Tay-Sachs R178H R499H Address correspondence to Joe T. G269S R. Clarke, MD, PhD, Division of Clinical and Metabolic Genetics, Hospital for Sick Childr
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1 / GM Gustavo H. B. Maegawa, MD a,b,c, Tracy Stockley, PhD d, Michael Tropak, PhD b, Brenda Banwell, MD e, Susan Blaser, MD f, Fernando Kok, MD, PhD g, Roberto Giugliani, MD, PhD h, Don Mahuran, PhD b and Joe T.R. Clarke, MD, PhD a,b a Divisions of Clinical and Metabolic Genetics; b Research Institute, Hospital for Sick Children; c Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; d Paediatric Laboratory Medicine; e Neurology; f Departments of Paediatrics, Diagnostic Imaging; g Centro do Genoma Humano, University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil; h Medical Genetics Service, Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil GM2 β - GM2 GM2 (juvenile GM2 gangliosidosis); β - 21 GM2 (β-hexosaminidase deficiency); ( 15 Tay-Sachs 6 Sandhoff ) Tay-Sachs (Tay-Sachs 134 disease); Sand-hoff (Sandhoff disease); β - (lysosomal storage ( ) disease) 8.4 y (66.7%) (52.4%) (28.6%) (28.6%) (7.1 jgm2 = juvenile GM2 gangliosidosis 5.6) ( ) y OMIM = Online Mendelian Inheritance in Man ( ) ( ) y TSV = Tay-Sachs variant ( ) (11.1 SV = Sandhoff variant 7.7) ( ) Sandhoff CT = computed tomography MUG = 4-methylumbelliferyl-β- Tay-Sachs N-acetyl glucosaminide MRI (52.9%) MUGS = 4-methylumbelliferyl-β N-acetylglucosaminide-6-sulfate PEDIATRICS
2 Tay-Sachs R178H R499H Address correspondence to Joe T. G269S R. Clarke, MD, PhD, Division of Clinical and Metabolic Genetics, Hospital for Sick Children, 555 University W474C GM2 Ave, Toronto, Ontario, Canada M5G 1X8. Tay-Sachs Sandhoff Tay-Sachs HEXA GM2 (jgm2) ( GM2 ) GM2 GM2 AB GM2 (Online Mendelian Inheritance in (OMIM No ) [1, 2] Man OMIM) No Tay-Sachs (TSV) 1 / / β - A β - A B GM2 1 / / β - [3] TSV (1 / 30) β - A β - B β - (1 / 14) A α β (1 / 300) [4] HEXA (15q23-q24) HEXB (5q13) TSV GM2 [5, 6] β-n- β - B β (β 2 ) GM2 GM2 α HEXA β - 6 mo [7] A GM2 3 5 Tay-Sachs (OMIM No ) HEXB GM2 ( β ) (β - A B) Sandhoff [3] Sandhoff (SV) [1, 8 22] (OMIM No ) GM2 Sandhoff Tay-Sachs GM2 β - A 682 MAEGAWA et al
3 [11, 13, 20, 21] jgm [21, 23] MRI CT 21 / GM2 jgm2 [1, 8, 9, 11 14, 18, 20, 22, 24 82] GM2 134 jgm β - N - TSV (MUG) 4- -β-n- SV HEXA HEXB -6- (MUGS) [5, 83] ( ) β - MUG β - B β - A β - MUGS β - A (1) (2) TSV B1 DNA TSV SV (3) / HEXA HEXB ( ) DNA 21 jgm (University of Sao Paulo) 8.4 y ( y) (n = 8) (Hospital for Sick Children) (n = 13) jgm GM2 PubMed juvenile GM2 gangliosidosis juvenile Tay-Sachs PEDIATRICS
4 1 jgm2 (n = 21) (n = 134) (n = 155) ( ) 0 y ( ) 0 y ( ) 0 y (5.4) (5.1) (5.2) (3.6) (5.2) (4.4) (3.9) (4.6) (4.2) (4.7) (4.2) (4.4) (2.8) (12) (7.4) (5.9) (7) (6.4) (2.8) (4.2) (3.5) (5.3) (4.7) (5) (4.7) (8.1) (6.4) (3.7) (8.6) (6.1) 31 / (4.5) (3.5) (4) (7.7) (11.2) (9.4) 49 / (10.5) (5) (7.7) (6.9) (12.4) (9.6) (9.3) (8.3) (8.8) (8.4) (9.2) (8.8) 41 y 684 MAEGAWA et al
5 2 jgm2 (n = 21) a (n = 134) b (%) x s ( ) / y (%) x s ( ) / y 21 (100) ( ) 118 (88) ( ) 21 (100) ( ) 104 (77.6) ( ) 20 (95.3) ( ) 83 (62.4) ( ) 17 (81) ( ) 73 (54.5) ( ) 17 (80.9) ( ) 70 (52.2) ( ) / 16 (76.2) c ( ) 11 (8.2) ( ) 14 (66.7) d ( ) c 43 (32.3) ( ) 13 (61.9) d ( ) d 42 (31.3) ( ) 13 (61.9) d ( ) 47 (35.1) ( ) 12 (57.1) c ( ) 19 (14.1) ( ) 11 (52.4) d ( ) c 36 (26.9) ( ) 11 (52.4) c ( ) 6 (4.5) ( ) / 11 (52.4) c ( ) 16 (11.9) ( ) 10 (47.6) d ( ) 25 (18.6) ( ) 9 (42.8) c ( ) 6 (4.5) ( ) 8 (38.1) ( ) d 32 (23.9) ( ) 8 (38.1) ( ) 45 (33.6) ( ) 6 (28.6) ( ) 20 (14.9) ( ) ( ) 3 (14.3) c ( ) 3 (2.2) ( ) a ( ) b ( ) c P d P 0.05 disease juvenile Sandhoff disease Tay-Sachs disease Sandhoff disease GM2 gangliosidosis ( 30 ) Kaplan-Meyer χ 2 Student s t (71.4%) jgm2 TSV 6 (28.6%) jgm2 SV ( 1 3) ( ) ( ) PEDIATRICS
6 ( ) 21 jgm2 TSV 5 96 (71.6%) jgm2 SV 27 (20.1%) AB jgm2 [1] 9 [24, 25, 29 32, 34] 2 1 jgm2 9 (6.7%) GM2 ( ) [24 26, 29 32, 34, 91] ( ) ( ) (52.2%) 64 (47.8%) jgm2 TSV (56.3%) jgm2 SV 22.6% (30 / 134 ) 3 jgm2 Tay-Sachs Sandhoff (n = 21) (n = 134) TSV (n = 15) SV (n = 6) TSV (n = 96) SV (n = 27) _ x s / y _ x s / y / a 0.93 / n (%) 0 1 (16.7) 11 (11.4) 14 (51.8) b / n (%); / _ x s 15 (100); (100); (91.6); (74.1); (100); (100); (95.8); (70.4); (86.7); (100); (62.5); (55.5); (80); (93.4); (53.1); (55.5); (86.7); (50); (46.5); (55.5); / 10 (66.7); (100); (6.2); (18.5); a 8 (53.3); (100); (33.4); (25.9); a 9 (60); (66.7); (34.4); (25.9); (46.7); (100); a 35 (36.4); (29.6); (53.3); b 4 (66.7); (12.5); (14.8); (53.3); (50); (29.2); (22.3); (46.7); (66.7); a 2 (2.1); (18.5); b / 7 (46.7); b 4 (66.7); (10.5); (18.5); (60); (16.7); (17.8); (22.3); (40); (50); (4.2); NR; NR 7 (46.7); (33.3); (25.0); (18.5); (46.7); (16.7); 4 1 (1.0); (25.9); (26.7); (33.3); (2.1); (11.1); ( ) 1 (6.7); 2 2 (33.3); a 2 (2.1); a 1 (3.7); 10.0 NR a P 0.05 b P MAEGAWA et al
7 4 β - β - β - β - / nmol B / nmol mg B / % A / % mg h -1 h TSV HEXA (l) (l) c.1496g A / c.1278instatc R499H (l) 646 (l) 95 5 c.1496g A / c.1278instatc R499H (l) 716 (l) 97 3 c.1496g A / c G A R499H (l) 349 (l) c.1422g C / c.1278instatc W474C (l) 334 (l) c.1422g C / c.1278instatc W474C (l) (l) c.1496g A / c G A R499H (p) 487 (p) a c.533g A / c.1510delc R178H (p) 714 (p) b c.533g A / c.533g A R178H R178H (p) 355 (p) c c.533g A / c.681c G R178H Y (f) (f) c.1496g A / c G A R499H (p) (p) c.805g A / c.1278instatc G269S (p) 919 (p) c.805g A / c.1278instatc G269S (p) 835 (p) 96 4 c.805g A / c.1278instatc G269S (p) 251 (p) d c533g A / c.1495c T R178H R499C (l) (l) 97 3 c.805g A / c.672 1G A G269S SV HEXA 4 82 (l) ND (l) c.1514g A / IVS11 5G A R505Q 5 51 (l) ND (l) c.1514g A / IVS11 5G A R505Q (l) 21 (l) c.410g A / c.410g A C137Y C137Y 7 36 (p) ND (p) c.796t G / IVS12 26G A Y266D (f) ND (f) c.796t G / IVS12 26G A Y266D (l) ND (l) c.1057g C / IVS12 26G A G353R T Hex (MUG) β - (nmol mg -1 h -1 ) β - A β - B B1 Tay-Sachs β - A ( ) (MUGS) β - A (p) β- ( ) nmol ml -1 h -1 β - B 30% 45% (l) ( β nmol mg -1 h -1 β - B 30% 45%) (f) ( β nmol mg -1 h -1 β - B a d 30% 45%) ND β - A nmol mg -1 h -1 ( nmol mg -1 h -1 ) 11.9% (16 / 134 ) 32 (23.9%) (9 ) (6 ) (5 ) (4 ) β - (4 ) 9 TSV β - A SV PEDIATRICS
8 / / 5 / 3 / 16 / / jgm2 (n = 21) (n = 134) [5, 83] β - ( 4) ( ) [94] 15 TSV 11 HEXA ( ) 1278insTATC 7 3 (GGDE) HEXA R499H 134 (n = 5) R178H (n = 5) Y277X HEXA 1 (R178H / R178H) 6 SV 5 2 ( IVS12-26G A R505Q) [7, 12, 92, 93] 1 ( 20) G353R 20 β - [95] ( ) ( ) 1 ( 2) (15 / 21 β C137Y 71.4%) 3 6 (28.6%) 2 5 (23.5%) 1 [94] Y266D MAEGAWA et al
9 (95.3%) (80.9%) GM2 ( 14) 0 3 jgm2 (x _ s ) 134 ( ) ( 1 17 ) ( 2) 70 (P 0.001) ( 3) SV (52.2%) 2 13 /y TSV (P 0.05) (9.7%) 3 (P (58.2%) (37.3%) 0.05) ( 3) jgm2 (36.5%) (29.1%) TSV SV (11.9%) TSV SV ( 1) 10 SV [11, 13, 24, 35, 36, 38, 42, 64] (15.4%) TSV / [34, 36] 2 4 SV ( [1, 18, 34, 65, 70] (4.6%) 3) (n =14) (n =14) (n =7) TSV SV TSV SV [7] jgm TSV ( ) ( ) SV ( ) y ( y) 18 jgm2 /y (n =12) (n =12) (n =8) 2 jgm2 (x _ s ) y ( 0 12 y) y ( y) ( 3) 3 (1) ( ) (2) ( ) PEDIATRICS
10 (3) ( ) 2 12 (57.4%) y ( y) TSV HEXA 3.2 y ( y) SV HEXB ( ) y ( 1 14 y) (2) 3 (1) 19 21) (3) 2 14 TSV 1 HEXA 1 R178H 3.5 y ( y) 7 ( ) R178H β - A B1 [75, 96, 97] 2.6 y ( y) ( ) 1.4 y ( ) y ( 1 16 y) 1 / 3 + (n =20) (n =31) /y jgm2 ( ) ( ) (40%) 104 ( ) y (95% ) 14.5 y (95% ) [1, 20, 25, 27, 29, 34, 38, 42, 56, 74, 91] ( %) 1 (neuroleptic malignant syndrome) [8] 1 [34] 11 [13, 20, 24, 27, 28, 36, 40, 45, 56, 65, 68, 70] ( y ( ) y 7 [1, 8, 11, 13, 20, 24, 25, 27, 34, 36, 38, 42, 45, 56, 65, 68 70, 74, 91] 4 R178H 690 MAEGAWA et al
11 R178H / MRI ( ) ( ) 6 5 ( ) (35.3%) ( ) ( 1 HEXA 1 R499H ) 2.6 ( ) ( ) y R499H (23.5%) ( ) ( 5.3 α 15.6 ) 5 [98] (29.4%) ( ) ( 4.8 y ) MRI 1 / 5.3 CT 5 (13.0 HEXA 1 G269S 4.2) ( ) 4 ( ) 4 N- G269S TSV [4] 2% [99] β - A α β ( ) ( ) 9.0 ( 6 11 ) 18 CT (21.4 y) 14 MRI 1 [38] / 2 W474C 42.8% (15 / 35 ) ( 9 10) 10 ( ) ( 4 42 ) 15 20% (7 / 35 ) W474C ( ) ( α α ) [11, 13, 70] MRI [100] [52, 81] W474C 17.1% (6 / ) y HEXA G269S W474C ( ) ( ) 1 ( 17) G269S 16 y jgm2 SV 21 jgm2 134 PEDIATRICS
12 ( 1) jgm2 ( 1) 21 jgm2 134 [7] 2 10 GM2 / [8, 10, 39, 46, 47, 49, 52, 55, 59, 60, 67, 76] jgm2 ( 2) 1 18 jgm2 TSV SV 21 TSV SV R178H 5 SV / HEXA ( ) B1 TSV TSV SV [96, 97] ( 3) (founder effect) HEXA ( 1) TSV 1278ins [2, 4] TACT / ( ) 692 MAEGAWA et al
13 SV 1 MRI / N - 101, 102 GM2 jgm2 21 jgm2 30 Kaplan-Meyer ( 4) jgm2 jgm / 4 ( ) HEXA R178H TSV (c. 1278insTATC c G A) 1 Inui K, et al. Am J Hum Genet 1983;35: Mahuran DJ. Biochim Biophys Acta 1999;1455: Meikle PJ, et al. JAMA 1999;281: HEXA 4 Kaback MM. Eur J Pediatr 2000;159(Suppl 3):S192 S195 R499H 5 Kaback MM, et al. Prog Med Genet 1974;10: Triggs-Raine BL, et al. N Engl J Med 1990;323: Gravel R, et al. The GM2 gangliosidosis. In: Scriver CR, et al, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th ed. G269S W474C New York, NY: McGraw-Hill; 2001: Rapin I, et al. Arch Neurol 1976;33: Argov Z, et al. Ann Neurol 1984;16:14 20 HEXA 10 Navon R, et al. Am J Med Genet 1986;24: Specola N, et al. Neurology 1990;40: Mitsuo K, et al. J Neurol Sci 1990;98: Maia M, et al. Neuropediatrics 1990;21: Boustany RM, et al. Ann Neurol 1991;29: Nishimoto J, et al. J Biol Chem 1991;266: Yuksel A, et al. Pediatr Neurol 1999;21: Fox J, et al. Acta Neuropathol (Berl) 1999;97: Unnikrishnan AG, et al. Indian Pediatr 2001;38: Chow GC, et al. Pediatr Neurol 2001;25: Hendriksz CJ, et al. J Inherit Metab Dis 2004;27: Neudorfer O, et al. Genet Med 2005;7: PEDIATRICS
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