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1 640 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (5): 直接压片辅料 LubriTose AN 的粉体学评价 张益兰 1, 田超 1, 胡丹蓉 1, 柯学 1*, 田吉来 2 ( 中国药科大学 1. 药剂学教研室, 2. 药学实验教学示范中心, 江苏南京 ) 摘要 : 本文考察评价了 LubriTose AN 的粉体学性能, 为其进行直接压片工艺提供初步的理论基础 从流动性 可压性 润滑性及稀释能力等角度考察, 测定了 LubriTose AN 粉体的休止角 卡氏指数 流出速度 抗张强度 弹性复原率 屈服压力和出片力等指标, 并选择模型药物考察了 LubriTose AN 的稀释潜能, 评价了其在粉末直接压片工艺中的应用 LubriTose AN 的流动性要优于其相应的物理混合物 LubriTose AN 和无水乳糖具有相同的形变机制, 主要是脆性形变 在中低压力条件下 LubriTose AN 的可压性和压实性要优于物理混合物 LubriTose AN 对大部分疏水性药物的稀释潜能良好 LubriTose AN 具有良好的润滑能力 结果表明, LubriTose AN 是一种优良的预混辅料, 对促进和提高片剂的粉末直压工艺有重要意义 关键词 : LubriTose AN; 预混辅料 ; 粉体学 ; 直接压片 ; 无水乳糖中图分类号 : R943 文献标识码 : A 文章编号 : (2012) Micromeritic evaluation of the direct compression excipient LubriTose AN ZHANG Yi-lan 1, TIAN Chao 1, HU Dan-rong 1, KE Xue 1*, TIAN Ji-lai 2 (1. Department of Pharmaceutics, 2. Pharmacy Experimental Center, China Pharmaceutical University, Nanjing , China) Abstract: This study is to report the evaluation of the micromeritic properties of LubriTose AN, which is expected to provide preliminary theoretical basis for the direct compression technology. From the aspects of flowability, compressibility and dilution potential, the angle of repose, flow velocity, the Carr index, tensile strength, elastic recovery, yield pressure and the lubricating ability of LubriTose AN were determined. Also, model drugs were selected to investigate the dilute potential under the desirable compressing performance. Compared to the physical mixtures, the flowability of LubriTose AN was better, and the deformation mechanism was the same with anhydrous lactose, both brittle deformation. The compressibility and compaction of LubriTose AN was slightly better than that of physical mixtures under low and moderate pressure. The dilution potential of LubriTose AN were high for most of hydrophobic drugs. The lubricate ability was desirable under different rotational speeds. LubriTose AN is an excellent co-processed excipient, which is helpful for the promotion and improvement of the tablet manufacturing level. Key words: LubriToseAN; co-processed excipient; micromeritics; direct compression; lactose anhydrous 片剂的制备工艺通常分为湿法制粒 干法制粒 [1] 和粉末直接压片技术 Shangraw 等的一项调查表 明, 粉末直接压片技术已成为大多数制造者优选的 生产工艺 粉末直接压片工艺研究始于 20 世纪 50 年 收稿日期 : ; 修回日期 : 基金项目 : 教育部质量工程国家级大学生创新训练项目资助. * 通讯作者 Tel: , kexue1973@vip.sina.com 代的晚期 与湿法制粒相比, 粉末直接压片工艺可以提高湿热敏感药物的稳定性 ; 与干法制粒相比, 则简化了工艺步骤, 避免繁琐的工艺参数, 具有工艺简单 省时省力和低耗的优点 [2] 但粉末直接压片工艺对压片用物料的要求比较高, 所有辅料必须具有较好的流动性 优良的可压性 较好的润滑性和较大的药物容纳能力, 还必须具有广泛的适应性和较好的重现性 通常单一辅料很难同时满足上述要求 [3] 除

2 张益兰等 : 直接压片辅料 LubriTose AN 的粉体学评价 641 了对单一辅料修饰达到直压要求外, 预混型辅料在 粉末直接压片工艺中显示了较好的优越性 预混型辅料是指将两种或者以上的单一辅料按 一定的比例, 以一定的生产工艺 ( 如共同干燥 热熔 挤出 冷冻干燥 共沉淀等 ) 预先均匀混合在一起, 成为一种兼具多功能或特定功能的表观均一的新辅 料 [4, 5] 预混型辅料保持或改善了单一辅料的优点, 同时也弥补了不足之处 [6], 往往在粉末直接压片工艺 中的表现优于单一辅料或者辅料的物理混合物 [7] 预混型辅料的研发势头强劲, 不断有新产品问 世, 如商品 Ludipress, Avicel, StarLac, Microlac, Cellactose 等 [8] LubriTose AN 是最近研究开发的一 种新型预混辅料, 它是由无水乳糖与润滑剂单硬脂 酸甘油酯 (GMS) 以 96 4 的比例 经过特殊工艺制 成, 具有自润滑功能, 可用于粉末直接压片 本实验对 LubriTose AN 的粉体学性质进行系统 的考察与评价, 并初步探讨其在直接压片工艺中的 应用, 为其在粉末直接压片工艺中的应用提供理论 基础, 为国内外预混辅料的研发提供一定参考 材料与方法 材料 LubriTose AN ( 美国 Kerry 公司, 批号 : 200 LB DR), 无水乳糖 ( 美国 Kerry 公司, Anhydrous lactose DT, 批号 : ), 硬脂酸镁 ( 湖州展望 药业有限公司, 批号 : ), 布洛芬 ( 南京白 敬宇公司馈赠, 批号 : C M), 维生素 C ( 河北维尔康药业, 批号 : ), 黄芩素 ( 中国 药科大学植化教研室提供, 纯度 > 95%), 盐酸二甲双 胍 ( 江苏汉斯通制药有限公司, 批号 : ), 阿 司匹林 ( 山东新华制药公司, 批号 : ), 甲 灭酸 ( 湖北弘景化工有限公司, 批号 : , 纯 度 > 99%), 葛根素 ( 南京中山制药厂提供, 纯度 > 90%, 批号 : ), 灯盏花素 ( 南京中山制药厂提供, 纯度 96.07%, 批号 : ), 麦冬提取物 ( 中国药 科大学中药复方教研室提供 ) 仪器硬度仪 (78X-2B, 上海黄海药检仪器 有限公司 ); 脆碎度仪 (FT-2000, 天津矽新科技有 限公司 ); 崩解仪 (ZBS-6B, 天津大学无线电厂 ); 扫 描电镜 (Philips XL-30, Eindhoven, Holland); 马尔文 激光粒度测定仪 (series 2600c, Malvern Instruments, Worcestershire, UK); BT-1000 粉体综合特性测定 仪 ( 丹东百特仪器有限公司 ); Rimek 旋转式压片机 (Rimek Minipress, Karnawati Engineering Ltd.); Fette 旋转式压片机 (Fette 2901 rotary tablet machine, 南 京菲特公司 ) 外观形态和粒径 采用扫描电镜观察 LubriTose AN 的形态 马尔文激光粒度测定仪测定 LubriTose AN 的粒度 休止角采用 BT-1000 粉体综合特性测定仪, 测定 LubriTose AN 的休止角 以其物理混合物 ( 无水 乳糖 硬脂酸镁, w/w = 99 1, 下同 ) 为对照 由于常 规片剂中大多以硬脂酸镁为润滑剂, 用量通常不超 过 1%, 故在选择物理混合物时, 并没有按照 LubriTose AN 中乳糖和单硬脂酸甘油脂的比例 96 4 来配制物 理混合物, 而是选择了更接近于实际情况的配制比 例, 即以无水乳糖和硬脂酸镁 (99 1) 配制 松密度 敲实密度 卡氏指数 采用 BT-1000 粉体综合特性测定仪, 分别测定 LubriTose AN 和相 应物理混合物的松密度及敲实密度, 根据公式 : (1 松密度 / 敲实密度 ) 100%, 计算卡氏指数 流速 取一定重量的粉体, 置最大直径为 5 cm 的漏斗中 ( 漏斗的下端已被去除 ), 记录全部粉体通 过漏斗的时间, 以重量除以时间, 即为流速 川北方程 将待测粉体用漏斗匀速 缓慢注入称 重的 100 ml 量筒中, 至松体积为 70~100 ml 将装 有粉末的量筒离水平桌面 1 cm 高度向桌面自由落下, 计录落下的次数 (n) 及相应的体积数 (V n ) 以如下 的川北方程进行数据处理 n 1 n = + ; C ab a V 0 V inf a = ; V 0 C = V 0 Vn 式中 C 为粉体的相对体积减小分数 ; n 为轻敲次 数, 即落下的次数 ; a 是轻敲次数为无穷大时相对体 积减小分数 ( 最终体积减少数 ), a 越小, 表明粉体的 流动性越好 ; b 为充填速度常数, b 越大, 则表明粉体 充填性越好 以 n/c 对 n 作图, 直线斜率为 1/a, 截距 为 1/ab, 可以据此计算 a 及 b 抗张强度 采用 Fette 2901 型旋转式压片机, 分 别测定 LubriTose AN 和物理混合物在不同压力下的 抗张强度 具体的测定方法 : 在压片 24 h 后, 测定片 剂的硬度 (f c, kg) 和尺寸 ( 直径 d 和厚度 h, cm), 利 用下式计算抗张强度 (σ T, MPa) 屈服压力 σ T = 2 fc π hd 屈服压力 (yield pressure, P y ) 反映 了粉末压缩特性 取 300 mg 待测粉末, 选用直径 9 mm 的平冲, 在 Fette 2901 型旋转式压片机上分别调节一 定的压力进行压片 将所得片剂于密封的容器中放 置 24 h, 以确保其完成弹性恢复 测量不同压片压力 V 0

3 642 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (5): (P) 下片剂的厚度 (h) 以及最大压片力下的压缩物厚度 (h 0 ) 通过下述 Heckel 方程计算并作图, 由斜率计算 P y 本实验以无水乳糖作为对照 1 1 ln = P + A h0 P 1 y h 弹性复原率弹性复原率 (elastic recovery, E R ) 是指片剂从模孔中移出后, 由于内应力的作用而发生的弹性膨胀 如果在压力解除后, 片剂产生较大的弹性复原率, 就会发生裂片等现象 将研究的粉末在某一压力下直接压片, 分别测量受压时的片厚 (H 0 ) 及片剂解除压力放置 24 h 后的片厚 (H t ) 代入下式, 计算 E R 以压力为横坐标, E R 为纵坐标作图, 对比预混辅料和物理混合物的弹性变形情况 E H H H t 0 R = 0 100% 润滑效果评价以布洛芬为模型药物, 将布洛芬和 LubriTose AN 或物理混合物混合均匀 ( 其中布洛芬的重量为 80%), 在 Fette 2901 型旋转式压片机上压片, 测定在不同压片力 不同转速条件下片剂的出片力, 考察评价 LubriTose AN 的润滑效果 稀释潜能评价稀释潜能是指在直接压片过程中辅料所能容纳的药物量 布洛芬 甲灭酸 盐酸二甲双胍 维生素 C 阿司匹林 葛根素 黄芩素 灯盏花素和麦冬提取物作为模型药物 将药物粉末与 LubriTose AN 混合均匀, 采用 Rimek 小型旋转式压片机直接压片制备片剂, 当各项指标 ( 如外观 抗张强度 脆碎度和崩解时间等 ) 符合片剂的要求时, 可以承受的药物最大量即为 LubriTose AN 对该药物的稀释潜能 结果与讨论 1 外观形态及粒径 LubriTose AN 的扫描电镜图如图 1 所示 从图中可以看出, LubriTose AN 主要是块状结构 激光粒度测定仪的测定结果显示 LubriTose AN 的平均粒径为 125 μm 2 流动性评价 2.1 休止角采用 BT-1000 粉体综合特性测定仪, 测得 LubriTose AN 的休止角为 40.7 ± 0.2 ( x ± s, n = 3), 而物理混合物的休止角则为 44.7 ± 0.4 ( x ± s, n = 3), 说明预混辅料 LubriTose AN 的流动性有一定的改善 2.2 松密度 敲实密度 卡氏指数卡氏指数反映粉末的可压性和填充性能 卡氏指数大的粉末可压性 Figure 1 Scanning electron microscope of LubriTose AN 好, 但流动性差 ; 卡氏指数小的粉末填充性和流动性 好, 但可压性差 一般情况下, 当卡氏指数介于 15%~ 25% 时, 粉末的流动性和可压性均能达到旋转式压片 机粉末直接压片的要求 从表 1 可见, LubriTose AN 的卡氏指数正在此区间, 显示出其是一种较好的直 接压片辅料 Table 1 Carr index of LubriTose AN and physical mixture. n = 3, x ± s Parameter LubriTose AN Physical mixture Bulk density/g cm ± ± Tapped density/g cm ± ± Carr index /% 从流动性的角度分析, LubriTose AN 的卡氏指数 明显小于相应的物理混合物, 再次说明预混辅料 LubriTose AN 的流动性优于无水乳糖和硬脂酸镁形 成的物理混合物 2.3 流速流出速度是粉体的重要性质之一 一般 而言, 流速越大, 粉粒的流动性也越好 如果粉粒的 流出速度太小, 则压片时会出现片重差异过大的问 题 LubriTose AN 和其物理混合物的流速测定结果 见表 2 从表中可见, LubriTose AN 的流动性明显优 于物理混合物 Table 2 (n = 3) Group Flow rate of LubriTose AN and its physical mixture Weight /g Time /s Flow velocity /g s 1 LubriTose AN Physical mixture 川北方程根据川北方程作图, 从图的斜率和 截距计算 LubriTose AN 和物理混合物的流动性参数 (a) 和充填性参数 (b), 结果列于表 3 从表中可见,

4 张益兰等 : 直接压片辅料 LubriTose AN 的粉体学评价 643 LubriTose AN 的流动性及充填性都略好于物理混合 物 Table 3 Parameter in Kawakita equation Group a (flowability index) b (packing index) LubriTose AN Physical mixture 测定了 LubriTose AN 和无水乳糖 ( 无水 -β- 乳糖 ) 的 Heckel 曲线, 如图 3 所示 进一步计算出两者的屈服压力分别是 和 MPa, 非常接近 已知无水 -β- 乳糖主要发生脆性形变, 因此, 可以初步推断 LubriTose AN 的形变机制与无水 -β- 乳糖一致 流动性是粉末直接压片工艺中的一个重要参数, 直接与压片效率 片剂质量 ( 如片重差异 含量均匀度 ) 等密切相关 目前的结果表明, 与常规的普通无水乳糖和硬脂酸镁的组合相比, LubriTose AN 具有良好的流动性, 表现在它具有更低的休止角 更低的卡式指数 更高的流速以及更适宜的流动性和充填性参数 这种良好的流动性对于直接压片工艺非常重要 3 可压性评价 3.1 抗张强度抗张强度是粉末可压性和成形性的一种衡量指标 粉末在相同压片力下成形后, 抗张强度的大小可以体现粉末的成形性 抗张强度越大, 成形性越好 比较 LubriTose AN 和其物理混合物在相同压力下的抗张强度, 结果见图 2 从图中可见, 在中低压力下, LubriTose AN 的抗张强度高于相应的物理混合物, 在高压力条件下, 两者的抗张强度基本相同 说明 LubriTose AN 的可压性略优于物理混合物 Figure 3 Heckel curve of LubriTose AN and anhydrous lactose 3.3 弹性复原率进一步采用弹性复原率考察了 LubriTose 的压实性, 结果见图 4 从图中可见, LubriTose AN 和物理混合物表现出类似的弹性变形情况, 但在较低压力条件下优于物理混合物 Figure 4 Relationship of elastic recovery and pressure of LubriTose AN and physical mixture Figure 2 Relationship of pressure and tensile strength of LubriTose AN and its physical mixture 3.2 屈服压力在压片过程中, 影响片剂可压性和压实性的主要因素是粉末的变形行为 [9] 通常, 粉末受压时一般发生 3 种变形 : 塑性变形, 脆性变形 ( 或称破碎 ) 和弹性变形 塑性和脆性形变有利于片剂的压制, 而明显的弹性形变往往造成片剂的顶裂 腰裂等缺陷 在实际应用过程中还发现, 很多辅料的形变机制往往不是单一的, 而是上述多种形变机制的结合, 或者以其中的一种形变机制为主 综合抗张强度 屈服压力和弹性复原率的实验结果可以看出, LubriTose AN 和无水乳糖具有相同的形变机制, 主要是脆性形变, 即 : 在压力作用下粉末的颗粒破碎, 产生无数个新生表面, 从而有助于彼此之间的相互结合, 形成压实的片剂 ; 在中低压力条件下, LubriTose AN 的可压性和压实性优于物理混合物, 表现在前者具有更高的抗张强度和更低的弹性复原率 ; 但在较高压力下, 两者非常类似 4 润滑效果在压片机转速分别为 和 35 r min 1 条件下, 测定布洛芬和 LubriTose AN 或物理混合物压片时的出片力, 结果见图 5 由图中可见, 在所考察的压片力和转数条件下, LubriTose AN 组和物理混合物组的结果非常接近, 出片力都很低, 均低于 200 N, 而

5 644 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (5): Figure 5 Ejection force of ibuprofen tablet under different compression force and different speed. A: 15 r min 1 ; B: 25 r min 1 ; C: 35 r min 1 在实际压片操作中, 出片力低于 400 N 可以接受 考虑到 LubriTose AN 组中润滑剂 GMS 的实际比例仅为 0.8%, 还低于物理混合物组中硬脂酸镁的 1%, 说明 LubriTose AN 具有非常良好的润滑能力 进一步考察不同转速条件下, 布洛芬和 LubriTose AN 混合压片后的出片力, 结果见图 6 从图中可见, 对载药量高达 80% 的布洛芬片剂, 在固定转速 调整压片力 (5~12 kn), 或者在固定压片力 调整压片机转速 (15~75 r min 1 ) 的各种条件下, 出片力均小于 200 N 即使转速高达 75 r min 1 时, 也依然可以生产出良好的片剂 由于 LubriTose AN 是一种具有自润滑功能的预混辅料, 因此其润滑能力也是考察的重点 上述结果显示, LubriTose AN 的润滑能力不差于硬脂酸镁, 有助于防止机器过早老化和设备磨损 即使转速达到压片机最大值 (100 r min 1 ) 的 75%, 依然保持了较低的出片力, 因而有利于提高粉末直接压片工艺的生产效率 到 30%; 流动性和可压性极差的中药黄芩素的最高载药量可达到 20%, 但水溶性药物维生素 C 和盐酸二甲双胍仅达到 10% 结果表明, LubriTose AN 对大部分活性成分的稀释潜能良好, 但对水溶性药物的容药量很低 这可能是由于 LubriTose AN 中的乳糖是水溶性的, 与水溶性药物的匹配能力较差 结论 LubriTose AN 是一种新型的预混辅料, 其特点是将填充剂和润滑剂结合在一起, 其中填充剂是无水乳糖, 润滑剂是单硬脂酸甘油酯, 代替片剂中常规使用的硬脂酸镁 由于添加了润滑剂, 使 LubriTose AN 具有自润滑能力, 可以避免在片剂中添加硬脂酸镁, 改善硬脂酸镁引起的片剂质量的不良影响 [10] 此外, 由于硬脂酸镁往往在其他物料混合好后添加, 而 LubriTose AN 中的润滑剂为结合型, 不需增加混合工序 通过对 LubriTose AN 粉体学性能的评价, 发现 LubriTose AN 具有自润滑功能以及良好的流动性和可压性, 可适用于粉末直压工艺 对简化处方筛选工作 ; 缩短研发周期 ; 简化生产企业对辅料的采购 检验 储存等管理工作 ; 简化片剂的制造加工 ; 促进和提高片剂的制造水平具有重要意义 References Figure 6 Ejection force of ibuprofen compression under different press speed 5 稀释潜能将 LubriTose AN 和各药物混合均匀, 在实现可良好压片的前提下, 承载药物的能力如下 : 布洛芬可达到 80%, 葛根素可达到 60%, 甲灭酸 阿司匹林和灯盏花素可达到 50%, 极易吸湿的麦冬提取物可达 [1] Shangraw RF, Demarest DA. Survey of current practices in the formulation and manufacture of tablets and capsules [J]. Pharm Technol, 1993, 17: [2] Gohel MC, Jogani PD. A review of co-processed directly compressible excipients [J]. J Pharm Pharm Sci, 2005, 8: [3] Olowosulu AK, Oyi A, Isah AB, et al. Formulation and evaluation of novel coprocessed excipients of Maize Starch and Acacia Gum (StarAc) for direct compression tabletting [J].

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