954 中 国 实 验 血 液 学 杂 志 Journal of Experimental Hematology Key words Epstein-Barr virus lymphopro-liferative disease T-lymphocyte Immunoph-enotyping J E

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1 中 国 实 验 血 液 学 杂 志 Journal of Experimental Hematology 2013; 21( 4) : Article ID EB T /NK 张 倩, 张 红 宇 *, 张 文 丽, 钟 凤 鸾, 冯 佳, 孟 庆 祥, 尹 为 华 1 2, 聂 李 平 本 研 究 分 析 成 人 EB 病 毒 相 关 的 T /NK 细 胞 淋 巴 组 织 增 殖 性 疾 病 ( EBV + T /NK-LPD) 的 临 床 及 实 验 室 检 查 特 征, 探 讨 成 人 EBV + T /NK-LPD 早 期 诊 断 和 临 床 预 后 对 2005 年 至 2012 年 间 在 我 院 诊 断 的 19 例 EBV + T / NK-LPD 患 者 临 床 病 理 资 料 进 行 回 顾 性 分 析 结 果 表 明 : 男 11 例, 女 8 例, 中 位 年 龄 32 岁 ( 岁 ) ; 起 病 至 确 诊 时 间 平 均 3. 5 个 月, 中 位 生 存 时 间 为 2. 5 个 月 ; 持 续 不 明 原 因 发 热 肝 脾 大 肝 功 能 损 害 间 质 性 肺 炎 为 常 见 首 发 表 现 ; 血 细 胞 减 少 出 现 在 18 例 患 者 中, 所 有 患 者 具 有 β2-mg LDH TNF IL-6 水 平 升 高 及 血 EBV-DNA 阳 性 ( 中 位 拷 贝 数 > 10 6 ) ; 骨 髓 细 胞 形 态 表 现 为 异 常 大 颗 粒 淋 巴 细 胞 组 织 细 胞 增 多 或 伴 噬 血 现 象 ; 骨 髓 流 式 细 胞 检 查 易 见 CD5 CD7 缺 失 的 T /NK 淋 巴 细 胞 ; 骨 髓 活 检 显 示,10 例 患 者 可 见 异 常 淋 巴 细 胞 间 质 浸 润,6 例 可 见 少 量 大 细 胞 成 灶 性 浸 润 ; 骨 髓 免 疫 组 织 化 学 检 测 表 明, 异 常 细 胞 表 达 为 CD3 + CD56 + NK 细 胞 2 例,CD3 + CD8 + T 细 胞 11 例, CD3 + CD4 + 细 胞 3 例 ; 全 部 病 例 表 达 细 胞 胞 质 内 抗 原 ( TIA-1) 和 EBER; 3 例 淋 巴 结 活 检 病 理 主 要 为 反 应 性 增 生 全 部 患 者 死 于 进 行 性 的 多 器 官 功 能 衰 竭 结 论 : 成 人 EBV + T /NK-LPD 以 发 热 和 肝 脾 大 为 主 要 临 床 表 现, 实 验 室 检 查 以 外 周 血 EBV-DNA 持 续 升 高 EB 病 毒 感 染 T /NK 淋 巴 细 胞 组 织 浸 润 并 有 多 器 官 进 行 性 损 伤 的 炎 症 反 应 综 合 征, 临 床 多 数 预 后 不 良, 上 述 特 征 性 临 床 表 现 及 实 验 室 检 查 有 助 于 成 人 EBV + T /NK-LPD 的 及 时 诊 断 EB 病 毒 ; 淋 巴 组 织 增 殖 性 疾 病 ; T 淋 巴 细 胞 ; 免 疫 表 型 R A doi: / j. issn Clinical Features and Laboratory Findings of Adult Epstein-Barr Virus Associated T / NK Lymphoproliferative Disease ZHANG Qian ZHANG Hong-Yu * ZHANG Wen-Li ZHONG Feng-Luan FENG Jia MENG Qing-Xiang YIN Wei-Hua 1 NIE Li-Ping 2 Department of Hematology 1 Department of Pathology 2 Department of Laboratoriol Exancination Peking University Shenzhen Hospital Shenzhen Guangdong Province China * Corresponding Author ZHANG Hong-Yu Senior Physician. Tel zyiqu@ yahoo. com. cn Abstract The aim of this study was to analyze the clinical features and laboratory findings of adult Epstein-Barr virus associated T /NK cell lymphoproliferative disease EBV + T /NK-LPD and to investigate the early diagnosis and prognosis of EBV + T / NK-LPD. The clinical data of 19 adult patients with EBV + T / NK-LPD were retrospectively analyzed. The results indicated that there were 11 males and 8 females. The median age was 32 years range years. The average duration from onset of symptoms to diagnosis was 3. 5 months. The median survival time was 2. 5 months. Unkown fever hepatosplenomegaly liver dysfunction and interstitial pneumonia were the main clinical features. High levels of β2-mg LDH TNF IL-6 and significantly increased EBV-DNA level median level > 10 6 copies / ml were occurred in all the patients. Cytopenia was seen in 18 cases. Morphologically atypical large granular lymphocytes and hemophagocytosis were common in bone marrow smears. Deletion of CD5 or CD7 were frequently observed in T / NK lymphocytes in bone marrow cells by flow cytometry. Bone marrow biopsy showed atypical lymphocyte interstitial infiltrated in 10 cases while a few large cells infiltrated in 6 cases. Immunohistochemistry showed the expression of CD3 + CD56 + were seen in 2 cases CD3 + CD8 + in 11 cases and CD3 + CD4 + in 3 cases. TIA-1 and EBER were positive in all biopsy specimens. Three cases underwent biopsy of lymphonodes showed reactive proliferations of lymphocytes. All the patients died of multiorgan failure. It is concluded that the fever hepatosplenomegaly are the most common clinical features in adult EBV + T /NK-LPD the bone marrow infiltration of EBV-infected T /NK lymphocytes and significantly increased EBV-DNA level can be observed in all cases the clinical outcome of this disease is poor these clinical and experimental features can be served as a reliable marker for the timely diagnosis of adult EBV + T /NK-LPD. * zyiqu@ yahoo. com. cn

2 954 中 国 实 验 血 液 学 杂 志 Journal of Experimental Hematology Key words Epstein-Barr virus lymphopro-liferative disease T-lymphocyte Immunoph-enotyping J Exp Hematol EB T /NK B WBC HB Plt Epstein-Barr virus associated lymphoprolife-rative ALT GGT BIL ALB disease EBV + T /NK-LPD LDH PT APTT FIB TT ESR β2 β2-mg -α TNF-α -6 IL-6 EBV-DNA T /NK PCR EBV chronic active Epstein-Barr virus infection CAEBV CD2 CD3 EBV EBV- CD79a CD4 CD5 CD7 CD8 CD19 CD20 CD23 HLH CD25 CD56 CD64 FMC7 TdT sig 2008 WHO COLTER EBV + T /NK-LPD EBV + T /NK-LPD 10% 1 HE CD3 CD5 CD7 CD4 CD8 CD16 CD19 CD10 CD56 TIA granzyme B EBV RNA EBER EBV + T /NK-LPD FISH EBV + T /NK-LPD 10 3 CAEBV 30 mg /d 8 CHOP + L-asp CTX 750 mg /m 2 d1 ADM 50 mg /m 2 d1 VCR mg /m 2 2 mg max d1 PDN 100 mg d1-5 L-asp EBV + T /NK-LPD U d EPOCH T /NK ADM 50 mg /m 2 d1-4 VCR 0. 4 mg /m 2 2 mg max / d1-4 VP16 50 mg /m 2 d h CAEBV 2 EBV-HLH CTX 750 mg /m 2 d5 PDN 100 mg d1-5 2 NIH EB HLH 94 /2004 Dex 10 mg /m 2 /d wk mg /m 2 /d wk mg /m 2 /d wk EBVmg /m 2 /d wk 7. VP mg /m 2 wk 2 DNA copies /ml wk 1-2 wk 1 wk 3-8. Cyclosporin A EBV 3 mg /kg q 12 h 200 mg /L w K + T /NK 1-8 HLH 94 9 w K CT OS

3 成 人 EB 病 毒 相 关 T /NK 细 胞 淋 巴 组 织 增 殖 性 疾 病 临 床 及 实 验 特 征 955 SPSS MG TNF-α IL-66 β-2mg > 3. 5 μmol /L 1 Fisher CD3 TIA CAEBV 6 EBV-HLH 13 16/ % 14 /19 B > 10 mm % % 9 /19 15 /19 CT 6 / EB EBV- DNA 10 4 /ml /ml 5 EBV EA-IgG > 320 EBNA EBER Table 1. Results of laboratory findings in patients with EBV + T /NK-LPD at time of diagnosis. Parameter CAEBV Patient ratio EBV-HLH Figure 1. Clinical features of patients with EBV + T / NK-LPD at time of diagnosis. WBC < /L 1 /6 9 /13 Hb < 100 g /L 2 /6 10 /13 PLT < /L 4 /6 12 /13 ALT > 40 U /L 3 /6 6 /13 AST > 40 U /L 2 /6 6 /13 TBIL > 19 umol /L 1 /6 6 / WBC /L Hb < 10 g /L 12 Hb 62 g /L Plt /L EBV-HLH 9 EBV-HLH EBV-HLH LDH β- lymphohistocytosis. TNF-α > N 6 /6 13 /13 IL-6 > N 6 /6 13 /13 APTT > 45 sec 0 /6 7 /13 FIB < 2 g /L 0 /6 6 /13 LDH > 240 U /L 6 /6 13 /13 ALB < 35 g /L 4 /6 8 /13 β2-mg 6 /6 13 /13 ALT alanine aminotransferase. AST aspartate aminotran-sferase. TBIL total bilirubin. PT prothrombin time. APTT activated partial thrombop-lasin time. FIB fibrinogen. ALB albumin. LDH lactate dehydrogenase. TNF-α tumor necrosis factor-α. IL-6 interleukin-6. N normal. β2-mg β2-microglo-bulin. CAEBV chronic active Epstein-Barr virus. EBV-HLH EBV-hemophagocytic

4 956 中 国 实 验 血 液 学 杂 志 Journal of Experimental Hematology 3 NK CAEBV 3 CD3 + CD8 + T 70% 2 CD16 + CD56 + NK 50% 1 CD3 + CD4 + 50% 13 EBV-HLH 10 CD3 + 1 CD8 + 1 NK 2 CD3 + CD4 + ALB 13 EBV-HLH β-2mg > 3. 5 μmol /L < 26 g /L P = P = EBV-HLH CD5 4 CD7 1 CD16 + CD56 + CD38 + T /NK EBV-DNA LDH β2-mg TNF-α IL-6 FIB EB EBV 90% 10 6 CD3 + CD56 + NK 2 CD3 + EBV CAEBV 4 EBV + T /NK- CD8 + T 11 CD3 + CD4 + LPD CAEBV EBV T EBV + T /NK-LPD CD3 + CD8 + T 1 CD3 + CD56 + NK 1 1 CD3 + CD8 + T CD3 + CD8 + EBV + T /NK-LPD T EBER 2 8 EBV-HLH EB EBV EBV + T /NK-LPD 2 HLH-94 3 EBV VCA-IgG > 5120 EA-IgG 640 EBNA < EBV-DNA 3. 5 Table 2. Immunohistochemistry results of patients with EBV + T / NK-LPD at different sites. Phenotype CAEBV Clinical category EBV-HLH Biopsy site BM Skin Liver GI CD4 + T / / / CD8 + T NK CD3 + CD / / BM bone marrow. GI Gastrointestinal mucosa. CAEBV chronic active Epstein-Barr virus. EBV-HLH EBV-hemophagocytic lymphohistolytosis.

5 成 人 EB 病 毒 相 关 T /NK 细 胞 淋 巴 组 织 增 殖 性 疾 病 临 床 及 实 验 特 征 957 β 2 - MG EBV + T /NK EBER + / 11 LMPl + 2 Ohshima 1 EBV + T /NK-LPD LDH TNF-α IL-6 EBV- 6 DNA 19 EBV EBV + T /NK-LPD EB EBV-DNA EBER 7 8 Kimura H % 1 Ohshima K Kimura H Yoshino T 79. 3% 73. 2% 67. 1% 45. 1% 43. 9% EBV T-LPD. Pathol Int EBV-DNA EBER EBV-LPD virus. Blood T /NK TIA-1 Gram B cell lymphoproli-ferative diseases in nonimmuno-com EBER T CD CD EBV + T /NK-LPD LPD T /NK TNF-α Fas-L IL-8 EBV + T /NK-LPD el a1. Proposed categorization of pathological states of EBV-associated T / natural killer-cell lymphoproliferative disorder LPD in children and young adults overlap with chronic active EBV infection and infantile fulminant 2 Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med Janka G Zur Stadt U. Familial and acquired hemopha-gocytic lymphohistio-cytosis. Am Soc Hematol Educ Program Anagnosto-poulos I Hummel M Kreschel C et al. Morphology immunophe-notype and distribution of latently and /or productively Epstein-Barr virus-infected cells in acute infectious mononucleosis implications for the interindividual infection route of Epstein-Barr 5 Hiroshi K Yoshinori Ito Shinji K et al. EBV-associated T /NK promised hosts prospective analysis of 108 cases. Blood Cohen JI Kimura H Nakamura S et al. Epstein-Barr virusassociated lymphopro-liferative disease in non-immunocompromised hosts a status report and summary of an international meeting 8-9 September Ann Onc EB T /NK.. 8 Kimura H Morishima T Kanegane H et al. Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis Liebowitz D. Epstein-Barr virus and a cellular signaling pathway in lymphomas from immunosuppressed patients. N Engl J Med IL peripheral T-cell proliferative disease /lymphoma. Leuk Res TNF-α IL-6 10 British journal of cancer Mori A Takao S Pradutkanchana J et al. High tumor necrosis factor-alpha levels in the patients with Epstein-Barr virus-associated Axdorph U Porwit A sjoberg J et al. Epstein-Barr virus expression in Hodgkin s disease in relation to patient characteristics serum factors and blood lymphocyte function.

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