结核病与肺部健康杂志年月第卷第期 #$%&'%'()*#%'+(, 质量直接影响痰涂片镜检结果有相当一部分患者不能咯出符合标准的痰液特别是儿童及经过一段时间治疗的患者此外痰涂片技术不能区分死菌和活菌不能确定药物敏感性虽然痰培养的诊断方法是诊断的参考标准但是需要数周才能获得结果

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粳片危
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1 结核病与肺部健康杂志年月第卷第期 #$%&'%'()*#%'+(, 综述结核病防治的精准之路胡冬梅宋渝丹焦怡琳杨曦王吉春冯世领逄宇赵雁林何广学摘要精准医学发展迅速精准预防是未来的医学发展方向结核病是全球的重大公共卫生问题之一我国是全球第三大结核病高负担国家作者从精准结核病诊断治疗和预防环节入手描述了实施现状阐释了精准医学的应用和重要性认为精准结核病防治将会进一步提高结核病患者治愈率减少耐药产生加强和完善我国的结核病防治措施确保年后全球结核病预防治疗和控制策略目标的实现关键词结核预防和控制诊断个体化医学 #%#""! %6,#86&$ :186!81#9 1#65+#6!% '1# 81 8$6!+#$%67 $$!!""!$&'""$"!$&'23%--($ "*&%$"+#$%67+,$!%7 $& 18$6!+,$!$$!$% % '''''(..(2.'''.''))*'''(.0')' )30'')*'3%)%'$%&'%($'3)*'0.%&(*'()*'/(/'** )*')***')$&%'(&(2$*'0.('0'))))%/'&'30.'')')0').'')3$)*'..()0.)'3.'0'')*'3'(0')'/'''7.(' ''$)(.'')3%)*''')*'%')'3$'''%')')')*' 0.')*'$)(.'')0'%'*')'%')*'*''0')3)*'(3)*' 1$6))'2 $' $%&'%(.''))(%(:'0'' 奥巴马于年月日发表的美国国情咨文中提出了一个预算亿美元的精准医学计划希望以此引领一个医学时代一时间精准医学成为整个医学生物界炙手可热的新宠早在年美国科学院美国工程院美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出了精准医学的建议提出了精准医学是未来的医学发展方向精准医学又称为精准医疗是以个性化医疗为基础随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式其本质是通过基因组蛋白质组等组学技术和医学前沿技术对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定验证与应用从而精确寻找到疾病产生的原因和治疗的靶点并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精确治疗的目的以提高疾病预防与诊治的效益精准医学就是根据每例作者单位北京中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心胡冬梅逄宇赵雁林科技处宋渝丹焦怡琳杨曦王吉春何广学北京医院冯世领通信作者何广学 10(*'7* 赵雁林 10( :*2(*)& 患者的个人特征量体裁衣式地制定个体化治疗方案不仅代表了医疗形式的发展潮流更代表了医学生产力的发展和突破美国所提的精准医学的首要目标是肿瘤其次是糖尿病等非感染性疾病但是在感染性疾病领域精准医学的研究已广泛开展并取得初步成效结核病是由结核分枝杆菌 $ 感染引起的严重危害人类健康的慢性传染病据世界卫生组织估计年全球新发结核病患者万例其中 " 的新发患者来自全球个结核病高负担国家死亡例数万中国是全球个结核病高负担国家之一发病例数居全球第三位年全国第五次结核病流行病学抽样调查简称流调结果显示我国活动性肺结核的患病率为万其中涂阳肺结核患病率为万肺结核是我国重点防控的传染病之一随着结核病防治工作的开展新的诊断治疗预防理念和工具不断涌现结核病的防治也逐渐向精准的方向发展结核病的精准诊断由于痰涂片镜检成本低廉而且对生物安全的要求最低目前我国结核病诊断仍然以痰涂片显微镜检查技术为主但是这种检测方法的敏感度和特异度都非常有限特别是对于人类免疫缺陷病毒 + 携带者和儿童而言痰液

2 结核病与肺部健康杂志年月第卷第期 #$%&'%'()*#%'+(, 质量直接影响痰涂片镜检结果有相当一部分患者不能咯出符合标准的痰液特别是儿童及经过一段时间治疗的患者此外痰涂片技术不能区分死菌和活菌不能确定药物敏感性虽然痰培养的诊断方法是诊断的参考标准但是需要数周才能获得结果且不能区分 $ 或是非结核分枝杆菌,$ 不能满足临床需求由于诊断技术敏感度和特异度有限耗时耗力不仅影响结核病患者检出水平而且影响检测人员的积极性分子生物学检测是近年来发展起来的检测方法随着核酸扩增技术和杂交分析技术的发展为分枝杆菌的检测鉴定和药物敏感性试验提供了便利的条件将诊断时间从传统方法需要的几周降低到几天恒温扩增检测技术 0%()'%0.(3))')69$ 分枝杆菌核酸检测 $,$@ -.')$@> 等这些检测方法具有快速特异度及敏感度高等特点黄芳等对上述种分子生物学诊断技术 69$ $,$@ 和 -.')$@> 比较的结果显示种检测方法的诊断准确度均为中等偏高敏感度由高至低依次为 -.')$@>!"69$" 及 $,$@ " 特异度由高至低依次为及 -.')$@>!"69$ 方法是将新一代的核酸恒温扩增技术和实时荧光检测技术相结合的一种新型核酸检测技术其敏感度较 $,$@ 的敏感度高 " 但 $,$@ 可以快速对,$ 进行鉴别诊断近年来 -.')$@> 在全球得到大力推广和应用其敏感度特异度安全性及方便性均是结核病分子生物学诊断技术中的佼佼者与其他分子生物学方法比较在 $ 与 + 双重感染患者中 -.')$@> 诊断的敏! 感度为! " 比其他分子生物学方法高出 " 以上同时 -.')$@> 仅用 * 就能得出诊断和耐药性结果远远快于液体培养和固体培养的时间世界卫生组织于年强烈推荐中低收入国家使用 -.')$@> 和 $ 与 + 双重感染的首选检测方法和 $ 与 + 双重感染未受到充分关注的地区 -.')$@> 可以作为涂片镜检的后续检测手段在一项新的研究中来自美国斯坦福大学医学院的研究人员鉴定出一种能够将活动性肺结核患者与潜伏性结核感染者和其他疾病患者区分开来的基因表达特征这种技术满足了世界卫生组织年呼吁科学家们开发出更好的诊断活动性肺结核方法的要求这种由 *) 实验室开发的新测试方法以常见的血液作为测试样本它能够指示 $ 感染对于潜伏性结核感染者或者之前已接种过卡介苗的人群会得出阴性结果对于儿童这一特殊人群 *) 测试方法的敏感度为!" 特异度为 " 同时由于这种测试方法的条件要求不高可以应用于农村和不发达地区当 $ 感染人体细胞时引发改变上百个基因表达的链式反应经鉴定 #2''$ 和 <5 这个基因的表达以一种一致性的方式发生变化从而揭示出活动性肺结核的存在 *) 团队在来自个不同数据集的份人样品中对这种三基因测试方法进行验证结果证实了这种测试方法的诊断价值这种新的测试方法不仅准确地诊断活动性肺结核患者它也能够被用来监控治疗效果以便观察患者对不同的疗法的反应因此它不仅能够被用于诊断和给出治疗意见也能够被用来研究不同疗法的有效性上述这些新的诊断方法不仅提高了结核病诊断的准确度而且大大缩短了确诊时间实现了结核病的早期发现和诊断为尽早开展结核病治疗奠定了基础结核病的精准治疗目前对于确诊的肺结核患者分别采用个月和! 患者采用个月广泛耐药结核病 -@$ 患者采用个月的化疗方案但是由于一系列问题导致治疗效果不尽如人意肺结核治疗疗程长不良反应多患者坚持完成疗程有一定困难影响了治疗结果我国抗结核药物不良反应发生率高达 " 尤其是肝损伤发生率达到 " 我国第五次结核病流调结果显示约 " 的结核病患者漏服药或中断治疗主要原因是药物不良反应国外研究也证实结核病治疗疗程越长治愈率越低死亡率越高肺结核患者的服药依从性和复查依从性均较差尤其在流动人口等特殊人群中流调结果还显示仅有 " 的患者接受规则治疗近三成的患者由于不同的原因漏服药或中断治疗而且由于结核病患者存在个体差异化疗结果不尽相同同时肺结核患者的治疗管理方式比较单一目前大多数地区常用的治疗管理方式为全程督导化疗和强化期督导化疗很少患者实施全程管理和自服药这种管理模式虽然保证了一定的治疗依从性但是占用了大量的人力和物力并且在一些卫生资源匮乏的地区和边远山区很难实施中国国家卫生计生委盖茨基金会结核病防治合作项目中使用手机和电子药盒对结核病患者进行治疗管理已被证实可以提高患者的治疗依从性结核病患者治疗成功的关键在于合理的化疗方案及有效的治疗管理改善患者的治疗依从性从而达到控制结核病的目的精准医学的治疗理念是确保适宜的患者在适宜的时间得到适宜的治疗近年来全球范围内开展了大量多元化的基础研究以便更好地了解 $ 代谢阶段的多样性和相关的宿主反应以及确定化学治疗的新靶点这对于确保药物在结核病的不同阶段的有效性非常重要近年全球在结核病治疗方面

3 结核病与肺部健康杂志年月第卷第期 #$%&'%'()*#%'+(, 取得了很大进展应用多种药物进行联合治疗时对于 $ 与 + 双重感染患者而言抗结核药物与抗病毒药物之间潜在的相互作用治疗 + 阳性结核病患者时启动抗病毒治疗的最佳时机等知识体系不断充实年有! 种抗结核药物处于临床试验阶段年的年中首次有一种候选抗结核药物 $9 进入到了期临床试验阶段贝达喹啉和德拉马尼是近年来备受关注的新药世界卫生组织分别在和年发布了使用这种药物的指南同时有研究者将新药进行组合以提高结核病治疗效果也有些学者对缩短疗程进行了研! 究如将敏感性结核病的疗程缩短至个月的疗程缩短至个月或更短同时根据患者的实际情况研究者在全球范围内探索了多种适合实地情况的治疗管理模式直接面视下的督导化疗 $ 被世界卫生组织推荐为最好的患者管理方式对患者实施 $ 能够提高患者的治疗依从性而且可以及时发现治疗过程中的不良反应和其他问题减少耐药结核病的产生通过对患者的综合评价大部分患者可以采取全程管理的方式完成疗程对于部分患者可以采取家庭督导社区督导和医务人员督导结合管理的方式对于少数治疗依从性差的人群如无家可归者流浪者等需采取严格的 $ 管理方式以便对结核病患者做到精准治疗进一步切断传播链一项在西班牙开展的研究显示对治疗依从性差的人群开展 $" 的患者完成治疗而自服药的患者仅有 " 完成治疗表明 $ 与自服药相比能够大大提高患者的治疗完成率但是 $ 管理方式需要大量的人力在一些经济欠发达人力资源有限的地区医务人员实施 $ 受到很大限制而家庭督导社区督导等方式则可以发挥重要的作用患者与家庭成员或社区人员更容易沟通可以及时反映出治疗中的问题减少了患者的耻辱感同时可以大幅降低患者到医疗机构的交通费和食宿费等费用从经济角度上有助于提高患者治疗的依从性在坦桑尼亚和尼泊尔开展的研究均表明家庭督导和社区督导能够取得与医务人员 $ 相近的效果是很适合山区患者的管理模式另外由于大多数结核病患者的首诊场所在非结核病防治机构难以得到规范化的督导治疗而易产生耐药因此公立私立机构合作实现现代结核病策略 $6 应运而生的合作形式多样不仅仅局限于公立私立机构合作还包括公立公立机构合作私立非政府组织合作等多种方式我国的策略初期主要形式是结核病防治机构简称结防机构与医疗机构合作简称医防合作由当地结防机构承担结核病诊疗综合医院负责初筛转诊全国第五次结核病流调结果显示 " 的结核病患者首诊单位为综合医院乡镇卫生院私人诊所和其他医疗单位仅有 " 的患者首诊单位为结防机构医防合作对于及时发现患者规范治疗管理起着重要的作用鉴于结防机构人力资源不足诊疗能力薄弱抗医疗风险能力不足以及患者的就医习惯等我国部分省市将结核病诊疗工作从结防机构转向定点医院形成结防机构综合医院定点医院三位一体的结核病防治服务体系结核病三位一体防治模式是我国医防合作的发展和延伸其主要形式是疾控机构负责规划协调医疗机构负责初筛转诊定点医院负责确诊收治社区卫生机构负责患者管理的防治服务模式到年底全国已经有 " 的县区实行了三位一体的新型结核病防治工作模式并在各地取得了良好的效果结核病的精准预防从全球来看结核病疫情下降速度缓慢同时耐药结核病不断增加均提示需要加快有效的结核病新疫苗的研发使用卡介苗预防结核病已经有近年的历史新生儿接种卡介苗可以有效预防儿童粟粒型肺结核和结核性脑膜炎等严重结核病的发生但不能用于已知感染 + 的新生儿新生儿接种卡介苗后免疫保护力会随着年龄的增大而下降有研究表明新生儿接种卡介苗后年内的免疫保护力为!" 岁人群降至 " 岁以上人群则降至 " 左右一项近期的模型研究显示将青少年作为免疫的目标人群能够预防婴幼儿的发病和死亡与使用相似的疫苗直接对婴儿进行免疫预防相比是一种更为有效的保护策略与效果有限的婴儿疫苗相比成人和或青少年疫苗对于全球结核病的流行有着更为深远的影响将青少年作为免疫的目标人群可能会改变结核病疫苗研发的重点方向这种新范式强调以大年龄组作为预防活动性结核病的目标人群来开发新的结核病候选疫苗在过去的年中有两大策略被用于开发新疫苗一种策略是开发比卡介苗更好的品种例如卡介苗的升级版或新的减毒活疫苗另一种策略是提供免疫加强也就是继续对新生儿提供卡介苗同时针对青少年和或成年人开发新的疫苗通过免疫加强提供更为长效的保护目前全球范围内候选的结核病疫苗有多种截至年! 月共有个候选疫苗这些疫苗以预防感染暴露前为目的或以预防发病或复燃暴露后为目的一个由来自牛津大学开普敦大学南非结核病疫苗研究中心伦敦卫生与热带医学院的研究人员组成的团队对人体内种有可能成为生物标志的因素进行测试其中 $'( 的激活级别被关联到结核病发病的高风险而 $ 细胞分泌的卡介苗干扰素则标志着结核病发病的低风险这种细胞的级别越高结核病的风险越低这为如何检验结核病疫苗的有效性提供了重要线索为今后结核病疫苗效果评估提供了基础潜伏性结核感染指机体对 $ 抗原产生持久的免疫反应但没有活动性结核病的临床证明潜伏性结核感染者中大多没有任何临床表现也不具有传染性但其具有发展为活动性结核病的风险潜伏性结核感染者一生中有 " " 的概率发展为活动性结核病大部分在首次感染后年

4 结核病与肺部健康杂志年月第卷第期 #$%&'%'()*#%'+(,! 内发病结核病预防性治疗是对那些已经感染 $ 的人进行预防性服药以减少结核病的发生这是结核病预防措施之一世界卫生组织于年月出版了 # 潜伏性结核感染管理指南 $ 该指南主要针对中高收入且结核病发病率小于万的国家对于资源有限或其他中低收入国家依然按照文献中的建议对 + 阳性人群和岁以下有密切接触史的儿童进行预防性服药在精准预防的模式下实施结核病预防性治疗的第一步就是精准确定需要接受预防性用药治疗的高危人群包括由于各种临床或其他因素造成免疫功能低下的人群如 + 感染者接受肿瘤坏死因子 $,> 拮抗剂治疗的患者透析患者器官移植患者矽肺患者等还包括有可能暴露于结核病患者的人群如成人及儿童结核病密切接触者囚犯卫生工作者结核病高负担地区的移民流浪者等另外要确定感染人群的耐药谱保证预防性治疗方案中药物的敏感性同时潜伏性结核感染者的经济状况药物不良反应及完成疗程的意志力等也应考虑在内结合健康教育等方式给予精准的干预措施大量研究证实个体对 $ 易感性或抗性的差异与宿主的某些基因相关如人类自然抵抗相关巨噬细胞维生素受体人类白细胞抗原基因 $( 样受体等不同种族间这种关联性存在差异而且在 $ 感染发病过程中这种关联所起的作用尚不明确使得有效的干预机制难以确定随着全基因组测序全基因组关联分析全外显子测序和全转录组测序等技术的发展确定 $ 易感性的遗传学指标早期予以针对性的干预措施是精准医学在结核病预防领域中的重要任务经过各国结核病防治工作者共同的不懈努力在全球范围内实施了遏制结核病策略结核病控制工作取得了显著成果然而按照目前的进展速度不可能实现到年消除结核病的最终目标在年第届世界卫生大会上批准了 # 年后全球结核病预防治疗和控制策略 $ 此策略的主要目标是到年结核病死亡率比年降低 " 结核病发病率降低 " 万以下没有因结核病而面临灾难性支出的家庭该策略的第一个支柱即以患者为中心的综合治疗和预防其中涉及到广泛推行新的分子诊断检测平台在选定的高危人群中进行系统的结核病筛查对肺结核患者提供早期和适当治疗及管理服务为高危人群提供预防性治疗及接种抗结核病疫苗等覆盖了结核病的预防诊断和治疗各个环节而且充分阐述了各环节之间相互影响的关系而这些内容无一不要求我们精准地对待包括准确诊断有效给药精准地把握患者整个诊疗过程的完整性和依从性综上所述随着全球结核病控制工作的不断开展全球结核病的诊断治疗和预防已经有了很大进展要充分利用结核病新疫苗新诊断技术新药物研发和评估的最新成果及市场化的产品充分利用国际和国内项目经费支持所获得的研究成果做到精准诊断精准治疗精准预防减少医疗浪费和患者的痛苦进一步加强和完善我国的结核病防治措施提高患者发现和治疗管理水平确保年后全球结核病预防治疗和控制策略目标的实现参考文献,)(@''*%(;600)''>0'/4 3''(.,'/$7023''$/.' 0''&%(4/(''')/43&0'(' '*'/)7023''5*), )(9'0'';6 张佳星专访曹雪涛院士推进精准医学发展助力健康中国建设科技日报刘旭晖卢水华精准医学与结核病临床诊治中国防痨杂志! 54%.'(39)')($*'.2 )6))''6%&6* 93*(.96*%3 9')(6%)&('+)')0')93)*%*( (30'3''))'',)%'!! 6! 5('()*:)(&()%&'%('.) ''5('()*:) 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告中国防痨杂志!!! 黄芳党丽云孙惠平等三种分子生物学诊断技术对结核病诊断价值的比较中华结核和呼吸杂志!!!!6)1)*2%,')(0.3-.') $@>/)*)*'%(')'*('3.%(02)%&'%(** +.'(''')..')')%2(6'!' 5('()*:)9%)0)''()0'%(' 0.(3))'*(23.0%()'%')') 3)%&'%(30.')'-.') $@> 62)'0''5('()*:) 5( '()* :)@0.3(%)-.') 5('()*:) 5('()*:)$%&'%()%)0 )',9 )') 5 ''0') '00') ''5('()*:) 6/'''2$14$)')('0'/''7.'33.%(02)%&'%(0%()*) (2')@'.' 夏?? 詹思延国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析中华结核和呼吸杂志 */*%29*/*%26(0,')()(3 )%&'%(&2 00%)2 *'()* /4' ('* ') 桓世彤陈嵘刘小秋等电子药盒取药记录监测肺结核患者服药行为的可行性评估中国防痨杂志 5( '()* :)$*'%'3&'%(')*' )')0')3 0%()%')))%&'%()'0.(2 %'''5('()*:) 5('()*:)$*'%'3'(0)*')') 0')30%()%')))%&'%()'0.(2% '''5('()*:)! 刘坤陈雪融精准医学在结核病缩短化疗疗程中的应用结核病与肺部健康杂志陈静汪洋胡代玉直接面视下服药在结核病控制工作中的

5 结核病与肺部健康杂志年月第卷第期 #$%&'%'()*#%'+(, 作用国外医学社会医学分册 #%(')$'':')(')(2&'')')0') 3)%&'%(.*0'0.'/)*'(30)'' )*'.2 6.)# $%&' % '#20@>')(00%)2 3()2&'')(2&'')')0')3)%&'%( $:"(0@')#$%&'%,'/'(#,(6'6')(>0(20'0&'$6 00%)2$63)%&'%()(,'.((% )'0')(')(') 陆伟虞浩陈诚等县区级结核病防治定点医院模式的实施效果分析中国防痨杂志!! 钟节鸣韩永兴何铁牛等定点医院模式下结核病防治工作质量评估中国农村卫生事业管理! >'1+).)')&20.()3 3 *')'(% 00%)2 ')!! 9''*')2$$*'%'3(%'30.()3'()%&'%(',)@'&(! >(')*'96/'92')($'()) 00%''()'34)'3),) 00%!')*%)''(9*@1')()')$6,!""3'), 1(#' 廖锦政结核病预防研究进展右江医学 5('()*:)%'(')*'0'0')3 ()'))%&'%(3'7)''5('()*: ) 5( '()*:)@'00')3') )))3.'/)*3')%)%&'%((/ 0('0'%)'''5('()*:) 裴宁卢水华 5# 潜伏性结核感染管理指南 $ 要点解析及我国研究现状中国防痨杂志李志礼浅析结核病预防工作体会中国保健营养沙巍精准医学在结核病防治领域的应用与展望中国防痨杂志!! ;.('45'()*')(5"'/'$ ))'2')!! 收稿日期本文编辑郭萌

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学 2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098