Microsoft PowerPoint Bio in the Bioinformatics

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杰乌
7 years ago
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1 联系方式杜伟博士后古细菌 QQ: Phone:

2 Course Outline 生物信息介绍 (Dec. 3) 生物信息基础 (Dec. 4) 基因组注释与分析 (Dec. 5) 蛋白结构与功能预测方法 (Dec. 6) 系统生物学 (Dec. 7) 实验课 1(Dec. 11) 实验课 2(Dec. 12) 实验课 3(Dec. 13)

3 Course Examine 作业与实验考察相结合的方式, 其中作业占课程成绩的 50%

4 Dr. Du Wei College of Computer Science and Technology

5 The Bio in Bioinformatics Genotype Phenotype/Disease DNA/ Genome Gene finding Computational & comparative genomics Evolution DNA methylation RNA Sequence alignment Database similarity search Motif finding Differential expression Co-expression ncrna Proteins Function prediction Structure prediction Structure alignment Molecular Network Protein interaction network Transcriptional regulation network Metabolic and signaling networks Network dynamics Cells Virtual cell simulation Organism Population genetics Human genetics Epigenetics

6 三种生物大分子 Protein 分子 DNA 分子 RNA 分子

7 三种生物大分子 (1) DNA( 脱氧核糖核酸,deoxyribonucleic acid) DNA 是遗传物质, 是携带遗传信息的载体基本组成单位是核苷酸 (nucleotide), 通常用其对应的碱基 (base) 来表示,4 种碱基用 A C G T 表示 (2) RNA( 核糖核酸,ribonucleic acid) 也是由 4 种核苷酸组成, 用 A C G U 表示 (3) Protein( 蛋白质 ) 是生物功能分子, 是生物体的基本构件氨基酸 (amino acid) 是蛋白质的基本结构单位, 蛋白质中含有 20 种氨基酸, 用 GAVILFPMWCSTNQYHDEKR 20 个字母表示

8 三种生物大分子 DNA 是携带遗传信息分子 Protein 是执行生物学功能分子 RNA 即是信息分子, 又是功能分子

9 Central Dogma of Molecular Biology DNA DNA replication( 复制 ) Transcription( 转录 ) 1957 年 RNA Translation( 翻译 ) Protein Function Reverse Transcription Physiology 1970 年

10 The Bio in Bioinformatics Genotype Phenotype/Disease DNA/ Genome Gene finding Computational & comparative genomics Evolution DNA methylation RNA Sequence alignment Database similarity search Motif finding Differential expression Co-expression ncrna Proteins Mass-spec protein identification Structure prediction Structure alignment Molecular Network Protein interaction network Transcriptional regulation network Metabolic and signaling networks Network dynamics Cells Virtual cell simulation Organism Population genetics Human genetics Epigenetics

11 DNA ( 脱氧核糖核酸 ) DNA 是一种分子, 可组成遗传指令, 以引导生物发育与生命机能运作主要功能是长期性的资讯储存, 可比喻为蓝图或食谱其中包含的指令, 是建构细胞内其他的化合物, 如蛋白质与 RNA 所需带有蛋白质编码的 DNA 片段称为基因, 其他的 DNA 序列, 有些直接以自身构造发挥作用, 有些则参与调控遗传讯息的表现 (ncrna)

12 Watson-Crick碱基配对原则 C-G T-A

13 染色体与DNA Chromosome = DNA + protein 遗传物质生命之线位于真核细胞核的核仁内是极细微的线性构造控制了生命遗传

14 染色质与染色体细胞分裂时, 每一条染色体都复制生成一条与母链完全一样的子链, 形成同源染色体对, 而且高度压缩, 呈沙漏状结构在分裂间期, 染色体以较细且松散的染色质形式存在于细胞核内

15 染色体 (chromosome) 真核细胞染色体上的蛋白质包括 : (1) 组蛋白组蛋白是一类较小而带有正电荷的核蛋白, 与 DNA 有很高的亲和力组蛋白是染色体的结构蛋白, 它与 DNA 组成核小体,DAN 是缠绕在由组蛋白形成的轴上 (2) 非组蛋白非组蛋白的种类较多, 包括酶类, 如 RNA 聚合酶包装蛋白加工蛋白与细胞分裂有关的收缩蛋白骨架蛋白核孔复合物蛋白, 以及与基因表达有关的蛋白等

16 染色体 (chromosome) 特征 : 分子结构相对稳定能够自我复制能够指导蛋白质合成能够产生可遗传的变异短臂着丝粒 DNA 长臂染色单体

17 染色体 (chromosome) 染色体在细胞核内的位置和排列非随机分布非杂论乱无章 Chromosome painting=> 独立的空间倾向性分布 18-> 核膜附近 19-> 中间位置 12 and 14,15-> neighbor

18 人类染色体 (Human chromosome) 46 个染色体 =22 对常染色体 +2 个性染色体 Man:X,Y Female: X,X

19 The Bio in Bioinformatics Genotype Phenotype/Disease DNA/ Genome Gene finding Computational & comparative genomics Evolution DNA methylation RNA Sequence alignment Database similarity search Motif finding Differential expression Co-expression ncrna Proteins Mass-spec protein identification Structure prediction Structure alignment Molecular Network Protein interaction network Transcriptional regulation network Metabolic and signaling networks Network dynamics Cells Virtual cell simulation Organism Population genetics Human genetics Epigenetics

20 RNA(Ribonucleic Acid) 核糖核酸在细胞核内产生, 再进入细胞质中,RNA 在蛋白质合成中起着重要的作用 Sugar Ribose 核糖 Phosphoric acid 磷酸 Nitrogen base 氮基 Adenine (A) Guanine (G) Cytosine (C) Uracil (U)

21 RNA(Ribonucleic Acid) 核糖核酸 RNA 分子一般为单链, 一般比 DNA 分子小 ; 1 个核苷酸的 3 端 -OH 与相邻的核苷酸 5 端磷酸基形成磷酸二酯键, 实现 2 个核苷酸连接 ; 若干个核苷酸通过磷酸二酯键连接成的多聚核苷酸链, 形成 5 ->3 的方向

22 HIV RNA SARS 转录与翻译 ( 中心法则 ):DNA >mrna > 蛋白质反转录 : mrna >cdna RNA 病毒酶的催化作用 : 蛋白质自主复制 :RNA >RNA 剪切处理及调控 : 后基因组时代的基因调控 RNA 调控遗传信息 DNA 反转录转录自主复制 RNA 翻译催化蛋白质生命起源于 RNA? RNA 世界生命性状? Influenza

24 RNA World Evidence for a putative RNA World : the information molecule (as opposed to DNA) and the enzymatic machinery (as opposed to proteins) RNA can be protein like Ribozymes ( 核糖酶 )can catalyze enzymatic reactions by RNA secondary fold Small RNAs can play structural roles within the cell Small RNAs play versatile roles in gene regulatory RNA can be DNA like Made of digital information, can transfer to progeny by complementarity Viruses with RNA genomes (single/double stranded) RNA can catalyze RNA replication RNA world is possible Proteins are more efficient (larger alphabet) DNA is more stable (double helix, less flexible)

25 RNA World 2006 Nobel prize in medicine: Andrew Fire & Craig C Mello For their discovery of RNA interference Gene silencing by double stranded RNA

26 RNA Structure 非常少量的 RNA( 如一些病毒 ) 具有双螺旋结构大部分 RNA 是单链结构晶体衍射装置 (X-ray) 核磁共振仪 (NMR)

27 RNA 的单链可形成局部的碱基配对

28 RNA 二级结构的基本结构单元

29 RNA Helix A form RNA helix Grooves Binding sites

30 Ribosomal( 核糖体 ) RNA

31 trna ( 转运 RNA)

32 mrna: Messenger( 信使 ) RNA (1kb 10kb) is translated into protein rrna: Ribosomal( 核糖体 ) RNA (1kb 3kb) in the ribosome catalyzes the formation of the peptide bonds trna: Transfer( 转运 ) RNA (75 bases) is the adapter that reads the threeletter genetic code and places the correct amino acid in the sequence

33 mirna: Micro RNAs (20 25 bases) target mrnas for degradation, and silence gene expression microrna forms a putative translational regulatory gene family sirna: short dsrna which silence genes by base pairing to their mrnas halting transcription >RNA interference snorna: small nucleolar RNAs involved in rrna modification snrna: small nuclear RNA includes eukaryote spliceosomal RNAs

34 The Bio in Bioinformatics Genotype Phenotype/Disease DNA/ Genome Gene finding Computational & comparative genomics Evolution DNA methylation RNA Sequence alignment Database similarity search Motif finding Differential expression Co-expression ncrna Proteins Mass-spec protein identification Structure prediction Structure alignment Molecular Network Protein interaction network Transcriptional regulation network Metabolic and signaling networks Network dynamics Cells Virtual cell simulation Organism Population genetics Human genetics Epigenetics

35 蛋白质人体的大部分物质是蛋白质 ; 多样性, 如人体含有十万种不同的蛋白质?; 主要包括结构蛋白质, 起催化作用的酶, 以及完成氧气输送和免疫反应功能的各种蛋白质

36 蛋白质生物功能是遗传信息转化成生物结构和功能的表达者 ; 参与基因表达的调节, 以及细胞中氧化还原反应信号传递神经传递学习记忆等重要生命过程 ; 酶 : 一类重要的蛋白质, 在生化反应中起催化作用 ; 某些蛋白质为生物生长提供营养 ; 某些蛋白质是动物的攻防武器 ( 蛇毒蜂毒 ) 总之, 一个人体含有大约 100,000 种不同的蛋白质, 正是这 100,000 种蛋白质的特性及其相互作用使我们无所不能!

37 氨基酸与蛋白质氨基酸 (amino acid) 是蛋白质的结构单体天然存在于蛋白质中的氨基酸只有 20 种

38 Genetic Code Codon

39 密码子 (Codon) 的基本特征简并性 (degeneracy): 一种以上的密码子编码同一个氨基酸! 64 个密码子 = 61 个密码子 (20 个编码氨基酸 ) + 3 个终止密码子 (UAA UGA 和 UAG) AUG: 甲硫氨酸的密码子和起始密码子密码子的普遍性 : 体内体外, 病毒细菌动物和植物普遍适用

40 氨基酸的分类对于 20 种标准的氨基酸, 按照侧链化学性质的不同, 可以分为以下三组 : - 极性氨基酸 ( 容易与水分子形成氢键 ) Ser Thr Cys Asn Gln His Tyr Trp - 带电氨基酸 Arg Lys(+) 和 Asp Glu(-) - 疏水性的氨基酸 Ala Val Leu Ile Phe Pro 和 Met

41 氨基酸的分类 Geometry( 几何 ) nature Physical( 物理 ) nature: Charged( 电性 ) Hydrophobic( 亲疏水性 ) Chemical( 化学 ) nature AA index: /aaindex/

42 蛋白质的结构一级结构 (primary structure) 二级结构 (secondary structure) 三级结构 (tertiary structure) 四级结构 (quaternary structure)

44 蛋白质二级结构氢键形成 - 螺旋 ( -helix) (30-35%) 链间形成 - 折叠 ( -sheet) (20-25%): 平行折叠反平行折叠转角连接作用无规卷曲 (Random Coil) (40-50%) - 没有确定规律性的肽链构象, 但仍然是紧密有序的稳定结构环 (Loop)

45 蛋白质二级结构 ( 螺旋 )

46 蛋白质二级结构 ( 折叠 )

47 蛋白质的超二级结构环花样发夹花样 ( 环花样 ) 希腊图案花样由四条反平行片组成花样 - 环 - - 环 -

48 蛋白质的超二级结构

49 结构域 (structure domain) - 结构域也是功能单位 - 不同的结构域是与不同的功能相关联的 - 结构域是由不同的二级结构和超二级结构组合

50 蛋白质三级结构肽链进一步沿多方向盘绕成紧密的近似球状结构型 : 主要是由螺旋所构成型 : 主要由反平行的折叠所构成, 折叠片之间以转角连接 / 型 : 由螺旋包裹的以平行链为主的 - - 花样所构成

51 蛋白质三级结构

52 蛋白质三级结构

53 蛋白质四级结构具有特定构象的肽链进一步结合, 并在空间相互作用每条肽链本身具有一定的三级结构, 就是蛋白质分子的亚基

54 蛋白质序列结构与功能 sequence similarity Sequence Structure Function structure similarity 序列相似性低的序列可能具有相似的结构序列相似性高的序列可能具有不同的结构

55 蛋白质分子的结构与功能调控信号转运催化

56 The Bio in Bioinformatics Genotype Phenotype/Disease DNA/ Genome Gene finding Computational & comparative genomics Evolution DNA methylation RNA Sequence alignment Database similarity search Motif finding Differential expression Co-expression ncrna Proteins Mass-spec protein identification Structure prediction Structure alignment Molecular Network Protein interaction network Transcriptional regulation network Metabolic and signaling networks Network dynamics Cells Virtual cell simulation Organism Population genetics Human genetics Epigenetics

57 基因 (gene) 产生一条 protein 或功能 RNA 所必需的全部核苷酸序列遗传的基本单元一个完整的基因, 包括 - 编码区域 (coding region) - 5 端和 3 端长度不等的特异性序列 : 它们不编码氨基酸, 但在基因表达过程中起着重要的作用

58 基因 (gene) 基因疾病人体如果某个基因或多个基因出现毛病, 就可能给人体的健康带来很大影响地中海贫血症血友病哮喘精神分裂症糖尿病兔唇已发现多达 5000 种 ( 约占人类疾病总数的 1/4) 的遗传病

59 基因结构

60 原核基因结构 Coding regions( 编码区 ) Non coding regions( 非编码区 ) Translation starts and stops( 翻译起始位置 ) Promoter ( 启动子 ) gene gene gene Terminator( 终止子 ) start stop operon

61 真核基因结构 Exons( 外显子 ) Introns( 内含子 ) translation starts and stops, splice (donor 供体 /acceptor 受体 ) site

62 基因组 (Genome) 是指一个细胞或病毒包含的全部遗传信息的总和绝大部分基因组, 包括所有的细胞生命形式的基因组, 是由 DNA 组成 ; 一些病毒具有 RNA 基因组 ;

63 基因组大小 E.Coli ( 细菌 ) 酵母 Yeast 果蝇 Drosophila 人类基因组 4.6 x 10 6 bases 15 x 10 6 bases 1.8x 10 9 bases 3 x 10 9 bases

64 Coding regions E. coli ~4,000 genes in 4.6 x 10 6 bases Yeast( 酵母 ) ~6,000 genes in 15 x 10 6 bases C. Elegans( 线虫 ) ~13,000 genes in 1 x 10 8 bases Humans ~20,500 genes in 3 x 10 9 bases

65 Noncoding regions Noncoding region( 非编码区 ): Conservation & related to disease & regulation ~98% of the human genome Repeated sequence( 重复序列 ): ~50% in noncoding region ~1/3 of chick ~1/10 of globefish More senior,more junk DNA. WHY? => Junk DNA : Punctuation Marks( 标点符号 ) (grammatical symbols ) of Nature's Genetic Language

66 Our Wonderful Life Play DNA Replication Transcription Translation

67 人类基因组的组成人的基因组包括 : 核基因组和线粒体基因组线粒体基因组 :16,569 bp 细胞质中的 DNA 全部在线粒体中, 将其叫做线粒体 DNA 线粒体 DNA 是闭环的双链结构没有内含子序列一个细胞中就有几千上万个线粒体基因组线粒体基因组构成 : 结构基因决定了两类 rrna 和 22 种 trna 的结构 ; 还有一些基因决定了 13 种蛋白质的结构 ; 调控基因复制与转录的非编码区 D- loop 区线粒体基因组里的有些三联密码子代表的氨基酸不同于细胞核内的基因半自主性 : 线粒体基因组能自我复制, 其中基因正常发挥作用, 离不开细胞核内的基因

68 线粒体基因组

69 线粒体基因组 : 细胞动力工厂, 细胞的有氧呼吸的基地和供能的场所氧化磷酸化作用 95% ATP( adenosine triphosphate ) 三磷酸腺苷有关于 : 氧自由基的产生 ; 细胞凋亡 ; 离子的跨膜转运 ; 细胞氧化还原反应和信号转导生物体种分子钟突变率高 : >10 的核基因组突变 ( 高活性氧环境下, 无组蛋白保护, 无 DNA 损伤修复机制 )

70 母系遗传 - 细胞质遗传正常细胞线粒体 : 精子的线粒体 :~25 线粒体与疾病 : 100 多种疾病与线粒体的 DNA 突变有关线粒体与肿瘤 : 肿瘤细胞中的线粒体拷贝数减少或增加, 线粒体基因组发生突变衰老有关 : 衰老可能同线粒体 DNA 损伤的积累有关氧自由基 ( 决定细胞衰老的生物钟 )<-95% from 线粒体的呼吸链衰老 DNA-> 抑制线粒体 DNA 复制与细胞凋亡有关 <- 线粒体释放细胞色素 c HmtDB Human Mitochondrial DataBase

71 人类基因组的组成 ( 续 ) 人的基因组一般都是指核基因组 ( 核 ) 基因组单倍体细胞中的所有染色体的 DNA 组成

72 未知中国的水稻基因组计划完成时间 :2002 年 4 月 ; 碱基数目 : 基因组总基因序列达 4.6 亿 bp; 基因总数 : 个之间 ; 未知完成单位 : 由来自北京杭州华大基因研究中心暨中科院基因组信息学中心中科院遗传与发育生物学研究所等 12 个单位完成人类基因组的版图

73 人类基因组的组成 ( 续 ) 人类基因组细胞核基因组 (3200Mb) 线粒体基因组 (16.6kb) 约 10% 约 90% 基因和基因有关序列基因外序列 rrna 基因 trna 基因蛋白编码基因 Coding DNA 专一或中等重复序列 <10% >90% Non-coding DNA 70~80% 专一的或低拷贝数序列 20~30% 中度至高度重复序列假基因基因片段内含子约 60% 约 40% 串联重复序列 / 成簇重复序列分散重复序列

74 人类基因组的特征项目特征基因组的大小亿个碱基对常染色质亿个碱基对 ( 占基因组的 92%) 转录成 RNA 的序列占基因组的 28% 蛋白质的编码序列占基因组的 1.1%-1.4% 内含子序列占基因组的 24% 基因间序列占基因组的 75% 基因的数目其中功能未知的已有诠释的基因数目其中功能未知的约 4 万 59% 2.6 万个 42%

75 人类基因组的特征 ( 续 ) 项目基因数目最多的染色体基因数目最少的染色体基因的平均长度基因的外显子总长度平均外显子的平均长度基因的外显子平均数外显子数目最多的基因基因的内含子平均长度 3 -UTR( 非翻译区 ) 平均长度特征 19 号染色体 (23 个基因 /Mb) 13 号和 Y 染色体 (5 个基因 /Mb) 2kb-30kb 1.4kb/ 基因 145bp 8.8 个 / 基因 Titin mrna 中有 234 个外显子 3365bp 770bp

76 人类基因组的特征 ( 续 ) 项目特征 5 -UTR 平均长度 300bp 基因间序列最长的染色体 13 号染色体 (3038kb) (A+T)% 54% (G+C)% 38% 尚未测定的碱基 9% SNP 出现的平均频率 1/1300bp SNP 造成蛋白质变异的 <1%(0.12%-0.17%)

77 人类基因组的特征 ( 续 ) 项目特征重复序列占基因组 1. 四类寄生的 DNA: LINES SINES 反转录病毒类 DNA 转座子 2. 大段染色体重复 3. (A),(CA),(CCG) 等几个碱基的重复 50% 以上 1. 45% 1 21% 2 13% 3 8% 4 3% 2. 5% 3. 3% CPG 岛 ( 全长 ) 1. 长度小于 1800bp 2. 长度小于 850bp 3. 最长的 ( 位于第 10 号染色体 ) 个 1. 95% 2. 75% bp

78 Evolution

79 Evolution 1. Random mutation( 随机突变 ) >heritable genetic variation( 可遗传突变 ) 2. Natural selection( 自然选择 ) >phenotypic diversity( 表型多样性 )

81 Mutation 0.1% 1% 0.1% Single-nucleotide polymorphism( 单核酸多态性 ): SNP 1000bp SNP:

82 Mutation Non coding region Coding region Synonymous( 同义突变 ): silent mutations Nonsynonymous ( 非同义突变 ) Missense( 错意突变 ): substitute one amino acid for another Nonsense( 无义突变 ):an amino acid into a stop codon UGA, UAG, UAA

83 数字人体 :

84 骨骼模型演示

85 血管跟踪演示肾脏血管脑部血管

86 生物学分类 ( 三界 ) Non cellular life (viruses( 病毒 )) Cellular life 1. Bacteria 2. Archaea 3. Eukarya Protista Fungi Plantae Animalia 真细菌古细菌原生生物真菌植物动物原核生物真核生物

87 Cell membrane Cytoplasm Prokaryotic Cell Cell membrane Eukaryotic Cell Cytoplasm( 细胞质 ) Nucleus( 细胞核 ) Organelles( 细胞器 )

88 Prokaryotes Eukaryotes Cell membrane Contain DNA Ribosomes 核糖体 Cytoplasm 细胞质 Nucleus 细胞核 Endoplasmic reticulum 内质网 Golgi apparatus 高尔基复合体 Lysosomes 溶酶体 Vacuoles 液泡 Mitochondria 线粒体 Cytoskeleton 细胞骨架

89 Animal Cells Plant Cells Centrioles 中心体 Cell membrane Ribosomes Nucleus Endoplasmic reticulum 内质网 Golgi apparatus Lysosomes 溶酶体 Vacuoles 液泡 Mitochondria 线粒体 Cytoskeleton 细胞骨架 Cell Wall 细胞壁 Chloroplasts 叶绿体

90 The Bio in Bioinformatics Genotype Phenotype/Disease DNA/ Genome Gene finding Computational & comparative genomics Evolution DNA methylation RNA Sequence alignment Database similarity search Motif finding Differential expression Co-expression ncrna Proteins Mass-spec protein identification Structure prediction Structure alignment Molecular Network Protein interaction network Transcriptional regulation network Metabolic and signaling networks Network dynamics Cells Virtual cell simulation Organism Population genetics Human genetics Epigenetics

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