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1 5 Virtual screening in drug discovery 1

2 ( ) Hits 2

3 = = docking-based) = ligand similarity-based = pharmacophore-based) 3

4 4

5 2D 3D 5

6 Chemoinformatics chemical informatics Cheminformatics chemi-informatics Procedia Engineering, 2012,

7 ADME/T - 7

8 2D 3D 1D CH 3 CHO 2D H 3 C C O H 3D 8

9 2D SMILES Simplified Molecular Input Line Entry System SLN Sybyl linear notation Sybyl 9

10 SMILES = # CH 4 C C 2 H 5 OH CCO HCN C#N C 6 H 12 C1CCCCC1 C 5 H 5 N n1ccccc1 10

11 / \ (CH 3 ) 2 CHCO 2 H CC(C)C(=O)O Br/C=C/Br Br\C=C\Br Br\C=C/Br Br/C=C\Br L- N[C@@H](C)C(=O)O D- N[C@H](C)C(=O)O 11

12 H H C C C N C O C C C O C C H 12

13 13

14 1 Cartesian coordinates x, y, z 14

15 2 3 1,2- r1 r2 α 15

16 16

17 MDL MOL MACSS Tripos MOL2 CSD FDAT CIF PDB PDB ENT 17

18 18

19 19

20 ISIS (Integrated Scientific Information Management System) MDL (1) ISIS/DRAW (2) ISIS/BASE (3) ISIS/HOST 20

21 2D 21

22 2D 3D CH 3 O H N O CH 3 N H 22 3D 3D 23

23 chemical diversity chemical similarity 23

24 combinatorial chemistry libraries combinatorial compound libraries combinatorial library 24

25 25

26 FCD (Fine Chemicals Directory) MDL CAS ACD (Available Chemicals Directory) MDL FCD 25 CSD Cambridge Structure Database) 20 3D 26

27 27

28 (bioinformatics) 28

29 RNA DNA 29

30 PowerEdge

31 sequence analysis ( ) 20 Ala A 1.8 Gly G -0.4 Pro P -1.6 Arg R -4.5 His H -3.2 Ser S -0.8 Asn N -3.5 Ile I 4.5 Thr T -0.7 Asp D -3.5 Leu L 3.8 Trp W -0.9 Cys C 2.5 Lys K -3.9 Tyr Y -1.3 Gln Q -3.5 Met M 1.9 Val V 4.2 Glu E -3.5 Phe F

32 Glu α- Val β- Pro α- β- (α) (β) Glu Val Pro Ala Leu Lys =

33 ( ) sequence alignment 33

34 ( ) multiple sequence alignment 34

35 FKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELRE ATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQ LITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKG MNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKL LGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVW SYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPP ICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARD 35

36 ab initio threading homology modeling theory-based prediction knowledge-based prediction 36

37 1 ab initio prediction 37

38 2 homologous model building comparative molecular modeling homology modeling protein homology 30% 38

39

40 3 threading fold recognition E1 E2 threading 40

41 GenBank NIH NCBI Nucleic Acid Database NDB European Molecular Biology Laboratory EMBL European Bioinformatics Institute, EBI DNA Data Bank of Japan DDBJ Center for Information Biology, CIB 41

42 PDB Protein Data Bank at Brookhaven National Laboratories Research Collaboration for Structural Bioinformatics, RCSB 42

43 43

44 virtual screening (computer-aided screening) screening in silico 44

45 45

46 target-based virtual screening docking 46

47 1B PTP1B 1,700 48

48 48

49 49

50 50

51 1 1) X- R NMR RMSD 3D 2) 51

52 3) site-mutation Insite II / Bind site analysis Sybyl / Site ID 52

53 2 2D 3D 53

54 3 3 / ~ / /20 54

55 4 ( consensus score) 55

56 56

57 [ ], human immunodeficiency virus, HIV 57

58 HIV-PR, HIV-PR HIV-PR 58

59 1. X- 2. DOCK DOCK CSD, > 200 :, R OH N O F R = Br : R=Cl: 3. :, ( K i = 0.1 nm) 59

60 SARS-CoV 3CL Severe Acute Respiratory Syndrome SARS SARS SARS-Cov 60

61 SARS-Cov E small envelope protein S spike glycoprotein M membrane protein N nucleocapsid protein polymerase 3C 3C like proteinase, 3CL 61

62 3CL SARS : 62

63 1. (1) 3CL (GenBank) PDB BLAST (2) TGEV M PRo 3CL (3) TGEV M PRo X- 3CL Sybyl 6.8 / SiteID 63

64 1 TGEV M PRo 2 3CL TGEV M PRo 3CL M PRo 3CL 64

65 2. - (Sybyl 6.8 / MOLCAD ) C A. TGEV M PRo B. SARS 3CL C. 3CL TGEV M PRo SARS 65

66 3. SARS 3CL TGEV M PRo SGI Origin CPU 1 ACD MDDR SPECS CNPD 1 DOCK Cscore AutoDock SARS 66

67 4. 1 3CL 7 2 P3 SARS 5-HT Cinanserin SARS 3 CADD 67

68 [ ] AChE Alzheimer s Disease AD ACh AChE β- Aβ AD acetylcholinesterase AChE Aβ AChE Meptazinol Aβ AChE PAS Xie Q et al. J. Med. Chem. 2008,51(7):

69 PAS N (CH 2 ) n N OH HO n=2-12 n=9 AChE IC nm 2 AChE Aβ IC 50 =79 µm 69

70 mache PDB mache PDB 2HA2 n=9 CORINA N Tripos GOLD 3.0 SYBYL / CScore X- SCORE 70

71 AChE PAS 71

72 Trp86 His447 Tyr124 PAS Trp286 n=9 mache Ligplot 72

73 73

74 His440 Trp84 Trp279 Tyr70 Glu73 n=9 TcAChE Ligplot 74

75 ligand similarity-based virtual screening ( ) 75

76 1 76

77 1 O query O N O N O O N N O N O N N N N O N O N N N N O O O O N 77

78 2 78

79 1) 2) 2D- 79

80 2 80

81 [ ] 81

82 HIV-1 HIV-1 Raltegravir 4 Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, ,

83 15 2D- 2D/3D Visualizer in CATALYST 3D- CHARMm in CATALYST CatConf in CATALYST HipHop in CATALYST pharmacophore hypothesis 83

84 4 1 (HRA), 3 (HBA) 6 84

85 4 CATALYST pharmacophore fit values 2.23 ~ IC 50 = μm HIV 1 EC 50 = μm 85

86 86

87 21 21 AutoDock 87

88 inverse screening 88

89 target identification multitarget approach natural product profiling selectivity profiling drug repositioning safety profiling metabolism profiling 89

90 1 TarFisDock (Target Fishing Docking) DDDC TarFisDock PDTD 90

91 PDTD (potential drug target database) TarFisDock PDTD 91

92 4H-Tamoxifen Tamoxifen 4H-Tamoxifen 10 TarFisDock 4H-Tamoxifen TarFisDock PDTD Nucleic Acids Research, 2006, 34, W219 2% 4H-Tamoxifen Rank 4, 10, 12) 5% Rank 21 27) 4H-Tamoxifen 30% 50% 2% 5% TarFisDock PDTD 92

93 2 PharmTargetDB PharmMapper PharmTargetDB hydrophobic center (H), positivecharged center (P), negative-charged center (N), hydrogen bond acceptor vector (HBA), hydrogen bond donor vector (HBD) and aromatic plane (AR) 1 metal interaction center (M) PharmMapper Nucleic Acids Research, 2010, 38, W609 93

94 PharmMapper : 94

95 tamoxifen PharmMapper 912 hits

96 A OH OH 12 A : C 2 C 12 Molecules, 2016, 12:

97 A PharmMapper PharmTargetDB (39%) IGF1R, INSR, MDM2, PARG, RXRA, PTN1, RXRB RARG A >3.5 97

98 ClueGo A PharmGKB, KEGG, CTD TTD insulin receptor substrate binding insulin receptor binding protein tyrosine kinase activity retinoid X receptor binding steroid hormone receptor activity 5 98

99 ClueGo A signaling pathway PI3K-Akt pathways in cancer proteoglycans in cancer FOXO prolactin AMPK PPAR insulin thyroid hormone 99

100 A insulin receptor substrate binding insulin receptor binding protein tyrosine kinase activity thyroid hormone receptor subtype-β A AKT signaling pathway 100

101 p-ir insulin receptor substrate 1 IRS-1 AKT S473 T308 A (Y018) HepG2 A IRS-1 AKT 101

i

i i i ii 1 2 3 4 % N) 5 50.0 AMINO ACID #64 [modified by Administrator] IntAmp_1 nc 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0-10.0 1 - ala - 10.483 2 - thr - 11.107 3 - gly - 11.872 4 - val - 13.458 5 - ser - 14.903 6 - pro

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