( )[ ]. visorycommittees/committeesmeetingmaterials/pediatricadvisory committee/ucm pdf [13] Food Drug Administration. Topamax (topiramate) tablets and sprinkle capsules.[eb/ol]( )[ ]. www. fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/ucm htm [14] 李英, 贾露露, 胡泊洋, 等. 国内 13 家儿童医院片剂分剂量问卷调查与儿童适宜规格的建议 [J]. 中国新药杂志,2015,24 (23): [15] 薛晶, 朱克旭, 崇小萌, 等. 水分对阿莫西林克拉维酸钾颗粒稳定性的影响 [J]. 中国药学杂志,2016,51(3): [16] 赵云红. 不同剂量氨茶碱用于小儿哮喘的疗效及安全性研究 [J]. 中国妇幼保健,2011,26(14): [17] World Health Organisation. WHO Model List of Essential Medi cines for Children,5th List(April 2015).[EB/OL]( ) [ ]. tialmedicines/en/ [18] World Health Organisation. WHO Model Formulary for Children WHO Library Cataloguing- in- Publication Data[EB/OL] (2010)[ ] stract/js17151e/. [19] Food Drug Administration. Pediatric Product Development[EB/ OL]( )[ ]. velopmentapprovalprocess/developmentresources/ucm htm. [20] Slažneva J,Kákošová V,Kuželová M. Better medicines for chil dren:challenges and unmet needs[j]. Eur Pharm J,2012,59 (6): [21] MEB Annual Report Annual report[eb/ol]( ) [ ]. meb.nl/documents/annual- re ports/2015/01/01/annual-report-2015 [22] Pflieger M,Bertram D. Pediatric drug development:ich harmo nized tripartite guideline E11 within the United States of Ameri ca,the European Union,and Japan[J]. Arch Pediatrie,2014, 21(10): ( 收稿日期 : 修回日期 : )

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Microsoft Word 聂雪梅.doc 4 4 Vol. 4 No. 4 2013 8 Journal of Food Safety and Quality Aug., 2013 聂雪梅 *, 李立, 孙利, 高飞 (, 100123) 摘要 : 2011 12,, 2007~2011,,,, 关键词 : ; ; ; ; Trade and notification situation on food import and export