诺奖得主最新《Cell》文章：miRNA是逆境的捍卫者？

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1 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 生 物 通 版 权 所 有 谢 绝 转 载 本 期 责 编 : 王 蕾 制 作 : 廖 旭 霞 广 告 联 系 电 话 : 一 研 究 前 沿 : 诺 奖 得 主 最 新 Cell 文 章 :mirna 是 逆 境 的 捍 卫 者? 多 国 研 究 小 组 首 次 发 现 人 身 高 基 因 自 然 科 学 3 篇 文 章 发 表 mirna 新 进 展 30 年 的 干 细 胞 不 朽 链 假 说 被 颠 覆 第 一 个 个 体 基 因 组 序 列 公 布 自 然 子 刊 : 最 强 荧 光 蛋 白 闪 动 的 蛋 白 质 最 小 的 体 温 计 自 然 生 物 技 术 : 肌 肉 干 细 胞 可 治 肌 肉 萎 缩 新 冷 泉 港 实 验 手 册 聚 焦 皮 肤 癌 模 拟 方 法 自 然 封 面 : 一 块 琥 珀 改 写 兰 花 存 在 历 史 Cell 子 刊 : 胰 岛 细 胞 维 持 血 糖 灵 敏 度 秘 密 Stem Cells : 胚 胎 干 细 胞 长 成 软 骨 药 物 可 剔 除 人 脑 不 良 记 忆 红 酒 可 预 防 前 列 腺 癌 二 关 注 中 国 : 叶 克 穷 博 士 再 发 PNAS 文 章 解 析 未 知 蛋 白 功 能 程 谦 博 士 研 究 组 : 简 单 方 法 创 造 天 然 药 物 港 大 范 上 逵 教 授 等 PNAS 文 章 三 聚 焦 华 人 科 学 成 就 : 吉 大 校 友 PNAS 文 章 解 析 蛋 白 折 叠 新 理 论 王 志 勇 教 授 最 新 文 章 解 析 重 要 激 素 调 控 机 制 四 技 术 前 沿 : HPLC 系 统 : 样 品 鉴 定 和 分 离 的 工 具 抗 体 标 记 选 择 篇 PCR 纯 化 之 磁 珠 吸 引 力 从 最 小 到 最 大 : 质 粒 纯 化 新 品

2 诺 奖 得 主 最 新 Cell 文 章 : mirna 是 逆 境 的 捍 卫 者? 生 物 通 报 道 : 现 有 许 多 数 据 说 明 micrornas (mirnas) 除 了 在 发 育 方 面 的 重 要 作 用 以 外, 在 许 多 逆 境 应 答 (stress responses) 中 也 扮 演 了 重 要 角 色 让 人 惊 讶 的 是 mirnas 这 一 通 常 抑 制 靶 基 因 转 录 表 达 的 小 分 子, 也 许 在 逆 境 中 成 为 了 表 达 的 激 活 因 子, 其 中 的 机 制 也 许 就 是 通 过 逆 境 中, mirna/argonaute 复 合 物 与 导 致 不 同 亚 细 胞 室 重 新 定 位 的 RNA 绑 定 蛋 白 之 间 的 相 互 作 用 来 实 现 的 就 这 一 方 面, 来 自 麻 省 理 工 癌 症 研 究 中 心 的 Anthony K.L. Leung 和 Phillip A. Sharp 发 表 了 综 述 性 文 章, 讨 论 mirnas 这 一 新 功 能 Phillip A. Sharp1993 年 由 于 发 现 了 核 糖 核 酸 剪 接 (splicing) 及 其 在 基 因 表 现 癌 症 研 究 和 其 他 生 物 科 技 领 域 的 贡 献 而 获 诺 贝 尔 奖 原 文 检 索 :Cell, Vol 130, , 24 August 2007 micrornas: A Safeguard against Turmoil? [Abstract] 微 小 RNA (microrna, 简 称 mirna) 是 生 物 体 内 源 长 度 约 为 个 核 苷 酸 的 非 编 码 小 RNA, 通 过 与 靶 mrna 的 互 补 配 对 而 在 转 录 后 水 平 上 对 基 因 的 表 达 进 行 负 调 控, 导 致 mrna 的 降 解 或 翻 译 抑 制 到 目 前 为 止, 已 报 道 有 几 千 种 mirna 存 在 于 动 物 植 物 真 菌 等 多 细 胞 真 核 生 物 中, 进 化 上 高 度 保 守 在 植 物 和 动 物 中,miRNA 虽 然 都 是 通 过 与 其 靶 基 因 的 相 互 作 用 来 调 节 基 因 表 达, 进 而 调 控 生 物 体 的 生 长 发 育, 但 mirna 执 行 这 种 调 控 作 用 的 机 理 却 不 尽 相 同 1993 年, 首 次 在 秀 丽 隐 杆 线 虫 (Caenorhabditiselegans) 中 发 现 micrornas, 现 已 证 实,miRNA 广 泛 存 在 于 真 核 生 物 细 胞 内, 是 最 大 的 基 因 家 族 之 一, 大 约 占 到 整 个 基 因 组 的 1%, 在 精 细 调 控 基 因 表 达 及 生 物 生 长 发 育 过 程 方 面 发 挥 着 重 要 作 用 任 何 mirnas 的 失 调 都 会 导 致 细 胞 调 控 事 件 的 剧 变 最 近 研 究 表 明,miRNA 在 生 物 体 内 的 多 样 化 调 控 途 径 中 扮 演 着 关 键 性 角 色, 包 括 控 制 发 育 进 程 细 胞 分 化 细 胞 凋 亡 细 胞 分 裂 以 及 器 官 的 发 育 mirna 与 其 靶 分 子 组 成 了 一 个 复 杂 的 调 控 网 络, 如 某 一 特 定 的 mirna 可 以 与 多 个 mrna 分 子 结 合 而 发 挥 调 控 功 能, 反 之, 不 同 的 mirna 分 子 也 可 以 结 合 在 同 一 mrna 分 子 上, 协 同 调 控 此 mrna 分 子 的 表 达 细 胞 不 时 会 遇 到 逆 境, 比 如 能 量 和 氧 气 的 暂 时 减 少, 盐 离 子 环 境 不 平 衡, 或 者 曝 露 在 UV 放 射 下 而 且 癌 症 细 胞 常 常 也 会 遇 到 逆 境, 比 如 组 织 缺 氧, 营 养 不 足, 尤 其 是 固 体 肿 瘤 血 管 新 生 不 足 的 时 候 近 期 的 研 究 发 现 mirnas 在 氧 逆 境 (Kulshreshtha et al., 2007, Leung et al., 2006, Marsit et al., 2006), 营 养 缺 乏 (Bhattacharyya et al., 2006, Vasudevan et al., 2007),DNA 损 伤 和 致 癌 胁 迫 (Brommer et al., 2007, Chang et al., 2007, He et al., 2007, Raver-Shapira et al., 2007, Tarasov et al., 2007) 等 细 胞 应 答 方 面 起 作 用, 特 异 性 mirnas 遗 传 敲 除 会 导 致 动 物 无 法 应 对 这 些 逆 境 (van Rooij et al., 2007, Xu et al., 2003) 但 是 逆 境 中 不 是 所 有 的 mirna 表 达 水 平 都 会 改 变, 比 如 说 心 脏 特 异 性 mir-208, 这 种 mirna 在 改 变 超 负 心 脏, 增 加 心 脏 输 出 方 面 有 必 不 可 少 的 作 用, 但 是 胁 迫 环 境 下 mir-208 表 达 水 平 并 不 会 改 变 (van Rooij et al., 2007), 这 说 明 mirna 具 有 一 定 逆 境 调 控 模 式 micrornas 介 导 翻 译 抑 制 或 mrna 降 解 是 通 第 1 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

3 过 关 键 结 合 蛋 白 Argonaute, 有 趣 的 是 Argonaute 的 一 个 稳 定 关 联 伴 侣 :Hsp90 就 是 一 个 胁 迫 敏 感 蛋 白, 而 且 与 Argonaute 稳 定 性 相 关 (Liu et al., 2005, Tahbaz et al., 2001) 因 此 这 些 包 含 在 mirna 调 控 中 的 蛋 白 也 许 在 逆 境 特 异 性 模 式 中 参 予 翻 译 后 修 饰 肿 瘤 细 胞 也 会 出 现 一 些 逆 境 环 境, 比 如 缺 氧, 营 养 不 足 或 者 病 患 的 治 疗 过 程 中 的 放 射 线 和 化 疗 药 物 影 响, 如 果 minra 调 控 是 这 些 胁 迫 应 答 的 关 键 元 素 之 一, 那 么 对 于 这 些 分 子 机 制 的 了 解 将 有 利 于 识 别 药 物 靶 标, 增 加 癌 症 治 疗 效 果 ( 生 物 通 : 张 迪 ) 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 2 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

4 多 国 研 究 小 组 首 次 发 现 人 身 高 基 因 生 物 通 报 道 : 一 直 以 来 科 学 家 们 都 在 寻 找 影 响 一 个 人 身 高 的 基 因, 但 是 获 得 的 进 展 甚 少, 最 近 来 自 英 国 半 岛 医 学 院 (Peninsula Medical School), 美 国 麻 省 哈 佛 总 医 院, 儿 童 医 院, 瑞 士 隆 德 大 学 (Lund University), 芬 兰 赫 尔 辛 基 大 学 (University of Helsinki) 等 多 国 研 究 人 员 组 成 的 研 究 小 组 发 现 了 一 个 与 人 类 身 高 有 关 的 遗 传 变 异, 解 开 了 近 一 个 世 纪 的 谜 团, 这 也 是 目 前 报 道 的 第 一 个 连 续 的 遗 传 相 关 性 这 一 研 究 公 布 在 9 月 2 日 的 Nature Genetics 网 络 版 上, 研 究 小 组 利 用 一 种 新 的 基 因 组 范 围 相 关 性 方 法 寻 找 相 比 于 矮 个 个 体, 在 高 个 个 体 中 出 现 得 更 多 的 遗 传 编 码 中 的 单 个 基 因 差 异 他 们 分 析 了 将 近 35,000 个 个 体 的 DNA, 发 现 HMGA2 基 因 变 异 DNA 编 码 中 T 被 C 替 换 了, 从 双 亲 遗 传 了 这 个 变 体 的 人, 身 高 增 加 了 近 1 厘 米 (0.4 英 寸 ) 那 些 只 从 双 亲 中 的 一 方 获 得 氧 氨 嘧 啶 C 的 人 的 身 高, 大 约 比 与 他 们 进 行 对 比 的 拥 有 胸 腺 嘧 啶 T 的 人 的 身 高 高 0.5 厘 米 (0.2 英 寸 ) 研 究 人 员 将 这 一 发 现 进 一 步 与 近 3 万 人 进 行 的 研 究 作 了 对 比 后 认 为, 大 约 有 四 分 之 一 的 白 种 欧 洲 人 携 带 双 重 C 变 体 大 约 有 四 分 之 一 的 人 拥 有 双 重 T 变 体, 他 们 的 身 高 比 与 他 们 进 行 对 比 的 拥 有 双 重 C 变 体 的 人 矮 1 厘 米 (0.4 英 寸 ) 还 有 很 多 其 他 基 因 有 待 发 现, 因 为 HMGA2 基 因 只 能 解 释 人 类 身 高 中 的 0.3% 的 可 变 性 原 文 检 索 :Nature Genetics Published online: 2 September 2007 doi: /ng2121 A common variant of HMGA2 is associated with adult and childhood height in the general population[abstract] 文 章 作 者 Joel Hirschhorn 表 示, 这 是 第 一 次 得 出 的 令 人 信 服 的 结 果, 能 解 释 DNA 如 何 影 响 人 类 身 高 的 正 常 变 化, 因 为 高 度 是 一 个 复 杂 的 特 性, 包 含 了 许 多 遗 传 的 和 非 遗 传 的 因 素, 而 这 一 研 究 结 果 给 我 们 也 上 了 有 关 其 它 复 杂 特 征 的 遗 传 框 架 有 益 的 一 课, 这 些 复 杂 特 征 包 括 糖 尿 病, 癌 症 及 其 它 人 类 常 见 疾 病 长 期 以 来 我 们 一 直 认 为 遗 传 决 定 身 高, 众 所 周 知, 一 个 孩 子 的 双 亲 都 很 高, 他 或 她 长 大 后 也 可 能 海 拔 很 高 肥 胖 是 由 基 因 和 环 境 因 素 决 定 ( 例 如, 营 养 和 运 动 ), 但 是 身 高 与 肥 胖 不 同, 大 约 90% 决 定 身 高 的 因 素 与 遗 传 有 关 即 使 身 高 与 遗 传 的 关 系 非 常 明 显, 但 是 发 现 人 类 普 遍 存 在 的 身 高 基 因 还 是 相 当 让 人 费 解 直 到 现 在, 科 学 家 只 在 很 少 一 部 分 人 群 中 发 现 唯 一 一 个 可 影 响 身 高 的 罕 见 情 况 的 证 据 但 是 研 究 认 为, 人 的 身 高 由 多 种 基 因 共 同 作 决 定, 新 近 发 现 的 身 高 基 因 仅 对 身 高 起 0.3% 的 作 用, 这 一 研 究 结 果 显 然 不 能 解 释 为 什 么 有 人 高 达 192 厘 米, 而 有 人 只 有 145 厘 米 因 此 研 究 人 员 也 表 示 此 次 发 现 的 基 因 导 致 的 身 高 变 化 很 微 小, 这 并 不 能 完 全 解 释 有 些 人 身 高 之 间 巨 大 的 差 别, 而 且 HMGA2 影 响 身 高 的 准 确 机 制 也 尚 未 弄 清 不 过 这 一 发 现 仍 具 有 重 要 的 实 践 意 义 : 它 可 以 帮 助 医 生 判 断, 造 成 儿 童 身 材 低 矮 的 原 因 是 先 天 的 矮 基 因 还 是 后 天 的 不 利 发 育 条 件 进 一 步 的 研 究 很 可 能 会 发 现 数 以 百 计 的 高 基 因, 从 而 对 人 类 的 身 高 展 开 更 深 入 的 研 究 第 3 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

5 每 个 人 都 从 父 母 那 里 遗 传 得 到 双 份 身 高 基 因, 那 些 同 时 得 到 高 基 因 的 人 比 同 时 得 到 矮 基 因 的 人 高 1 厘 米 其 中 只 有 25% 欧 洲 人 携 带 双 份 高 基 因, 还 有 25% 携 带 双 份 矮 基 因 研 究 人 员 下 阶 段 目 标 是 解 释 身 高 基 因 为 何 拥 有 决 定 身 高 的 能 力 有 研 究 人 员 认 为, 身 高 基 因 通 过 调 整 细 胞 繁 殖 来 调 整 身 高, 因 此 推 测 它 应 该 也 会 对 癌 细 胞 繁 殖 有 影 响 而 癌 症 正 是 因 为 癌 细 胞 毫 无 节 制 地 繁 殖 才 产 生, 所 以 身 高 基 因 与 癌 细 胞 繁 殖 的 关 系 将 为 科 学 家 研 究 身 高 与 疾 病 的 关 系 提 供 线 索 有 数 据 显 示, 个 子 高 的 人 更 有 可 能 患 上 前 列 腺 癌 膀 胱 癌 肺 癌 和 骨 质 疏 松 症, 个 子 矮 的 人 则 更 易 患 上 心 脏 病 研 究 人 员 表 示, 通 过 研 究 身 高 基 因, 还 可 以 指 导 他 们 进 一 步 研 究 其 它 与 基 因 相 关 联 的 疾 病, 如 糖 尿 病 等 ( 生 物 通 : 万 纹 ) 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 4 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

6 自 然 科 学 3 篇 文 章 发 表 mirna 新 进 展 生 物 通 报 道 :mirna 是 生 物 体 内 源 长 度 约 为 个 核 苷 酸 的 非 编 码 小 RNA, 通 过 与 靶 mrna 的 互 补 配 对 而 在 转 录 后 水 平 上 对 基 因 的 表 达 进 行 负 调 控, 导 致 mrna 的 降 解 或 翻 译 抑 制 有 关 这 一 小 分 子 的 研 究 近 5 年 来 成 为 科 学 家 们 研 究 热 点, 在 本 期 的 Nature Science 杂 志 上, 分 别 公 布 了 其 功 能 作 用 的 两 大 研 究 进 展 原 文 检 索 :Nature advance online publication 29 August 2007 doi: /nature06100; Received 5 February 2007; Accepted 18 July 2007; Published online 29 August 2007 MicroRNA control of Nodal signaling [Abstract] Science 31 August 2007:Vol no. 5842, pp DOI: /science A MicroRNA Feedback Circuit in Midbrain Dopamine Neurons [Abstract] Science 31 August 2007: Vol no. 5842, pp DOI: /science mirnas in Neurodegeneration [Abstract] 微 小 RNA (microrna, 简 称 mirna) 是 生 物 体 内 源 长 度 约 为 个 核 苷 酸 的 非 编 码 小 RNA, 通 过 与 靶 mrna 的 互 补 配 对 而 在 转 录 后 水 平 上 对 基 因 的 表 达 进 行 负 调 控, 导 致 mrna 的 降 解 或 翻 译 抑 制 到 目 前 为 止, 已 报 道 有 几 千 种 mirna 存 在 于 动 物 植 物 真 菌 等 多 细 胞 真 核 生 物 中, 进 化 上 高 度 保 守 在 植 物 和 动 物 中,miRNA 虽 然 都 是 通 过 与 其 靶 基 因 的 相 互 作 用 来 调 节 基 因 表 达, 进 而 调 控 生 物 体 的 生 长 发 育, 但 mirna 执 行 这 种 调 控 作 用 的 机 理 却 不 尽 相 同 1993 年, 首 次 在 秀 丽 隐 杆 线 虫 (Caenorhabditiselegans) 中 发 现 micrornas, 现 已 证 实,miRNA 广 泛 存 在 于 真 核 生 物 细 胞 内, 是 最 大 的 基 因 家 族 之 一, 大 约 占 到 整 个 基 因 组 的 1%, 在 精 细 调 控 基 因 表 达 及 生 物 生 长 发 育 过 程 方 面 发 挥 着 重 要 作 用 任 何 mirnas 的 失 调 都 会 导 致 细 胞 调 控 事 件 的 剧 变 最 近 研 究 表 明,miRNA 在 生 物 体 内 的 多 样 化 调 控 途 径 中 扮 演 着 关 键 性 角 色, 包 括 控 制 发 育 进 程 细 胞 分 化 细 胞 凋 亡 细 胞 分 裂 以 及 器 官 的 发 育 mirna 与 其 靶 分 子 组 成 了 一 个 复 杂 的 调 控 网 络, 如 某 一 特 定 的 mirna 可 以 与 多 个 mrna 分 子 结 合 而 发 挥 调 控 功 能, 反 之, 不 同 的 mirna 分 子 也 可 以 结 合 在 同 一 mrna 分 子 上, 协 同 调 控 此 mrna 分 子 的 表 达 在 第 一 篇 文 章 中, 来 自 意 大 利 帕 多 瓦 大 学 生 物 组 织 学 和 胚 胎 学 部, 微 生 物 与 医 学 生 物 技 术 系, 美 国 路 易 斯 安 那 州 大 学 健 康 科 学 中 心 (LSU Health Sciences Center) 的 研 究 人 员 发 现 micrornas 可 以 影 响 早 期 脊 椎 动 物 胚 胎 形 成 模 式 中 的 关 键 事 件 研 究 人 员 利 用 计 算 机 工 具 寻 找 Nodal 信 号 途 径 成 员 中 潜 在 的 microrna 结 合 位 点, 这 样 识 别 出 来 两 个 micrornas:mir-15 和 mir-16,mir-15 和 mir-16 可 以 通 过 一 个 关 键 的 受 体 减 少 Nodal 信 号 研 究 人 员 也 进 一 步 检 测 是 否 Nodal 信 号 的 抑 制 会 引 起 Spemann organizer 出 现 问 题 结 果 他 们 发 现 注 射 mir-15 会 负 调 控 Spemann organizer 基 因, 干 扰 神 经 组 织 形 成, 以 及 Spemann organizer 调 控 的 其 它 发 育 事 件 并 且 反 面 实 验 失 活 mir-15 和 mir-16 可 以 导 致 organizer 组 织 的 扩 增 第 5 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

7 最 后 研 究 人 员 寻 找 mir-15 和 mir-16 与 β-catenin 信 号 放 大 途 径 之 间 的 关 系, 他 们 发 现 β-catenin 的 过 量 表 达 会 抑 制 成 熟 mir-15 和 mir-16 的 表 达, 而 敲 除 β-catenin 则 会 促 进 这 两 种 mirnas 的 表 达 和 活 性 Science 上 的 这 两 篇 文 章 则 主 要 都 是 有 关 mirna 与 疾 病 的 相 关 性 来 自 哥 伦 比 亚 大 学 内 外 科 学 学 院 (College of Physicians and Surgeons), 以 及 冷 泉 港 实 验 室 的 研 究 人 员 找 到 了 一 个 新 的 microrna, mir-133b, 并 发 现 它 在 中 脑 多 巴 胺 能 神 经 元 的 成 熟 功 能 和 存 活 上 起 作 用 帕 金 森 症 患 者 的 中 脑 中, 这 些 mir-133b 细 胞 缺 乏 帕 金 森 症 是 一 种 由 大 脑 的 多 巴 胺 能 神 经 元 产 生 的 多 巴 胺 形 状 和 行 为 有 问 题 引 起 的 运 动 紊 乱 研 究 人 员 还 发 现, mir-133b 与 Pitx3 形 成 一 个 反 馈 圈,Pitx3 是 中 脑 多 巴 胺 能 神 经 元 的 一 个 关 键 的 转 录 调 节 因 子 另 外 一 篇 则 是 来 自 比 利 时 的 两 位 科 学 家 对 此 进 行 了 研 究 评 述, 他 们 认 为 microrna 网 络 与 人 类 的 疾 病 有 关, 包 括 心 脏 病 癌 症 阿 尔 茨 海 默 氏 病 Tourette 综 合 征, 现 在 被 发 现 也 与 帕 金 森 症 有 关 他 们 提 议, 这 个 发 现 以 及 在 神 经 退 化 疾 病 领 域 的 其 他 发 现 也 许 能 帮 助 阐 明 microrna 涉 及 这 类 疾 病 的 程 度, 他 们 指 出, microrna 做 为 治 疗 疾 病 的 靶 标 仍 是 一 个 极 具 挑 战 的 课 题 ( 生 物 通 : 万 纹 ) 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 6 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

8 30 年 的 干 细 胞 不 朽 链 假 说 被 颠 覆 生 物 通 报 道 : 成 体 干 细 胞 如 何 保 护 自 己 不 会 因 为 基 因 突 变 的 累 积 而 发 生 癌 变 呢? 在 三 十 多 年 来, 许 多 科 学 家 认 为 不 朽 链 假 说 (immortal strand hypothesis) 能 够 解 释 这 个 疑 问 不 朽 链 假 说 认 为, 成 体 干 细 胞 在 细 胞 分 裂 过 程 中 以 一 种 不 随 机 方 式 分 离 它 们 的 DNA, 即 新 复 制 产 生 的 染 色 体 都 用 于 构 建 子 代 细 胞, 而 干 细 胞 自 身 的 染 色 体 保 持 不 变, 稳 定 地 作 为 正 确 的 模 板 但 是, 一 项 最 新 的 研 究 却 彻 底 颠 覆 了 这 种 理 论 并 证 实, 哺 乳 动 物 造 血 干 细 胞 的 分 裂 方 式 与 其 他 细 胞 是 一 样 的, 它 们 自 身 的 染 色 体 在 子 代 中 是 随 机 分 配 的 这 项 研 究 的 结 果 刊 登 在 8 月 29 日 的 自 然 杂 志 上 尽 管 近 年 来 的 一 些 研 究 找 到 了 支 持 不 朽 链 理 论 的 证 据, 但 还 有 一 些 对 果 蝇 和 线 虫 进 行 的 研 究 显 示, 成 体 干 细 胞 DNA 确 实 是 随 机 在 亲 代 和 子 代 间 分 配 的, 并 没 有 刻 意 保 留 最 初 的 模 板 链 美 国 密 歇 根 大 学 的 干 细 胞 生 物 学 家 Sean Morrison 和 同 事 对 造 血 干 细 胞 进 行 了 深 入 研 究 研 究 组 标 记 了 血 形 成 小 鼠 干 细 胞 中 的 DNA, 并 且 跟 踪 研 究 了 它 们 在 一 系 列 细 胞 分 裂 过 程 中 的 运 动 状 态 最 终, 他 们 没 有 发 现 任 何 证 据 显 示 不 朽 链 机 制 将 有 害 基 因 突 变 减 少 到 最 低 这 篇 论 文 证 实 这 种 所 谓 的 不 朽 链 假 说 不 是 所 有 干 细 胞 的 一 个 通 用 特 征 当 然, 研 究 人 员 也 指 出, 其 他 组 织 中 的 干 细 胞 或 许 也 利 用 这 个 过 程 在 发 育 的 人 体 中, 干 细 胞 能 够 产 生 所 有 组 织 类 型, 并 且 在 之 后 的 生 命 过 程 中 为 受 损 衰 退 的 成 熟 组 织 提 供 替 换 细 胞 成 体 干 细 胞 在 一 个 人 的 一 生 中 连 续 分 裂, 以 补 充 产 生 其 他 细 胞 类 型 时 消 耗 掉 的 干 细 胞 与 身 体 内 的 大 多 数 细 胞 相 同, 成 体 干 细 胞 以 有 丝 分 裂 方 式 进 行 分 裂, 即 复 制 染 色 体 并 将 一 整 套 染 色 体 分 配 到 两 个 子 细 胞 中 的 过 程 在 1975 年 提 出 的 不 朽 链 假 说 认 为 分 裂 的 成 体 干 细 胞 总 是 保 留 较 老 的 ( 或 叫 做 不 朽 的 ) 模 板 链 而 新 的 容 易 出 现 突 变 的 链 则 分 配 到 子 细 胞 中, 以 形 成 特 化 组 织 这 种 不 随 机 的 染 色 体 分 配 过 程 也 就 是 所 谓 的 不 对 称 染 色 体 分 离 为 了 检 测 这 个 理 论, 密 歇 根 大 学 的 这 个 研 究 组 使 用 了 一 种 叫 做 BrdU 的 DNA 标 记 物 质 来 处 理 小 鼠 几 天 时 间, 以 使 DNA 能 够 整 合 上 这 种 标 签 然 后, 他 们 抽 提 这 些 造 血 干 细 胞 来 观 察 他 们 保 留 BrdU 的 量 最 初 10 天, 他 们 在 小 鼠 的 饮 用 水 中 加 入 5- 溴 2- 脱 氧 尿 嘧 啶 核 苷 ( 简 称 BrdU), 它 能 选 择 性 地 掺 入 到 处 于 细 胞 DNA 合 成 期 的 单 链 DNA 核 苷 酸 序 列 中 随 后, 研 究 人 员 将 饮 用 水 换 成 清 水, 并 在 40 天 70 天 和 120 天 后 分 三 批 杀 死 并 分 析 了 一 些 小 鼠 科 学 家 认 为, 如 果 所 有 的 BrdU 都 存 在 于 干 细 胞 中, 那 么 就 支 持 了 不 朽 链 假 说 ; 反 之,BrdU 分 散 开 来 则 说 明 干 细 胞 在 复 制 过 程 中 染 色 体 是 随 机 分 配 的 事 实 表 明,120 天 后, 造 血 干 细 胞 中 的 BrdU 只 剩 下 大 约 2% 进 一 步 的 实 验 也 支 持 了 这 一 结 论 ( 生 物 通 雪 花 ) 第 7 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

9 第 一 个 个 体 基 因 组 序 列 公 布 生 物 通 报 道 : 来 自 美 国 克 莱 格 凡 特 研 究 所 (J. Craig Venter Institute, 由 TIGR 所 建 立 ), 加 拿 大 多 伦 多 大 学, 加 州 大 学 圣 地 亚 哥 分 校, 西 班 牙 巴 塞 罗 那 大 学 (Universitat de Barcelona) 的 研 究 人 员 近 期 公 布 了 单 个 个 体 二 倍 体 基 因 组 序 列, 为 未 来 的 基 因 组 比 较 打 开 了 一 道 门, 也 开 创 了 个 体 基 因 组 信 息 的 新 纪 元 原 文 检 索 :Levy S, Sutton G, Ng PC, Feuk L, Halpern AL, et al. (2007) The Diploid Genome Sequence of an Individual Human. PLoS Biol 5(10): e254 doi: /journal.pbio [abstract] 我 们 每 个 人 的 基 因 组 信 息 一 般 都 是 被 包 装 进 23 对 染 色 体 中 的, 每 23 条 来 自 一 个 亲 代, 他 们 的 DNA 又 是 来 自 其 祖 先 基 因 的 混 合 因 此 人 类 基 因 组 都 是 作 为 二 倍 体 行 使 功 能, 而 且 由 于 等 位 基 因 和 / 或 其 非 编 码 功 能 调 控 元 件 之 间 复 杂 的 相 互 作 用 也 会 产 生 新 表 型 大 约 40 多 年 前 科 学 家 们 首 次 在 染 色 体 上 观 察 到 了 人 类 基 因 组 的 二 倍 体 特 性, 而 且 目 前 临 床 实 验 室 依 然 将 染 色 体 组 型 作 为 全 基 因 组 检 测 的 标 准 随 着 分 子 生 物 学 的 进 步, 其 它 的 比 如 染 色 体 荧 光 原 位 杂 交 (chromosomal fluorescence in situ hybridization,fish), 以 芯 片 技 术 为 基 础 的 遗 传 分 析 等 技 术 也 为 遗 传 分 析 的 进 步 贡 献 了 不 小 的 力 量 但 是 尽 管 有 这 些 技 术, 科 学 家 们 依 然 怀 疑 在 实 验 样 品 中 只 观 测 到 一 小 部 分 的 遗 传 突 变 过 去 的 十 年 当 中, 随 着 高 通 量 DNA 测 序 技 术, 以 及 先 进 的 生 物 信 息 学 分 析 方 法 的 发 展, 获 得 人 类 基 因 组 大 多 数 序 列 的 测 序 结 果 已 经 成 为 可 能, 国 际 人 类 基 因 序 列 协 会 (Human Genome Sequencing Consortium,HGSC) 目 前 已 经 获 得 了 人 类 基 因 组 的 两 个 版 本 version, 分 别 利 用 的 是 克 隆 的 方 法, 以 及 任 意 全 基 因 组 鸟 枪 法 在 这 篇 文 章 中, 克 莱 格 凡 特 研 究 所 的 研 究 人 员 分 析 1900 万 条 基 因 序 列 和 1300 万 条 非 编 码 序 列, 使 用 最 新 的 方 法 详 细 检 测 了 不 同 版 本 的 相 同 染 色 体 的 基 因 序 列 结 果 发 现 了 400 万 种 变 异, 包 括 单 个 核 苷 差 异 序 列 插 入 和 删 除 以 及 单 个 基 因 副 本 数 的 不 同 他 们 利 用 的 方 法 主 要 是 基 于 全 基 因 组 鸟 枪 法, 并 配 合 先 进 的 基 因 组 组 合 策 略 和 软 件, 从 而 完 成 了 二 倍 体 基 因 组 大 片 段 的 测 序 ((>200 kilobases) 与 之 前 的 人 类 基 因 组 序 列 相 比, 研 究 人 员 发 现 测 序 结 果 中 基 因 组 变 化 的 大 部 分 是 基 于 SNPs 的 已 研 究 过 比 较 多 的 变 异, 但 是 这 一 测 序 也 发 现 了 一 些 很 少 研 究 的 基 因 组 变 异, 插 入 和 删 除, 这 组 成 了 基 因 组 突 变 事 件 的 一 小 部 分 (22%) 这 些 数 据 描 绘 了 一 个 二 倍 体 人 类 基 因 组 的 分 子 特 征, 为 未 来 的 基 因 组 比 较 打 开 了 一 道 门, 也 开 创 了 个 体 基 因 组 信 息 的 新 纪 元 ( 生 物 通 : 万 纹 ) 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 8 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

10 自 然 子 刊 : 最 强 荧 光 蛋 白 生 物 通 报 道 : 来 自 莫 斯 科 的 研 究 人 员 培 育 出 一 种 深 红 色 的 荧 光 蛋 白 质, 这 种 蛋 白 质 发 出 的 光 穿 透 性 极 强, 即 使 蛋 白 质 位 于 小 动 物 体 内 深 处, 其 发 出 的 光 也 可 穿 透 生 物 体 被 外 界 看 到, 这 使 生 物 学 家 能 够 更 方 便 地 监 视 活 生 物 体 的 发 病 和 康 复 过 程, 而 不 用 侵 入 式 地 进 行 研 究 这 一 最 新 研 究 成 果 公 布 在 Nature Methods 在 线 版 上 原 文 检 索 :Nature Methods - 4, (2007) Published online: 26 August 2007; doi: /nmeth1083 Bright far-red fluorescent protein for whole-body imaging[abstract] 荧 光 光 蛋 白 在 某 种 定 义 下 可 以 说 是 革 新 了 生 物 学 研 究 运 用 荧 光 蛋 白 可 以 观 测 到 细 胞 的 活 动, 可 以 标 记 表 达 蛋 白, 可 以 进 行 深 入 的 蛋 白 质 组 学 实 验 等 等 特 别 是 在 癌 症 研 究 的 过 程 中, 由 于 荧 光 蛋 白 的 出 现 使 得 科 学 家 们 能 够 观 测 到 肿 瘤 细 胞 的 具 体 活 动, 比 如 肿 瘤 细 胞 的 成 长 入 侵 转 移 和 新 生 最 早 出 现 的 绿 色 荧 光 蛋 白 (green fluorescent protein,gfp) 是 由 下 村 修 等 人 在 1962 年 在 一 种 学 名 Aequorea victoria 的 水 母 中 发 现, 之 后 又 在 海 洋 珊 瑚 虫 中 分 离 得 到 了 第 二 种 GFP 其 中 水 母 GFP 是 由 238 氨 基 酸 组 成 的 单 体 蛋 白 质, 分 子 量 约 27 kd,gfp 荧 光 的 产 生 主 要 是 在 O 2 存 在 下, 分 子 内 第 67 位 甘 氨 酸 的 酰 胺 对 第 65 位 丝 氨 酸 的 羧 基 的 亲 核 攻 击 形 成 第 5 位 碳 原 子 咪 唑 基, 第 66 位 酪 氨 酸 的 α 2β 键 脱 氢 反 应 之 后, 导 致 芳 香 团 与 咪 唑 基 结 合, 这 样 GFP 分 子 中 就 形 成 对 羟 基 苯 甲 酸 咪 唑 环 酮 生 色 团 发 出 荧 光 在 搞 清 楚 了 这 一 原 理 后,GFP 被 广 泛 的 应 用 到 生 物 学 研 究 中 了, 各 个 厂 家 如 Promega 公 司 Stratagene 公 司 ( 包 括 来 自 香 港 中 文 大 学 的 橙 色 荧 光 蛋 白 制 备 技 术 ) Clontech 公 司 ( 现 属 Takara 公 司 ) 等 都 出 产 了 相 应 的 产 品 但 此 前 穿 透 性 最 强 的 荧 光 蛋 白 质 也 不 能 帮 助 研 究 者 看 到 活 生 物 体 皮 下 更 深 层 的 状 况 现 在, 随 着 俄 罗 斯 科 学 院 的 Dmitriy Chudakov 最 近 培 育 出 穿 透 性 极 强 的 深 红 色 荧 光 蛋 白 质, 利 用 荧 光 蛋 白 质 进 行 的 生 物 研 究 领 域 将 出 现 重 大 突 破 Chudakov 是 抓 住 一 个 偶 然 的 机 会 从 而 培 育 出 这 种 穿 透 性 超 强 的 深 红 色 荧 光 蛋 白 质 的 他 的 一 个 同 事 在 逛 莫 斯 科 宠 物 商 店 时 发 现 了 一 只 颜 色 深 红 的 海 葵, 出 于 职 业 的 直 觉, 他 将 海 葵 带 了 回 来 ; 然 后, 他 们 对 海 葵 的 荧 光 蛋 白 质 分 子 进 行 诱 变, 最 终 得 到 了 一 种 能 够 在 生 物 体 内 稳 定 存 在, 同 时 能 发 出 更 明 亮 红 光 的 蛋 白 质 Chudakov 已 在 人 体 细 胞 和 青 蛙 身 上 测 试 了 这 种 新 的 荧 光 蛋 白 质 在 动 物 实 验 中, 他 发 现 从 外 界 就 可 以 明 显 看 到 这 种 深 红 色 荧 光 蛋 白 质 从 小 动 物 肌 肉 组 织 深 处 发 出 的 亮 光, 而 同 样 处 于 肌 肉 组 织 深 处 的 一 般 荧 光 蛋 白 质 发 出 的 光 则 几 乎 看 不 见,Chudakov 准 备 下 一 步 在 白 鼠 身 上 实 验 这 种 荧 光 蛋 白 质 斯 坦 福 大 学 分 子 影 像 中 心 的 科 学 家 Zhen Cheng 对 这 项 发 现 评 价 道 : 红 色 光 对 生 物 体 组 织 的 穿 透 性 远 胜 于 其 它 颜 色, 正 因 为 此, 目 前 有 很 多 科 研 人 员 都 在 努 力 培 育 具 有 高 稳 定 第 9 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

11 性 的 红 色 荧 光 蛋 白 质, 但 截 至 目 前 尚 没 有 哪 一 个 比 Chudakov 培 育 出 的 荧 光 蛋 白 质 更 稳 定 更 明 亮,Chudakov 培 育 出 的 这 种 深 红 色 荧 光 蛋 白 质 将 大 大 提 高 生 物 体 活 体 成 像 的 质 量, 并 在 实 时 追 踪 活 生 物 体 内 深 层 组 织 的 分 子 活 动 上 得 到 广 泛 的 应 用 同 一 般 荧 光 蛋 白 质 相 比, 这 种 深 红 色 荧 光 蛋 白 质 能 释 放 出 波 长 更 长 的 光, 因 而 能 更 好 地 用 于 活 体 动 物 内 脏 的 深 度 成 像, 从 而 有 助 于 研 究 人 员 在 活 生 物 体 身 上 非 侵 入 式 地 进 行 癌 细 胞 发 展 和 治 疗 过 程 的 实 时 研 究, 使 我 们 对 癌 症 等 疾 病 的 发 病 过 程 有 更 深 入 的 了 解 而 一 般 荧 光 蛋 白 质 由 于 穿 透 性 比 较 弱, 研 究 人 员 研 究 时 不 得 不 将 肿 瘤 移 植 到 皮 下 浅 层 或 其 它 模 拟 环 境 下 ( 如 活 体 解 剖 成 像 或 活 组 织 切 片 成 像 ) 进 行 研 究 此 前 最 为 成 功 的 荧 光 蛋 白 质 是 一 种 增 强 的 绿 色 荧 光 蛋 白 质, 但 其 稳 定 性 差, 光 的 穿 透 性 也 不 如 新 发 现 的 深 红 色 荧 光 蛋 白 质 好 Cheng 还 预 测 道, 深 红 色 荧 光 蛋 白 质 可 能 最 终 会 用 于 临 床 治 疗 尽 管 深 红 色 荧 光 蛋 白 质 的 光 不 足 以 对 整 个 人 体 进 行 成 像, 但 可 能 应 用 于 对 人 体 皮 下 相 对 浅 层 肿 瘤 的 成 像, 如 黑 色 素 瘤 和 乳 腺 癌 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 10 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

12 闪 动 的 蛋 白 质 最 小 的 体 温 计 生 物 通 报 道 : 如 果 你 已 经 厌 倦 了 发 烧 时 将 体 温 计 含 在 嘴 来 量 体 温, 那 么 你 或 许 可 以 选 择 用 一 种 在 细 胞 内 部 的 芯 片 实 验 室, 即 一 种 闪 动 的 蛋 白 质 可 能 成 为 理 想 的 体 温 计 来 源 于 生 物 发 光 水 母 Aequorea victoria 的 绿 色 荧 光 蛋 白 (GFP) 在 着 少 特 定 波 长 的 光 时 会 发 出 绿 色 荧 光 但 是, 这 种 怪 异 的 光 不 是 持 续 性 的 在 液 体 中, 这 种 蛋 白 质 在 丧 失 质 子 和 得 回 质 子 时, 出 现 光 的 明 暗 闪 烁 现 在, 来 自 加 拿 大 McMaster 大 学 的 Cé cile Fradin 和 同 事 发 现, 闪 烁 的 频 率 在 热 的 环 境 条 件 下 变 缓 慢, 而 在 温 度 降 低 时 则 加 速 这 个 特 征 使 它 能 够 成 为 一 种 缩 微 型 的 体 温 计 研 究 人 员 用 一 束 光 照 射 含 有 这 种 蛋 白 质 的 液 体, 然 后 根 据 荧 光 的 闪 烁 频 率 来 确 定 温 度 他 们 发 现 在 10 到 50 摄 氏 度 之 间, 这 种 蛋 白 质 的 闪 烁 频 率 能 够 准 确 测 量 所 处 的 液 体 环 境 的 温 度 绿 色 萤 光 蛋 白 (green fluorescent protein), 简 称 GFP, 最 早 是 由 下 村 脩 等 人 于 1962 年 在 一 种 学 名 Aequorea victoria 的 水 母 中 发 现 其 基 因 所 产 生 的 蛋 白 质, 在 蓝 色 波 长 范 围 的 光 线 激 发 下, 会 发 出 绿 色 荧 光 这 个 发 光 的 过 程 中 还 需 要 冷 光 蛋 白 质 Aequorin 的 帮 助, 且 这 个 冷 光 蛋 白 质 与 钙 离 子 (Ca+2) 可 产 生 交 互 作 用 由 水 母 Aequorea victoria 中 发 现 的 野 生 型 绿 色 荧 光 蛋 白,395nm 和 475nm 分 别 是 最 大 和 次 大 的 激 发 波 长, 它 的 发 射 波 长 的 峰 点 是 在 509nm, 在 可 见 光 绿 光 的 范 围 下 是 较 弱 的 位 置 由 海 肾 (sea pansy) 所 得 的 绿 色 荧 光 蛋 白, 仅 有 在 498nm 有 一 个 较 高 的 激 发 峰 点 在 细 胞 生 物 学 与 分 子 生 物 学 领 域 中, 绿 色 荧 光 蛋 白 基 因 常 被 用 作 为 一 个 报 导 基 因 (reporter gene) 一 些 经 修 饰 过 的 型 式 可 作 为 生 物 探 针, 绿 色 荧 光 蛋 白 基 因 也 可 以 克 隆 到 脊 椎 动 物 中 ( 生 物 通 雪 花 ) 相 关 新 闻 : 中 国 首 例 绿 色 荧 光 蛋 白 转 基 因 克 隆 猪 问 世 曾 培 育 出 我 国 首 例 成 体 体 细 胞 克 隆 东 北 民 猪 的 东 北 农 业 大 学 教 授 刘 忠 华 带 领 的 课 题 组,12 月 22 日 又 成 功 培 育 出 国 内 首 例 绿 色 荧 光 蛋 白 转 基 因 克 隆 猪, 这 是 世 界 上 继 美 国 韩 国 日 本 之 后 第 四 例 绿 色 荧 光 蛋 白 转 基 因 猪 据 悉, 此 次 获 得 的 转 基 因 克 隆 猪, 是 研 究 人 员 先 从 一 种 特 殊 水 母 中 提 取 绿 色 荧 光 蛋 白 基 因, 然 后 把 该 基 因 经 过 处 理 后 转 移 到 培 养 的 猪 胎 儿 成 纤 维 细 胞 的 基 因 组 中, 再 把 转 基 因 体 细 胞 的 细 胞 核 移 植 到 成 熟 的 去 核 猪 卵 母 细 胞 中 构 建 成 转 基 因 胚 胎 转 基 因 胚 胎 经 过 手 术 移 植 入 受 体 母 猪, 经 过 114 天 的 发 育, 最 终 获 得 绿 色 荧 光 蛋 白 转 基 因 克 隆 猪 绿 色 荧 光 蛋 白 基 因 是 一 种 标 记 基 因, 该 基 因 表 达 后 产 生 的 绿 色 荧 光 蛋 白 在 紫 外 光 的 激 发 下 可 发 出 明 亮 的 绿 光, 便 于 直 观 鉴 定 绿 色 荧 光 蛋 白 转 基 因 猪 具 有 非 常 广 泛 的 基 础 研 究 价 值, 例 如 提 取 绿 色 荧 光 蛋 白 转 基 因 猪 的 骨 髓 血 液 及 其 他 不 同 组 织 样 本 并 分 离 出 其 中 的 成 体 干 细 胞 ( 也 表 达 绿 色 荧 光 蛋 白 ), 就 可 以 将 此 作 为 干 细 胞 分 化 增 殖 以 及 修 补 等 再 生 医 学 研 究 结 果 的 标 示 物 东 北 农 业 大 学 副 校 长 畜 牧 专 家 包 军 介 下 转 P13 页 第 11 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

13 自 然 生 物 技 术 : 肌 肉 干 细 胞 可 治 肌 肉 萎 缩 生 物 通 报 道 : 肌 肉 营 养 不 良 是 肌 肉 萎 缩 症 的 一 种 情 况, 美 国 研 究 人 员 进 行 的 一 项 新 研 究 显 示, 现 有 的 肌 肉 祖 细 胞 可 用 于 治 疗 这 类 肌 肉 萎 缩 症 这 项 研 究 的 新 研 究 发 表 在 9 月 在 线 出 版 的 自 然 生 物 技 术 期 刊 上 Johnny Huard 和 同 事 在 文 章 中 指 出, 与 祖 细 胞 ( 或 卫 星 细 胞 ) 相 比, 一 种 叫 做 肌 上 皮 细 胞 (myoendothelial cells) 新 型 成 人 骨 骼 肌 细 胞 具 有 更 大 的 再 生 成 肌 肉 组 织 的 能 力 肌 上 皮 细 胞 能 表 达 出 卫 星 细 胞 和 内 皮 细 胞 的 细 胞 表 面 标 记 物 研 究 人 员 利 用 标 记 细 胞 表 面 标 志 物 的 荧 光 标 签 抗 体 和 一 种 荧 光 激 活 细 胞 分 类 仪 器 将 肌 上 皮 细 胞 分 离 出 来 在 培 养 液 中, 这 些 细 胞 能 够 向 肌 肉 骨 骼 和 软 骨 分 化 对 小 鼠 的 研 究 显 示, 与 卫 星 细 胞 和 内 皮 细 胞 相 比, 肌 上 皮 细 胞 能 更 有 效 地 形 成 身 体 内 的 肌 肉 纤 维 : 将 1000 个 肌 上 皮 细 胞 移 植 入 骨 骼 肌 肉 受 伤 的 免 疫 缺 陷 动 物 体 内 后, 能 产 生 89 种 肌 肉 纤 维, 而 相 同 数 量 的 内 皮 或 卫 星 细 胞 却 只 能 产 生 9 种 或 5 种 肌 肉 纤 维 另 外, 在 今 年 5 月, 美 国 匹 兹 堡 大 学 医 学 院 和 多 伦 多 Sunnybrook 健 康 科 学 中 心 的 研 究 人 员 宣 布 说, 他 们 进 行 的 一 项 研 究 显 示, 通 过 给 女 性 压 力 性 尿 失 禁 (SUI,stress urinary incontinence) 患 者 注 射 肌 肉 干 细 胞 来 加 强 她 们 的 括 约 肌 的 方 法 能 够 长 期 改 善 她 们 的 病 情 这 项 研 究 的 结 果 在 美 国 泌 尿 科 协 会 年 会 上 公 布 这 项 研 究 对 患 者 进 行 了 一 年 的 跟 踪 研 究, 调 查 结 果 显 示, 这 种 干 细 胞 注 射 方 法 很 安 全, 能 够 改 善 患 者 的 生 活 质 量 并 可 能 有 效 治 疗 SUI 研 究 的 主 要 负 责 人 之 一, 匹 兹 堡 大 学 的 Michael B. Chancellor 教 授 表 示, 这 项 临 床 试 验 的 结 果 很 令 人 激 动 研 究 人 员 首 次 证 实, 能 够 给 SUI 患 者 提 供 一 种 长 期 有 效 的 低 侵 入 性 治 疗 选 择 匹 兹 堡 大 学 之 前 对 SUI 动 物 模 型 进 行 的 研 究 证 实, 将 干 细 胞 注 射 到 尿 道 肌 肉 中 能 够 增 加 漏 尿 点 压 (leak point pressure), 从 而 使 肌 肉 功 能 得 以 恢 复 这 些 研 究 的 结 果 成 为 了 临 床 试 验 的 基 础 ( 生 物 通 雪 花 ) 附 : 肌 肉 营 养 不 良 介 绍 是 一 组 遗 传 性, 进 展 性 的 肌 肉 疾 病, 各 种 类 型 在 临 床 上 的 区 别 在 于 肌 肉 无 力 选 择 性 分 布 的 不 同. Duchenne 型 肌 营 养 不 良 是 最 常 见 与 最 重 要 的 一 种 类 型. 面 肩 肱 型 (Landouzy-Dejerine) 肌 营 养 不 良 是 一 种 常 染 色 体 显 性 遗 传 的 疾 病, 其 特 征 是 面 肌 和 肩 胛 带 肌 肉 的 无 力, 通 常 在 7~20 岁 之 间 发 病. 在 大 多 数 家 族 中, 致 病 基 因 位 于 染 色 体 4q35, 但 具 体 的 基 因 缺 陷 尚 未 确 定. 吹 口 哨 有 困 难, 闭 眼 有 困 难, 由 于 稳 定 肩 胛 骨 的 肌 肉 无 力 上 臂 抬 动 有 困 难, 均 在 早 期 就 出 现. 在 某 些 病 例 中 发 生 胫 前 肌 与 腓 骨 肌 的 无 力. 虽 然 发 生 足 下 垂 但 行 动 能 力 一 般 不 至 于 丧 失. 预 期 寿 命 也 正 常. 在 肢 带 型 肌 营 养 不 良 中, 无 力 发 生 在 肢 带 ( 肩 胛 带 或 骨 盆 带 ) 部 位. 结 构 性 蛋 白 如 抗 肌 营 养 不 良 蛋 白 (dystrophin) 相 关 的 一 些 糖 蛋 白 或 非 结 构 性 蛋 白 ( 如 一 些 蛋 白 酶 ) 可 被 累 及. 若 干 染 色 体 位 点 已 被 确 定 : 在 常 染 色 体 显 性 型 病 例 中 有 5q( 基 因 产 物 不 明 ), 在 隐 性 型 病 例 中 有 2q,4q(β- 肌 葡 聚 糖 ),13q(γ- 肌 葡 聚 糖 ),15q( 钙 蛋 白 酶,Calpain) 以 及 17q(α- 肌 葡 聚 糖, 或 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 12 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

14 adhalin). Duchenne 型 肌 营 养 不 良 是 一 种 X 连 锁 隐 性 遗 传 病, 其 特 征 为 进 行 性 近 端 肌 肉 无 力, 伴 肌 纤 维 的 破 坏 与 再 生, 以 及 为 结 缔 组 织 所 取 代. 本 病 是 由 于 Xp21 位 点 上 的 基 因 突 变 所 引 起, 结 果 造 成 抗 肌 营 养 不 良 蛋 白 的 缺 失, 后 者 是 肌 细 胞 膜 内 部 的 一 种 结 构 性 蛋 白 质. 发 病 率 为 1/3000 男 性 活 产 新 生 儿. 症 状 典 型 地 出 现 在 3~7 岁 的 男 孩 中 ; 表 现 为 摇 摆 步 态, 足 趾 着 地 的 行 走 姿 势, 脊 柱 前 凸, 频 繁 跌 跤, 以 及 站 起 与 登 楼 的 困 难. 骨 盆 带 肌 肉 的 受 累 及 早 于 肩 胛 带. 症 状 稳 步 进 展 加 重, 可 发 生 肢 体 屈 曲 性 挛 缩 与 脊 柱 侧 凸. 可 发 生 肌 肉 坚 实 的 假 肥 大 ( 在 小 腿 部 最 为 显 著, 某 些 增 大 的 肌 组 为 脂 肪 与 纤 维 组 织 所 取 代 ). 大 多 数 患 儿 在 10~12 岁 之 前 就 得 困 坐 在 轮 椅 上, 在 20 岁 之 前 死 于 呼 吸 系 统 并 发 症. 虽 然 90% 病 例 都 有 心 电 图 异 常, 但 心 脏 病 变 通 常 都 不 引 起 临 床 症 状.1/3 病 例 有 轻 度 的, 非 进 展 性 的 智 能 障 碍, 主 要 影 响 言 语 表 达 能 力 更 甚 于 操 作 能 力. Becker 型 肌 营 养 不 良 是 一 种 病 情 较 轻 的 变 型, 也 是 由 于 Xp21 位 点 上 的 突 变 所 造 成. 抗 肌 营 养 不 良 蛋 白 的 数 量 或 分 子 量 有 所 降 低. 病 人 通 常 能 保 持 下 地 行 动, 大 多 数 病 人 能 活 到 三 四 十 岁. 上 接 P11 页 绍, 绿 色 荧 光 蛋 白 转 基 因 猪 的 出 生, 标 志 着 我 国 在 转 基 因 克 隆 猪 技 术 研 究 领 域 步 入 世 界 先 进 水 平 行 列 这 项 技 术 为 家 猪 的 目 标 育 种 人 类 疾 病 医 疗 模 型 猪 的 建 立 以 及 生 产 为 人 类 器 官 移 植 提 供 器 官 的 特 殊 家 猪 提 供 了 可 靠 技 术 平 台, 从 而 为 畜 牧 业 发 展 和 医 学 研 究 开 辟 了 新 的 天 地 第 13 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

15 新 冷 泉 港 实 验 手 册 聚 焦 皮 肤 癌 模 拟 方 法 生 物 通 报 道 : 皮 肤 癌 在 美 国 是 最 常 见 的 一 种 人 类 癌 症 为 了 全 面 了 解 人 类 皮 肤 癌, 科 学 家 就 必 须 利 用 模 型 生 物 如 小 鼠 在 实 验 室 研 究 这 种 疾 病 这 个 月 发 布 的 新 一 期 冷 泉 港 实 验 手 册 包 括 了 创 造 鳞 状 上 皮 细 胞 癌 (SCC) 小 鼠 模 型 的 方 法 SCC 是 一 种 最 常 见 的 皮 肤 癌 类 型 这 个 步 骤 包 括 给 小 鼠 注 射 一 种 叫 做 DMBA 的 药 物, 这 种 药 物 能 够 突 变 并 激 活 一 种 促 肿 瘤 基 因 使 用 的 第 二 种 药 物 TPA 能 够 促 进 携 带 这 种 突 变 基 因 的 细 胞 的 增 殖 最 终, 这 些 操 作 导 致 一 个 肿 瘤 的 形 成 该 实 验 的 protocol 可 在 以 下 网 址 免 费 获 得 : 07/18/pdb.prot4837, 内 容 包 括 如 何 监 督 和 评 估 小 鼠 的 肿 瘤 形 成 临 床 迹 象 另 外, 还 包 括 制 备 用 于 组 织 学 分 析 的 肿 瘤 组 织, 从 而 使 研 究 人 员 能 够 在 微 观 水 平 分 析 肿 瘤 特 征 这 个 protocol 来 自 耶 鲁 大 学 医 学 院 的 Michael Girard 博 士 研 究 组 该 研 究 组 利 用 这 种 步 骤 方 法 分 析 了 免 疫 系 统 敏 感 性 对 SCC 的 作 用 这 种 方 法 还 可 用 于 检 测 其 他 可 能 影 响 小 鼠 皮 肤 癌 生 长 和 晋 级 的 生 理 和 环 境 因 子, 并 且 最 终 帮 助 研 究 人 员 更 好 地 了 解 和 控 制 人 类 疾 病 皮 肤 癌 在 西 方 国 家 是 一 种 常 见 且 广 受 关 注 的 癌 症 类 型 据 国 家 癌 症 研 究 所 报 告, 在 美 国, 阳 光 引 起 的 皮 肤 癌 非 常 普 遍, 每 年 会 出 现 超 过 100 万 个 新 病 例 造 成 皮 肤 癌 高 发 的 原 因 可 能 与 生 活 方 式 和 饮 食 习 惯 有 莫 大 关 系 在 7 月 31 日 的 PNAS 上 的 一 项 研 究 报 告 则 显 示, 喝 咖 啡 再 结 合 经 常 做 运 动, 能 够 消 灭 遭 阳 光 中 紫 外 线 伤 害 的 细 胞, 预 防 皮 肤 癌 的 发 生 美 国 新 泽 西 州 罗 格 斯 大 学 (Rutgers) 研 究 人 员 在 实 验 室 对 老 鼠 进 行 的 研 究 发 现, 这 种 咖 啡 结 合 运 动 的 方 法 能 促 进 前 癌 细 胞 的 凋 亡 细 胞 凋 亡 (apoptosis) 是 正 常 机 体 细 胞 在 受 到 生 理 和 病 理 性 刺 激 后 出 现 的 一 种 自 发 的 死 亡 过 程, 它 在 多 细 胞 生 物 的 组 织 分 化 器 官 发 育 机 体 稳 态 的 维 持 中 有 着 重 要 的 意 义 机 体 在 产 生 新 生 细 胞 的 同 时, 衰 老 和 突 变 的 细 胞 被 通 过 凋 亡 机 制 而 清 除, 使 器 官 和 组 织 得 以 正 常 工 作 罗 格 斯 大 学 研 究 人 员 对 两 组 裸 鼠 进 行 对 比 试 验, 其 中 一 组 老 鼠 喝 的 水 里 含 有 相 当 于 每 天 一 到 两 杯 咖 啡 的 咖 啡 因, 而 且 还 让 它 们 踏 转 动 轮 做 运 动 ; 而 另 外 对 照 组 的 老 鼠 则 不 添 加 咖 啡 因, 或 不 做 运 动 实 验 显 示, 各 组 的 紫 外 线 诱 导 的 凋 亡 细 胞 差 别 非 常 大 : 只 喝 咖 啡 的 老 鼠, 细 胞 凋 亡 增 加 了 95%, 只 做 运 动 的 老 鼠 增 加 120%, 而 那 些 喝 咖 啡 和 做 运 动 的 老 鼠 则 增 加 了 几 乎 400% ( 生 物 通 雪 花 ) 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 14 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

16 自 然 封 面 : 一 块 琥 珀 改 写 兰 花 存 在 历 史 生 物 通 报 道 : 来 自 美 国 哈 佛 大 学 的 生 物 学 家 鉴 定 出 一 种 携 带 花 粉 的 蜜 蜂 化 石 ( 琥 珀 ) 是 兰 花 的 首 个 化 石 记 录 这 一 发 现 暗 示, 兰 花 和 恐 龙 是 同 一 时 代 的 生 物 这 项 发 表 在 最 新 一 期 (8 月 30 日 ) 的 自 然 ( 杂 志 封 面 图 片 文 章 ) 上 的 分 析 结 果 表 明, 兰 花 起 源 于 大 约 7600 到 8000 万 年 前 这 比 科 学 家 之 前 估 计 的 时 间 要 早 很 多 他 们 研 究 的 这 种 已 经 灭 绝 的 蜜 蜂, 其 后 腿 携 带 一 块 兰 花 花 粉, 这 是 唯 一 一 个 授 粉 的 化 石 记 录 文 章 的 主 要 作 者, 哈 佛 比 较 动 物 学 博 物 馆 生 物 和 进 化 生 物 学 系 的 Santiago R. Ramí rez 表 示, 从 达 尔 文 时 代 开 始, 进 化 生 物 学 家 一 直 痴 迷 于 研 究 兰 花 对 昆 虫 传 粉 的 适 应 但 是, 尽 管 兰 花 是 地 球 上 最 大 最 多 样 化 的 植 物 家 族, 但 是 却 没 有 发 现 过 化 石 记 录 缺 少 兰 花 化 石 证 据 的 原 因 是, 它 们 很 少 开 花 并 且 主 要 集 中 在 热 带 地 区, 这 种 湿 热 环 境 阻 止 了 化 石 的 形 成 它 们 的 花 粉 只 能 通 过 动 物 来 传 播, 而 不 能 通 过 风 来 传 播 而 且, 常 用 于 从 化 石 提 取 花 粉 的 方 法 需 要 使 用 酸, 这 会 分 解 花 粉 兰 花 因 缺 少 化 石 记 录 而 使 得 科 学 界 对 它 的 年 龄 争 论 了 很 长 时 间 研 究 人 员 推 测 兰 花 有 2600 万 到 1.12 亿 年 的 历 史 这 种 特 殊 的 琥 珀 帮 助 科 学 家 解 决 了 这 一 难 题 通 过 对 这 块 琥 珀 的 分 析, 研 究 人 员 鉴 别 出 这 只 蜜 蜂 身 上 所 带 的 正 是 兰 花 花 粉 化 石, 并 根 据 这 种 花 粉 的 结 构 将 其 归 进 了 斑 叶 兰 亚 族 (subtribe Goodyerinae) 与 现 存 的 种 类 比 较 起 来, 这 种 花 粉 与 在 多 米 尼 加 发 现 的 两 种 兰 科 植 物 花 粉 十 分 相 像 接 着, 研 究 小 组 利 用 现 存 的 55 个 属 的 兰 花 的 遗 传 信 息 建 立 了 一 个 兰 花 进 化 树, 确 定 现 存 兰 花 种 类 之 间 的 亲 缘 关 系, 从 而 推 测 它 们 可 能 的 进 化 分 歧 时 间 经 过 测 定, 这 块 琥 珀 的 年 龄 为 1500 万 万 年 假 设 兰 花 的 进 化 速 率 相 对 稳 定, 那 么 可 以 推 测 兰 科 植 物 的 共 同 祖 先 大 约 生 长 在 至 少 7600 万 年 前, 也 就 是 白 垩 纪 恐 龙 时 代 的 晚 期 在 2006 年, 自 然 杂 志 曾 刊 载 了 一 篇 题 为 传 粉 : 兰 花 的 自 发 授 精 策 略 的 论 文, 该 文 两 个 作 者, 一 是 深 圳 国 家 兰 科 植 物 种 质 资 源 保 护 中 心 首 席 科 学 家 教 授 级 高 级 工 程 师 刘 仲 健, 一 是 清 华 大 学 深 圳 研 究 生 院 生 命 科 学 学 部 教 授 黄 来 强 这 是 深 圳 市, 也 是 清 华 大 学 深 圳 研 究 生 院 和 深 圳 国 家 兰 科 植 物 种 质 资 源 保 护 中 心 在 世 界 顶 尖 学 术 刊 物 上 发 表 的 第 一 篇 研 究 论 文, 实 现 了 历 史 性 零 的 突 破 即 使 清 华 大 学 和 广 东 省 目 前 在 自 然 杂 志 上 发 表 的 论 文 也 仅 两 篇 引 起 科 学 界 兴 趣 和 关 注 的 是 被 称 为 植 物 界 的 大 熊 猫 的 兰 花 的 性 交 动 作 自 然 杂 志 在 其 出 版 前 一 周 通 过 新 闻 发 布 稿, 向 全 球 七 八 千 在 自 然 杂 志 登 记 的 新 闻 机 构 和 记 者 隆 重 推 出 这 篇 论 文, 称 虽 然 很 多 植 物 能 够 自 发 授 精, 但 是 中 国 的 生 物 学 家 通 过 对 滇 南 山 区 树 干 上 超 过 1900 朵 兰 花 的 观 察 研 究, 已 经 有 了 更 进 一 步 的 发 现 记 者 在 该 期 杂 志 的 REPRINT 版 本 上 看 到, 自 然 杂 志 还 在 该 期 的 副 封 面 以 相 当 显 要 的 位 置 特 别 介 绍 了 这 篇 论 文 据 透 露, 目 前 许 多 国 际 新 闻 机 构 如 美 下 转 P17 页 第 15 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

17 Cell 子 刊 : 胰 岛 细 胞 维 持 血 糖 灵 敏 度 秘 密 生 物 通 报 道 : 来 自 瑞 典 著 名 的 卡 罗 琳 斯 卡 研 究 所 的 研 究 人 员 的 新 研 究 揭 示 出 胰 岛 细 胞 维 持 血 糖 灵 敏 度 的 秘 密, 即 它 们 如 何 在 表 面 维 持 适 当 数 量 的 能 侦 测 到 ATP 的 离 子 通 道 蛋 白 这 项 研 究 的 结 果 刊 登 在 最 新 一 期 的 Cell Metabolism 杂 志 上 这 些 新 发 现 能 够 解 释 人 体 如 何 维 持 正 常 血 糖 浓 度, 从 而 避 免 糖 尿 病 的 发 生 糖 尿 病 是 现 代 疾 病 中 的 第 二 杀 手, 其 对 人 体 的 危 害 仅 次 于 癌 症 已 经 知 道, 从 食 物 中 吸 收 的 糖 份 能 进 入 肌 肉 作 为 能 量 供 给, 或 是 进 入 肝 脏 或 脂 肪 作 为 能 量 储 备 如 果 这 个 过 程 出 错, 则 会 发 生 糖 尿 病 葡 萄 糖 输 送 过 程 受 到 胰 岛 素 的 精 确 控 制, 胰 岛 素 是 人 体 负 责 降 低 血 糖 的 激 素, 它 由 胰 脏 中 的 胰 岛 细 胞 分 泌 由 能 量 分 子 ATP 所 调 控 的 专 门 负 责 输 送 钾 离 子 的 通 道 蛋 白 (KATP 通 道 ) 位 于 胰 岛 细 胞 表 面, 它 们 帮 助 感 应 血 糖 及 控 制 胰 岛 素 分 泌 但 一 直 以 来, 研 究 人 员 都 不 清 楚 胰 岛 细 胞 如 何 在 表 面 维 持 合 适 数 量 的 KATP 通 道 现 在, 来 自 瑞 典 的 研 究 人 员 发 现 了 血 糖 促 进 KATP 的 新 途 径 一 直 以 来, 研 究 人 员 都 相 信 胰 岛 细 胞 中 只 有 两 种 途 径 负 责 将 新 产 生 的 胰 岛 素 转 移 到 细 胞 表 面 以 便 释 放 一 种 是 胰 岛 素 分 泌 调 节 路 径, 另 一 种 则 负 责 更 新 细 胞 表 面 脂 类 和 蛋 白, 其 中 包 括 KATP 但 是 在 新 的 研 究 中, 研 究 人 员 发 现 胰 岛 内 新 产 生 的 KATP 存 在 于 一 个 不 含 胰 岛 素 的 结 构 中, 这 是 含 有 分 泌 标 记 颗 粒 嗜 铬 粒 蛋 白 的 结 构 随 着 和 钙 离 子 及 蛋 白 激 酶 相 关 的 血 糖 浓 度 上 升, 这 些 结 构 将 移 动 到 细 胞 表 面 这 种 全 新 的 路 径 保 证 了 胰 岛 细 胞 有 效 维 持 表 面 合 适 的 KATP 通 道 数 量, 从 而 将 血 糖 浓 度 维 持 在 正 常 水 平, 不 会 引 发 糖 尿 病 糖 尿 病 是 一 种 非 常 复 杂 的 疾 病, 有 现 代 文 明 病 之 称 通 常 糖 尿 病 分 为 I 型 糖 尿 病 和 II 型 糖 尿 病, 其 中 II 型 糖 尿 病 患 者 数 量 占 所 有 糖 尿 病 患 者 的 90% 以 上 I 型 糖 尿 病 则 发 生 在 年 纪 较 青 的 人 群 中, 而 II 型 糖 尿 病 则 多 发 生 于 中 老 年 人 群 此 前, 来 自 威 斯 康 星 - 麦 迪 逊 大 学 的 化 学 专 家 设 计 出 一 种 能 够 迅 速 精 确 地 测 量 分 子 结 构 的 强 大 分 析 工 具, 这 种 方 法 能 够 捕 捉 到 折 叠 过 程 中 的 运 动 蛋 白, 并 且 能 够 看 到 中 间 步 骤 的 形 状 这 项 研 究 的 结 果 刊 登 在 5 月 的 PNAS 的 网 站 上 这 项 研 究 首 次 将 这 种 技 术 用 于 观 察 一 种 与 II 型 糖 尿 病 有 个 的 人 类 蛋 白 质 的 弯 曲 形 式 II 型 糖 尿 病 的 胰 腺 损 伤 与 一 类 叫 做 hiapp( 人 类 小 岛 淀 粉 体 多 肽 ) 的 毒 蛋 白 块 有 关 因 为 一 种 未 知 的 原 因 促 使 这 种 蛋 白 质 折 叠 成 尖 锐 的 纤 维, 这 种 纤 维 又 会 在 胰 腺 细 胞 中 扎 孔 杀 死 这 些 细 胞 尽 管 研 究 人 员 已 经 推 测 出 监 控 的 和 后 来 变 得 危 险 的 hiapp 结 构, 但 是 这 两 种 之 间 如 何 转 化 仍 然 是 一 个 谜 团 为 了 破 解 这 个 动 态 过 程, 研 究 人 员 需 要 能 探 测 分 子 结 构, 并 且 还 能 实 时 监 控 结 构 的 变 化 几 年 前,Zanni 的 研 究 队 伍 构 建 出 首 个 能 够 利 用 计 算 机 设 计 红 外 线 激 光 柱 的 设 备 现 在, 该 研 究 组 利 用 一 种 自 动 化 的 二 维 IR 技 术 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 16 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

18 简 化 并 加 速 了 这 个 过 程 他 们 利 用 这 种 技 术 扫 描 了 在 不 足 一 秒 的 时 间 里 hiapp 的 单 体 结 构 ( 生 物 通 雪 花 ) 上 接 P15 页 联 社, 科 学 新 闻 杂 志, 国 家 地 理 杂 志, 新 科 学 家, 伦 敦 每 日 电 讯 报, 费 城 问 询 报, 比 利 时 标 准 报 和 一 些 科 技 记 者 竞 相 向 作 者 索 取 文 章 全 文 或 请 求 进 行 电 话 电 邮 采 访 ( 生 物 通 雪 花 ) 第 17 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

19 Stem Cells : 胚 胎 干 细 胞 长 成 软 骨 生 物 通 报 道 : 美 国 莱 斯 大 学 的 生 物 医 学 工 程 师 发 明 了 一 项 能 够 利 用 人 类 干 细 胞 生 长 出 软 骨 的 新 技 术 这 种 方 法 能 够 用 于 培 养 膝 盖 下 巴 臀 部 和 其 他 关 节 的 软 骨 替 换 由 于 自 然 的 软 骨 组 织 是 不 能 够 自 我 痊 愈 的, 所 以 研 究 人 员 长 期 以 来 都 在 寻 找 培 养 替 代 的 软 骨 的 方 法 培 养 的 这 种 软 骨 可 用 于 修 复 软 骨 损 伤 这 项 研 究 为 利 用 胚 胎 干 细 胞 制 造 类 软 骨 细 胞 提 供 了 一 种 新 颖 的 方 法, 并 且 还 是 首 个 能 利 用 这 种 细 胞 加 工 软 骨 组 织 的 方 法 这 项 研 究 的 结 果 刊 登 在 9 月 的 Stem Cells 杂 志 上 这 样 研 究 使 用 了 美 国 NIH 审 核 批 准 的 干 细 胞 系 利 用 一 系 列 的 刺 激 物, 研 究 人 员 开 放 出 一 种 将 干 细 胞 转 化 成 软 骨 细 胞 的 方 法 在 这 项 工 作 的 基 础 上, 研 究 人 员 又 发 明 了 一 种 利 用 这 些 软 骨 细 胞 构 建 软 骨 组 织 的 步 骤 这 些 结 果 证 实, 软 骨 能 够 被 培 养 Athanasiou 教 授 的 研 究 组 是 世 界 上 研 究 软 骨 细 胞 最 成 功 的 一 个 研 究 队 伍, 尤 其 是 加 工 软 骨 组 织 软 骨 由 软 骨 组 织 及 其 周 围 的 软 骨 膜 构 成, 软 骨 组 织 由 软 骨 细 胞 基 质 及 纤 维 构 成 根 据 软 骨 组 织 内 所 含 纤 维 成 分 的 不 同, 可 将 软 骨 分 为 透 明 软 骨 弹 性 软 骨 和 纤 维 软 骨 三 种, 其 中 以 透 明 软 骨 的 分 布 较 广, 结 构 也 较 典 型 软 骨 细 胞 位 于 软 骨 基 质 内 的 软 骨 陷 窝 中 在 陷 窝 的 周 围, 有 一 层 染 色 深 的 基 质, 称 软 骨 囊 软 骨 细 胞 在 软 骨 内 的 分 布 有 一 定 的 规 律 性, 靠 近 软 骨 膜 的 软 骨 细 胞 较 幼 稚, 体 积 较 小, 呈 扁 圆 形, 单 个 分 布 当 软 骨 生 长 时, 细 胞 渐 向 软 骨 的 深 部 移 动, 并 具 有 较 明 显 的 软 骨 囊, 细 胞 在 囊 内 进 行 分 裂, 逐 渐 形 成 有 2~8 个 细 胞 的 细 胞 群, 称 为 同 源 细 胞 群 由 于 软 骨 细 胞 不 断 产 生 新 的 软 骨 基 质, 各 个 细 胞 均 分 别 围 以 软 骨 囊 软 骨 细 胞 核 椭 圆 形, 细 胞 质 弱 嗜 碱 性, 生 活 时 充 满 软 骨 陷 窝 内 在 HE 切 片 中, 因 胞 质 的 收 缩, 胞 体 变 为 不 规 则 形, 使 软 骨 囊 和 细 胞 之 间 出 现 空 隙 软 骨 细 胞 的 超 微 结 构 特 点 为 胞 质 内 含 有 丰 富 的 粗 面 内 质 网 和 发 达 的 高 尔 基 复 合 体, 还 含 有 一 些 糖 原 和 脂 滴, 线 粒 体 较 少 软 骨 细 胞 主 要 以 糖 酵 解 的 方 式 获 得 能 量 此 前, 美 国 的 一 个 研 究 组 报 道 说, 干 细 胞 可 能 用 于 修 复 心 脏 病 发 作 后 的 受 损 组 织 这 项 对 小 鼠 进 行 的 研 究 证 实, 干 细 胞 在 修 复 受 损 心 脏 中 的 起 到 有 限 但 显 著 的 作 用 但 是, 目 前 仍 然 不 清 楚 是 否 是 心 脏 细 胞 进 行 修 复 工 作 或 者 是 来 自 身 体 其 他 部 位 的 细 胞 休 斯 敦 哈 佛 医 学 院 的 Ricard Lee 和 同 事 将 小 鼠 进 行 遗 传 改 造 使 其 心 肌 细 胞 能 够 被 一 种 荧 光 蛋 白 染 色 实 验 中, 研 究 人 员 发 现 年 轻 小 鼠 中 大 约 80% 的 心 肌 细 胞 都 被 染 色 当 小 鼠 年 老 时, 这 种 染 色 比 例 让 然 相 同 这 意 味 着 心 肌 细 胞 在 生 命 过 程 中 正 常 情 况 下 是 不 能 被 替 代 的 这 项 研 究 的 结 果 刊 登 在 自 然 医 学 杂 志 上 但 是, 当 他 们 人 为 诱 导 小 鼠 心 脏 病 发 作 时, 着 色 细 胞 数 量 下 降 到 70% 这 意 味 着 当 受 损 伤 时 形 成 了 新 的 肌 肉 细 胞 Lee 教 授 认 为, 这 项 研 究 证 实 成 熟 小 鼠 心 脏 自 我 修 复 的 能 力 很 有 限 虽 然 活 化 心 脏 再 生 下 转 P20 页 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 18 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

20 药 物 可 剔 除 人 脑 不 良 记 忆 生 物 通 综 合 : 新 闻 晨 报 消 息,9 月 4 日 在 沪 闭 幕 的 海 峡 两 岸 神 经 科 学 研 讨 会 上, 我 研 究 人 员 透 露, 已 经 通 过 实 验 室 证 实 不 良 记 忆 可 以 通 过 药 物 从 人 脑 中 剔 除 复 旦 大 学 上 海 医 学 院 医 学 神 经 生 物 学 国 家 重 点 实 验 室 主 任 郑 平 教 授 说, 人 一 旦 产 生 强 烈 情 绪, 人 体 化 学 物 分 泌 必 然 增 加, 作 用 在 一 种 叫 杏 仁 核 的 神 经 细 胞 周 围, 从 而 产 生 记 忆 人 如 果 受 到 不 良 事 件 的 刺 激, 尤 其 是 重 大 的 不 良 事 件, 这 种 记 忆 在 脑 海 里 是 难 以 抹 掉 的 现 在, 在 实 验 室 已 经 获 得 证 实 的 一 种 药 物, 可 以 调 配 释 放 一 种 化 学 酶 介 物 质, 作 用 在 杏 仁 核 的 神 经 细 胞 周 围, 在 人 脑 细 胞 信 号 传 递 时 干 预 脑 功 能, 使 恐 惧 强 烈 情 绪 等 产 生 不 良 记 忆 的 因 素 从 脑 海 中 被 剔 除 郑 平 表 示, 该 药 物 从 实 验 室 到 临 床 应 用, 还 有 一 个 过 程 一 旦 应 用 于 临 床, 对 人 体 身 心 健 康 具 有 十 分 重 要 的 现 实 意 义 此 前, 郑 平 教 授 研 究 组 发 现 神 经 甾 体 (neurosteroids) 别 孕 烯 醇 酮 (allopregnanolone,ap) 能 通 过 抑 制 L 型 钙 离 子 通 道 来 抑 制 谷 氨 酸 盐 (Glutamate) 的 释 放, 从 而 为 更 深 入 地 了 解 别 孕 烯 醇 酮 作 用 机 制 提 供 了 重 要 资 料, 这 一 研 究 成 果 公 布 在 Neuropsychopharmacology 杂 志 上 别 孕 烯 醇 酮 (allopregnanolone,ap) 与 脱 氢 表 雄 酮 孕 烯 醇 酮 脱 氢 表 雄 酮 硫 酸 酯 和 孕 烯 醇 酮 硫 酸 酯 一 样, 属 于 神 经 甾 体 类 (neurosteroids)-- 神 经 甾 体 是 指 存 在 于 中 枢 和 外 周 神 经 系 统, 不 需 依 赖 于 内 分 泌 腺 体 的 甾 体 激 素 这 种 激 素 具 有 镇 静 的 作 用, 这 种 作 用 并 不 是 当 人 面 临 压 力 时 就 会 立 即 产 生, 而 是 在 压 力 出 现 后 的 几 分 钟 后 才 会 产 生, 它 可 以 平 息 神 经 紧 张 的 活 动 以 减 少 人 的 焦 虑 情 绪, 并 帮 助 个 体 生 理 机 能 的 正 常 运 转 而 最 终 在 压 力 中 适 应 新 的 环 境 在 这 篇 文 章 中, 研 究 人 员 利 用 电 生 理 学 (electrophysiological) 和 生 物 化 学 的 方 法, 与 药 理 学 实 验 相 结 合, 检 测 大 脑 内 侧 前 额 叶 皮 层 (medial prefrontal cortex, mpfc) 中 别 孕 烯 醇 酮 自 发 性 引 起 谷 氨 酸 盐 (glutamate) 的 效 应 结 果 显 示 别 孕 烯 醇 酮 对 于 微 小 兴 奋 性 突 触 后 电 流 (miniature excitatory postsynaptic current, mepsc) 频 率 无 影 响, 但 是 可 以 抑 制 去 极 化 试 剂 藜 芦 碱 (veratridine) 引 起 的 在 自 发 兴 奋 性 突 触 后 电 流 (spontaneous excitatory postsynaptic current,sepsc) 频 率 的 增 加, 同 时 抑 制 由 一 对 电 流 脉 冲 引 起 的 两 个 反 应 中 的 第 一 个 比 第 二 个 更 有 效, 从 而 导 致 双 脉 冲 易 化 (paired-pulse facilitation,ppf) 这 些 研 究 成 果 说 明 别 孕 烯 醇 酮 能 通 过 抑 制 大 脑 内 侧 前 额 叶 皮 层 大 脑 内 侧 前 额 叶 皮 层 L 型 钙 离 子 通 道 抑 制 谷 氨 酸 盐 的 释 放, 但 是 不 会 影 响 纹 状 体 郑 平 教 授,1958 年 出 生,1992 年 获 上 海 医 科 大 学 医 学 博 士 学 位, 年 在 美 国 耶 鲁 大 学 做 博 士 后 研 究 现 为 医 学 神 经 生 物 学 国 家 重 点 神 经 生 物 学 博 士 研 究 生 导 师 近 年 发 表 论 文 集 16 篇, 参 与 编 写 专 著 5 部, 曾 获 上 海 市 高 校 优 秀 青 年 教 师 上 海 市 育 才 奖 和 宝 钢 优 秀 教 师 奖 先 后 完 成 卫 生 部 优 秀 青 年 教 师 专 项 科 技 基 金 课 题 中 科 院 上 海 生 理 所 神 经 生 物 学 开 放 实 验 室 课 题 上 海 市 教 委 曙 光 计 划 教 第 19 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

21 育 补 骨 干 教 师 教 师 计 划 和 自 然 科 学 基 金 课 题 等 多 项 课 题 目 前 承 担 教 育 部 跨 世 纪 人 才 计 划 1 项 和 国 家 自 然 科 学 基 金 2 项 近 年 主 要 采 用 单 细 胞 膜 片 钳 脑 片 膜 片 钳 及 生 化 和 分 子 生 物 学 技 术 研 究 突 触 传 递 和 离 子 通 道 离 子 通 道 调 节 及 在 病 理 情 况 下 的 变 化 先 后 协 助 指 导 多 名 博 士 研 究 生 目 前 正 在 指 导 3 硕 士 研 究 生 和 4 名 博 士 研 究 生 ( 生 物 通 雪 花 ) 上 接 P18 页 的 机 制 已 经 知 道, 但 是 还 不 充 分, 可 能 还 存 在 其 他 的 理 论 研 究 人 员 还 需 要 了 解 什 么 能 够 抑 制 这 个 系 统, 从 而 能 设 计 出 将 这 个 刹 车 消 除 的 策 略 ( 生 物 通 雪 花 ) 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 20 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

22 红 酒 可 预 防 前 列 腺 癌 生 物 通 报 道 : 在 8 月 的 Journal of Carcinogenesis ( 肿 瘤 学 杂 志 ) 上, 来 自 美 国 阿 拉 巴 马 州 大 学 伯 明 翰 分 校 研 究 人 员 公 布 说, 他 们 的 研 究 发 现 红 酒 一 种 天 然 物 质 白 藜 芦 醇 可 以 降 低 罹 患 前 列 腺 癌 的 风 险 在 实 验 中, 研 究 人 员 让 雄 性 小 鼠 摄 入 红 酒 中 存 在 的 白 藜 芦 醇 (resveratrol) 之 前 的 科 学 研 究 显 示, 这 种 天 然 化 合 物 具 有 抗 氧 化 和 抗 癌 的 特 征 其 它 含 有 该 物 质 的 食 物 还 有 葡 萄 悬 钩 子 花 生 和 蓝 莓 等 在 这 项 研 究 中, 吃 了 白 藜 芦 醇 的 小 鼠, 其 患 前 列 腺 癌 的 风 险 降 低 了 87%, 并 且 小 鼠 体 内 的 这 种 抗 癌 作 用 在 食 用 白 藜 芦 醇 粉 末 ( 混 在 它 们 的 食 物 中 ) 七 个 月 后 达 到 最 佳 效 果 研 究 中 其 他 食 用 了 白 藜 芦 醇 但 仍 然 患 上 较 轻 度 的 前 列 腺 癌 的 小 鼠, 与 没 有 摄 入 过 这 种 物 质 的 小 鼠 相 比, 其 肿 瘤 生 长 被 抑 制 或 减 缓 的 可 能 性 高 出 48% 这 项 研 究 的 发 现 增 加 了 红 酒 中 白 藜 芦 醇 具 有 化 学 预 防 特 性 的 证 据 在 2006 年 5 月 发 表 于 同 一 刊 物 的 文 章 中, 该 研 究 小 组 曾 发 现 白 藜 芦 醇 能 降 低 雌 性 老 鼠 乳 腺 癌 风 险 Lamartiniere 表 示 他 的 研 究 小 组 对 于 红 酒 和 浆 果 中 类 似 白 藜 芦 醇 的 多 酚 物 质 强 大 的 化 学 抗 癌 作 用 感 到 很 惊 喜 Lamartiniere 和 其 他 研 究 人 员 表 示 他 们 正 在 着 手 测 试 人 类 白 藜 芦 醇 的 摄 入 量, 以 确 定 多 大 浓 度 能 带 来 防 癌 效 果 白 黎 芦 醇, 化 学 名 称 为 芪 三 酚, 分 子 式 c14h12o3, 分 子 量 , 产 生 于 葡 萄 叶 表 皮 和 浆 果 果 皮 中, 是 植 株 对 真 菌 病 害 感 染 反 应 的 结 果 它 以 游 离 态 ( 顺 式 反 式 ) 和 糖 苷 结 合 态 ( 顺 式 反 式 ) 两 种 形 式 存 在, 且 均 具 有 抗 氧 化 效 能, 是 葡 萄 中 的 一 种 重 要 的 植 物 抗 毒 素 白 黎 芦 醇 能 够 阻 止 低 密 度 脂 蛋 白 的 氧 化, 因 而 具 有 潜 在 的 防 心 血 管 疾 病 防 癌 抗 病 毒 及 免 疫 调 节 作 用 1992 年 在 商 业 葡 萄 酒 中 首 次 发 现 白 藜 芦 醇 同 一 年 科 学 界 也 确 认 了 葡 萄 酒 中 存 在 着 白 藜 芦 醇 (sieman & creacy,1992) 1995 年, 日 本 山 犁 大 学 科 研 人 员 进 一 步 研 究 了 葡 萄 酒 中 的 白 藜 芦 醇, 确 认 该 成 分 多 存 在 于 葡 萄 果 皮 上, 通 过 浸 渍 与 发 酵 ( 酒 精 发 酵 和 苹 果 酸 - 乳 酸 发 酵 ) 进 入 酒 中 白 藜 芦 醇 带 有 的 葡 萄 糖 配 糖 体 称 作 云 杉 新 甙, 是 中 药 虎 杖 根 的 主 要 成 份, 云 杉 新 甙 在 肠 道 内 分 离 后 成 为 白 藜 芦 醇 红 葡 萄 酒 中 白 藜 芦 醇 含 量 平 均 为 1mg/l, 白 葡 萄 酒 中 则 约 为 0.2mg/l 据 报 告, 将 红 葡 萄 酒 稀 释 1000 倍, 测 试 白 藜 芦 醇 的 抗 血 小 板 凝 集 能 力, 结 果 表 明 1.2mg/l 的 白 藜 芦 醇 可 使 血 小 板 凝 集 的 抑 制 率 达 到 80%(bertelli 等,1995) 血 小 板 在 体 内 凝 集 后 会 造 成 血 栓 病, 如 能 抑 制 这 种 凝 集, 就 可 预 防 血 栓 病 由 于 葡 萄 酒 中 含 有 的 白 藜 芦 醇 和 水 杨 酸 等 都 具 有 抑 制 血 小 板 凝 集 的 功 能, 因 此, 经 常 饮 用 葡 萄 酒 能 预 防 血 栓 病 1998 年 美 国 艾 尔 敏 德 尔 编 撰 抗 衰 老 圣 典 时, 将 白 藜 芦 醇 列 为 100 种 最 热 门 有 效 抗 衰 老 物 质 之 一 中 国 农 科 院 花 生 研 究 所 禹 山 林 研 究 员 和 国 家 著 名 医 药 专 家 毛 文 岳 教 授 说, 有 关 花 生 ( 花 生 的 蛋 白 质 和 脂 肪 的 含 量 比 肉 蛋 还 高, 古 人 称 之 长 生 果 ) 中 白 藜 芦 醇 的 研 究 开 发 将 是 21 世 纪 最 重 要 的 营 养 课 题 第 21 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

23 之 一 迄 今 美 国 宇 航 局 已 将 花 生 定 为 航 天 食 品, 常 吃 花 生 制 品, 可 缓 解 心 血 管 疾 病, 降 低 血 脂, 延 缓 衰 老 花 生 油 花 生 酱 等 富 含 白 藜 芦 醇 的 食 品 将 会 成 为 21 世 纪 营 养 健 康 的 新 时 尚 白 藜 芦 醇 即 是 肿 瘤 疾 病 的 化 学 预 防 剂, 也 是 对 降 低 血 小 板 聚 集, 预 防 治 疗 动 脉 粥 样 硬 化, 心 脑 血 管 疾 病 的 化 学 预 防 剂 白 藜 芦 醇 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 卡 他 球 菌 大 肠 杆 菌 绿 脓 杆 菌 有 抑 制 作 用, 并 对 孤 儿 病 毒 单 纯 疱 疹 病 毒 及 肠 道 病 毒 柯 萨 奇 A B 组 有 较 强 的 抑 制 作 用 ( 生 物 通 雪 花 ) 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 22 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

24 叶 克 穷 博 士 再 发 PNAS 文 章 解 析 未 知 蛋 白 功 能 生 物 通 报 道 : 来 自 中 科 院 生 物 物 理 所 结 构 与 分 子 生 物 学 中 心 生 物 国 家 生 物 大 分 子 国 家 重 点 实 验 室 (National Laboratory of Biomacromolecules) 与 北 京 生 命 科 学 研 究 所 (National Institute of Biological Sciences,NIBS) 的 研 究 人 员 通 过 揭 示 存 在 于 线 粒 体 膜 上 未 知 功 能 的 蛋 白 MitoNEET 的 结 晶 结 构, 分 析 认 为 mitoneet 等 具 有 CCCH 结 构 域 的 蛋 白 具 有 电 子 传 递 功 能 这 一 文 章 发 表 在 美 国 国 家 科 学 院 院 刊 上 文 章 的 通 讯 作 者 是 来 自 北 京 生 科 院 的 叶 克 穷 博 士, 以 及 生 物 物 理 所 的 王 金 风 研 究 员 原 文 检 索 :Published online before print August 31, 2007 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, /pnas Crystal structure of human mitoneet reveals distinct groups of iron sulfur proteins [Abstract] 蛋 白 质 是 一 种 生 物 大 分 子, 基 本 上 是 由 20 种 氨 基 酸 以 肽 键 连 接 成 肽 链 肽 键 连 接 成 肽 链 称 为 蛋 白 质 的 一 级 结 构 不 同 蛋 白 质 其 肽 链 的 长 度 不 同, 肽 链 中 不 同 氨 基 酸 的 组 成 和 排 列 顺 序 也 各 不 相 同 肽 链 在 空 间 卷 曲 折 叠 成 为 特 定 的 三 维 空 间 结 构, 包 括 二 级 结 构 和 三 级 结 构 二 个 主 要 层 次 有 的 蛋 白 质 由 多 条 肽 链 组 成, 每 条 肽 链 称 为 亚 基, 亚 基 之 间 又 有 特 定 的 空 间 关 系, 称 为 蛋 白 质 的 四 级 结 构 所 以 蛋 白 质 分 子 有 非 常 特 定 的 复 杂 的 空 间 结 构 一 般 认 为, 蛋 白 质 的 一 级 结 构 决 定 二 级 结 构, 二 级 结 构 决 定 三 级 结 构 蛋 白 质 的 生 物 学 功 能 在 很 大 程 度 上 取 决 于 其 空 间 结 构, 蛋 白 质 结 构 构 象 多 样 性 导 致 了 不 同 的 生 物 学 功 能 蛋 白 质 结 构 与 功 能 关 系 研 究 是 进 行 蛋 白 质 功 能 预 测 及 蛋 白 质 设 计 的 基 础 蛋 白 质 分 子 只 有 处 于 它 自 己 特 定 的 三 维 空 间 结 构 情 况 下, 才 能 获 得 它 特 定 的 生 物 活 性 ; 三 维 空 间 结 构 稍 有 破 坏, 就 很 可 能 会 导 致 蛋 白 质 生 物 活 性 的 降 低 甚 至 丧 失 因 为 它 们 的 特 定 的 结 构 允 许 它 们 结 合 特 定 的 配 体 分 子, 例 如, 血 红 蛋 白 和 肌 红 蛋 白 与 氧 的 结 合 酶 和 它 的 底 物 分 子 激 素 与 受 体 以 及 抗 体 与 抗 原 等 知 道 了 基 因 密 码, 科 学 家 们 可 以 推 演 出 组 成 某 种 蛋 白 质 的 氨 基 酸 序 列, 却 无 法 绘 制 蛋 白 质 空 间 结 构 因 而, 揭 示 人 类 每 一 种 蛋 白 质 的 空 间 结 构, 已 成 为 后 基 因 组 时 代 的 制 高 点, 这 也 就 是 结 构 基 因 组 学 的 基 本 任 务 对 于 蛋 白 质 空 间 结 构 的 了 解, 将 有 助 于 对 蛋 白 质 功 能 的 确 定 同 时, 蛋 白 质 是 药 物 作 用 的 靶 标, 联 合 运 用 基 因 密 码 知 识 和 蛋 白 质 结 构 信 息, 药 物 设 计 者 可 以 设 计 出 小 分 子 化 合 物, 抑 制 与 疾 病 相 关 的 蛋 白 质, 进 而 达 到 治 疗 疾 病 的 目 的 因 此, 后 基 因 研 究 有 非 常 重 大 的 应 用 价 值 和 广 阔 前 景 MitoNEET 是 一 种 存 在 于 线 粒 体 膜 上 未 知 功 能 的 蛋 白, 近 期 的 研 究 发 现 这 种 蛋 白 能 特 异 性 地 绑 定 在 抗 糖 尿 病 药 物 pioglizatone 上 为 了 进 一 步 了 解 这 一 蛋 白 的 功 能, 生 物 物 理 所 与 NIBS 的 研 究 人 员 揭 示 了 人 类 mitoneet 蛋 白 的 可 溶 性 位 点 ( 残 基 ) 的 结 晶 结 构 (1.8-Å 分 辨 率 ) 通 过 分 析 这 一 结 晶 结 构, 研 究 人 员 发 现 了 一 个 缠 绕 的 同 源 二 聚 体 (intertwined homodimer), 其 中 每 一 个 亚 基 都 结 合 了 一 个 [2Fe-2S] 簇 这 种 [2Fe-2S] 的 由 三 个 半 胱 氨 酸 和 一 个 组 氨 酸 组 成 的 连 接 结 构 与 大 多 数 的 三 个 半 胱 氨 酸, 以 及 Rieske 第 23 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

25 蛋 白 中 观 测 到 的 两 个 半 胱 氨 酸 都 不 相 同 并 且 这 种 结 构 簇 是 由 17 个 连 续 的 残 基 形 成 的 modular structure 包 装 而 成, 而 这 种 motif 至 少 在 其 七 种 不 同 的 生 物 蛋 白 中 是 保 守 的 ( 这 些 生 物 包 括 细 菌, 古 细 菌, 真 核 生 物 ), 都 包 含 了 共 同 序 列 : (hb)-c-x 1 -C-X 2 -(S/T)-X 3 -P-(hb)-C-D-X 2 -H 研 究 人 员 将 这 命 名 为 CCCH-type [2Fe-2S] binding motif 这 九 个 保 守 的 残 基 对 于 铁 离 子 的 连 接, 以 及 结 构 稳 定 具 有 重 要 意 义, 并 且 紫 外 可 见 吸 收 广 谱 分 析 也 表 明 mitoneet 可 以 氧 化 和 减 少 状 态 (reduced states) 存 在 因 此 这 一 研 究 说 明 mitoneet 等 具 有 CCCH 结 构 域 的 蛋 白 具 有 电 子 传 递 功 能 ( 生 物 通 : 张 迪 ) 附 : 叶 克 穷 博 士 教 育 经 历 1995 浙 江 大 学 生 物 学 学 士 2000 中 科 院 生 物 物 理 所 博 士 工 作 经 历 2005-present 北 京 生 命 科 学 研 究 所 研 究 员 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 博 士 后 ( Dr. Dinshaw J. Patel) 研 究 概 述 该 实 验 室 主 要 研 究 蛋 白 质 和 核 糖 核 酸 之 间 的 相 互 作 用 核 糖 核 酸 除 了 在 基 因 表 达 中 作 为 信 使, 还 有 很 多 其 他 的 功 能 在 各 种 生 物 体 中 已 经 发 现 了 很 多 非 编 码 的 核 糖 核 酸, 它 们 不 翻 译 成 蛋 白 质, 却 在 结 构 催 化 基 因 调 节 中 起 重 要 作 用 这 些 非 编 码 核 糖 核 酸 通 常 和 蛋 白 质 结 合 后 行 使 其 功 能 该 实 验 室 一 个 主 要 的 研 究 领 域 是 所 谓 的 核 酸 干 扰 这 是 由 长 度 约 为 21 个 核 甘 酸 的 微 小 核 糖 核 酸 介 导 的 基 因 调 控 过 程 该 实 验 室 将 研 究 这 些 微 小 核 酸 是 如 何 生 成 如 何 工 作 又 是 如 何 受 到 调 控 的 其 他 的 课 题 还 包 括 一 些 由 核 糖 核 酸 介 导 的 核 糖 核 酸 修 饰 系 统 该 实 验 室 主 要 使 用 X 光 晶 体 学, 核 磁 共 振 等 结 构 方 法 以 及 生 化 分 析 作 为 研 究 手 段 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 24 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

26 程 谦 博 士 研 究 组 : 简 单 方 法 创 造 天 然 药 物 生 物 通 报 道 : 到 目 前 为 止, 只 有 细 胞 内 的 复 杂 机 器 能 够 获 得 一 种 酶 成 分 混 合 物, 让 它 们 掺 和 在 一 起 并 传 递 给 具 有 一 种 精 妙 化 学 结 构 的 天 然 产 物 来 自 美 国 加 州 大 学 圣 地 亚 哥 分 校 Scripps 海 洋 学 研 究 所 和 Skaggs 药 物 和 制 药 科 学 学 院 亚 利 桑 那 州 大 学 的 研 究 人 员 首 次 证 实, 他 们 能 够 在 细 胞 外 模 拟 这 个 过 程 由 Scripps 的 华 裔 学 者 程 谦 (Qian Cheng, 音 译 ) 和 Bradley Moore 领 导 的 这 个 研 究 组 能 够 人 工 合 成 一 种 由 夏 威 夷 海 底 沉 积 物 细 菌 创 造 的 一 种 抗 生 素 天 然 产 物 他 们 通 过 使 用 一 种 酶 混 合 物, 以 相 对 简 单 的 混 合 过 程 创 造 出 了 这 种 天 然 产 物 这 项 研 究 的 结 果 刊 登 在 9 月 的 自 然 化 学 生 物 学 杂 志 上 研 究 人 员 表 示, 这 项 研 究 可 能 代 表 着 药 物 合 成 方 式 的 一 个 新 时 代 的 开 端 将 所 有 酶 集 合 在 以 一 个 单 个 反 应 容 器 中 来 制 造 一 种 复 杂 分 子 是 非 常 困 难 的 尽 管 要 想 这 个 过 程 用 于 大 规 模 工 业 制 造 还 需 要 做 很 多 工 作, 但 是 这 项 成 就 则 为 这 种 相 对 廉 价 和 容 易 的 方 式 生 产 人 造 绿 色 化 合 物 奠 定 了 重 要 基 础 该 实 验 室 合 成 的 抗 生 素 叫 做 enterocin, 是 在 大 约 两 个 小 时 里 合 成 出 来 的 这 种 化 合 物 通 常 情 况 下 需 要 数 月 才 能 合 成 该 过 程 耗 费 时 间 的 步 骤 是 预 先 鉴 定 和 准 备 可 能 最 终 催 化 该 合 成 的 酶, 即 装 配 生 物 合 成 途 径 这 项 研 究 证 实, 有 可 能 通 过 联 合 特 定 天 然 酶 来 生 产 在 自 然 界 中 不 存 在 的 新 分 子, 从 而 开 放 出 新 的 药 物 去 年, 来 自 美 国 健 康 研 究 院 的 华 人 研 究 人 员 刘 杰 (Jie Liu) 王 磊 (Lei Wang) 和 龚 倩 (Qian Gong) 等 人 在 美 国 科 学 院 院 刊 上 发 表 了 对 花 生 四 烯 酸 乙 醇 胺 (anandamide, 一 种 内 源 性 大 麻 酯 ) 生 物 合 成 的 最 新 研 究 成 果 他 们 确 定 出 了 花 生 四 烯 酸 乙 醇 胺 的 一 种 生 物 合 成 途 径 anandamide (endocannabinoid arachidonoyl ethanolamine) 是 一 种 由 大 脑 合 成 和 释 放 的 脂 质 神 经 递 质 此 外,anandamide 还 能 由 巨 噬 细 胞 产 生, 而 巨 噬 细 胞 的 内 毒 素 (LPS) 诱 导 合 成 则 与 晚 期 肝 硬 化 和 败 血 性 休 克 的 低 血 压 症 状 有 关 Anandamide 能 够 由 它 的 隔 膜 前 体 NAPE (N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine) 通 过 磷 脂 酶 D(NAPE-PLD) 裂 解 产 生 在 这 项 新 的 研 究 中, 研 究 人 员 描 述 了 小 鼠 大 脑 和 RAW264.7 巨 噬 细 胞 中 anandamide 的 一 个 生 物 合 成 途 径 这 个 途 径 包 括 由 磷 脂 酶 C 催 化 NAPE 裂 解 并 产 生 一 种 磷 酸 化 的 anandamide (phosphoanandamide); 之 后 在 磷 酸 酶 的 作 用 下 脱 去 磷 酸 基 团 这 些 磷 酸 酶 包 括 之 前 发 现 的 一 种 酪 氨 酸 磷 酸 酶 PTPN22 巨 噬 细 胞 中 细 菌 内 毒 素 诱 导 的 anandamide 合 成 由 PLC/ 磷 酸 酶 途 径 接 到, 这 个 途 径 能 被 LPS 上 调, 而 NAPE-PLD 则 能 被 LPS 下 调, 并 且 能 在 anandamide 的 PLC/ 磷 酸 酶 途 径 功 能 受 限 时 充 当 anandamide 合 成 的 一 个 营 救 途 径 已 经 知 道 PTPN22 和 endocannabinoids ( 大 麻 素 ) 与 自 身 免 疫 疾 病 有 关, 这 意 味 着 anandamide 的 PLC/ 磷 酸 酶 合 成 途 径 可 能 是 这 类 疾 病 治 疗 的 一 个 有 潜 力 的 药 物 靶 标 ( 生 物 通 雪 花 ) 第 25 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

27 港 大 范 上 逵 教 授 等 PNAS 文 章 生 物 通 报 道 : 在 9 月 4 日 的 PNAS 杂 志 的 网 络 版 上 公 示 了 一 篇 由 香 港 大 学 外 科 学 系 和 肝 病 研 究 中 心 的 范 上 逵 教 授 Siu Tim Cheung 教 授 与 来 自 美 国 加 州 大 学 和 斯 坦 福 大 学 的 同 事 联 合 发 表 的 一 篇 有 关 肝 脏 肿 瘤 研 究 的 最 新 成 果, 论 文 题 为 Distinct pathways of genomic progression to benign and malignant tumors of the liver 在 这 项 研 究 中, 研 究 组 在 小 鼠 模 型 中 利 用 通 常 与 人 类 肝 脏 肿 瘤 相 关 的 遗 传 损 伤 重 构 了 肝 细 胞 癌 和 腺 癌 的 genetic progression 研 究 人 员 通 过 原 癌 基 因 MET 转 基 因 或 水 动 力 转 染 MET 和 其 他 一 些 基 因 到 成 熟 小 鼠 肝 脏 中, 从 而 触 发 肿 瘤 的 形 成 肝 细 胞 癌 的 发 生 需 要 MET 和 活 泼 版 本 的 β-catenin 的 合 作 相 反, 腺 癌 则 是 因 为 MET 和 转 录 因 子 HNF1 的 缺 陷 信 号 途 径 相 互 作 用 所 导 致 的 根 据 这 些 发 现, 研 究 人 员 揭 露 出 了 由 MET 编 码 的 蛋 白 质 - 酪 氨 酸 激 酶 活 性 与 β-catenin 的 活 化 突 变 在 一 种 人 类 肝 细 胞 癌 中 的 一 种 同 步 一 致 性 尽 管 活 泼 的 β-catenin 仍 然 存 在, 但 MET 转 基 因 的 失 活 却 能 导 致 肝 细 胞 癌 的 衰 退 但 是, 肿 瘤 最 终 会 在 缺 少 MET 表 达 的 情 况 下 复 发 其 原 因 可 能 是 与 活 化 的 β-catenin 合 作 的 一 个 或 更 多 分 子 事 件 的 发 生 替 代 了 MET 的 作 用 这 项 研 究 的 结 果 增 加 了 对 肝 癌 发 生 的 了 解, 并 且 构 建 出 的 小 鼠 模 型 将 能 够 用 于 将 来 进 一 步 研 究 肝 癌 肿 瘤 发 生 和 前 临 床 检 测 而 且, 研 究 还 确 定 出 了 一 种 亚 型 的 人 类 肝 细 胞 癌, 这 种 癌 症 可 能 对 直 接 靶 向 Met 和 Wnt 信 号 途 径 的 联 合 药 物 治 疗 方 法 敏 感 范 上 逵 教 授 是 向 广 大 学 外 科 学 系 肝 胆 胰 外 科 的 首 席 教 授 他 对 肝 细 胞 癌 乙 型 肝 炎 肝 内 结 石 急 性 胆 管 胰 腺 炎 和 肝 脏 移 植 等 方 向 进 行 了 广 泛 深 入 的 研 究 去 年 9 月, 来 自 香 港 大 学 肝 脏 疾 病 研 究 中 心 及 外 科 系 的 研 究 人 员 发 现 了 肝 细 胞 癌 中 肿 瘤 血 管 新 生 (tumour angiogenesis) 过 程 中 富 含 半 胱 氨 酸 的 分 泌 性 蛋 白 (secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC) 和 Hevin 表 达 的 作 用 这 一 研 究 成 果 即 将 公 布 在 影 响 因 子 为 的 the Journal of Pathology 杂 志 上 富 含 半 胱 氨 酸 的 酸 性 分 泌 蛋 白 (secreted protein acidic and rich in cysteine,sparc) 曾 被 称 作 骨 连 接 蛋 白 (osteonectin,on) 基 底 膜 -40(BM-40) 或 43k 蛋 白 SPARC 和 Hevin 与 肿 瘤 的 发 生 和 进 展 相 关, 也 与 肿 瘤 的 侵 袭 和 转 移 关 系 密 切, 而 且 与 某 些 肿 瘤 的 临 床 分 期 和 预 后 相 关 最 近 有 研 究 表 明 Hevin 和 SPARC 可 以 共 同 作 用 于 抑 制 血 管 新 生, 但 是 它 们 在 肝 细 胞 癌 (hepatocellular carcinoma,hcc) 方 面 的 重 大 作 用 还 不 清 楚 Cecilia Pik-Yuk Lau, MPhil 等 人 主 要 针 对 在 HCC 血 管 新 生 和 临 床 病 理 学 特 征 中 SPARC 和 Hevin 表 达 的 共 同 作 用 进 行 研 究 他 们 通 过 对 在 HCC 样 品 中 表 达 的 SPARC 和 Hevin 蛋 白, 以 及 mrna 进 行 免 疫 染 色 (immunostaining), 免 疫 杂 交 和 定 量 RT-PCR 鉴 定, 发 现 SPARC 和 Hevin 的 mrna 水 平 在 肝 脏 肿 瘤 中 比 正 常 的 肝 脏 高 的 多, 而 且 肿 瘤 中 SPARC 和 Hevin 的 mrna 水 平 密 切 相 关 另 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 26 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

28 外 在 肿 瘤 窦 状 小 管 区 域 的 SPARC 蛋 白 也 与 HCC 细 胞 中 Hevin 蛋 白 有 极 大 的 相 互 作 用 这 些 都 说 明 比 较 于 正 常 肝 脏,SPARC 和 Hevin 在 HCC 是 正 调 控 的, 而 且 无 论 是 mrna 还 是 蛋 白 水 平 都 是 内 部 相 关 的 (inter-related), 除 此 之 外,SPRC 和 Hevin 与 HCC 血 管 新 生 和 肿 瘤 生 长 也 是 密 切 相 关 ( 生 物 通 雪 花 ) 第 27 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

29 吉 大 校 友 PNAS 文 章 解 析 蛋 白 折 叠 新 理 论 生 物 通 报 道 : 来 自 巴 西 圣 保 罗 州 立 大 学 (UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA), 美 国 纽 约 州 立 石 溪 大 学 (Stony Brook University), 以 及 中 科 院 长 春 应 用 化 学 研 究 所 电 分 析 化 学 国 家 重 点 实 验 室 (State Key Laboratory of Electroanalytical Chemistry) 的 研 究 人 员 在 之 前 研 究 的 基 础 上 发 现 了 扩 散 diffusion 在 蛋 白 折 叠 动 力 学 方 面 的 重 要 作 用, 这 修 改 了 经 典 的 转 换 状 态 理 论, 也 为 进 一 步 了 解 折 叠 机 制, 更 加 完 善 定 量 经 典 转 换 状 态 理 论 提 供 了 重 要 依 据 这 一 研 究 成 果 公 布 在 美 国 国 家 科 学 院 院 刊 (PNAS) 杂 志 上 文 章 的 通 讯 作 者 是 来 自 以 上 三 所 机 构 的 王 进 博 士 (Jin Wang, 音 译 ), 其 早 年 毕 业 于 吉 林 大 学, 目 前 任 吉 林 大 学 副 教 授 ( 具 体 简 介 见 后 ) 原 文 检 索 :Published online before print September 5, 2007 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, /pnas Configuration-dependent diffusion can shift the kinetic transition state and barrier height of protein folding [Abstract] 结 构 决 定 功 能, 仅 仅 知 道 基 因 组 序 列 并 不 能 使 我 们 充 分 了 解 蛋 白 质 的 功 能, 更 无 法 知 道 它 是 如 何 工 作 的 蛋 白 质 可 凭 借 相 互 作 用 在 细 胞 环 境 ( 特 定 的 酸 碱 度 温 度 等 ) 下 自 己 组 装 自 己, 这 种 自 我 组 装 的 过 程 被 称 为 蛋 白 质 折 叠 蛋 白 质 折 叠 问 题 被 列 为 21 世 纪 的 生 物 物 理 学 的 重 要 课 题, 它 是 分 子 生 物 学 中 心 法 则 尚 未 解 决 的 一 个 重 大 生 物 学 问 题 从 一 级 序 列 预 测 蛋 白 质 分 子 的 三 级 结 构 并 进 一 步 预 测 其 功 能, 是 极 富 挑 战 性 的 工 作 研 究 蛋 白 质 折 叠, 尤 其 是 折 叠 早 期 过 程, 即 新 生 肽 段 的 折 叠 过 程 是 全 面 的 最 终 阐 明 中 心 法 则 的 一 个 根 本 问 题, 在 这 一 领 域 中, 近 年 来 的 新 发 现 对 新 生 肽 段 能 够 自 发 进 行 折 叠 的 传 统 概 念 做 了 根 本 的 修 正 这 其 中,X 射 线 晶 体 衍 射 和 各 种 波 谱 技 术 以 及 电 子 显 微 镜 技 术 等 发 挥 了 极 其 重 要 的 作 用 第 十 三 届 国 际 生 物 物 理 大 会 上,Nobel 奖 获 得 者 Ernst 在 报 告 中 强 调 指 出,NMR 用 于 研 究 蛋 白 质 的 一 个 主 要 优 点 在 于 它 能 极 为 详 细 的 研 究 蛋 白 质 分 子 的 动 力 学, 即 动 态 的 结 构 或 结 构 的 运 动 与 蛋 白 质 分 子 功 能 的 关 系 目 前 的 NMR 技 术 已 经 能 够 在 秒 到 皮 秒 的 时 间 域 上 观 察 蛋 白 质 结 构 的 运 动 过 程, 其 中 包 括 主 链 和 侧 链 的 运 动, 以 及 在 各 种 不 同 的 温 度 和 压 力 下 蛋 白 质 的 折 叠 和 去 折 叠 过 程 蛋 白 质 大 分 子 的 结 构 分 析 也 不 仅 仅 只 是 解 出 某 个 具 体 的 结 构, 而 是 更 加 关 注 结 构 的 涨 落 和 运 动 例 如, 运 输 小 分 子 的 酶 和 蛋 白 质 通 常 存 在 着 两 种 构 象, 结 合 配 体 的 和 未 结 合 配 体 的 一 种 构 象 内 的 结 构 涨 落 是 构 象 转 变 所 必 需 的 前 奏, 因 此 需 要 把 光 谱 学, 波 谱 学 和 X 射 线 结 构 分 析 结 合 起 来 研 究 结 构 涨 落 的 平 衡, 构 象 改 变 和 改 变 过 程 中 形 成 的 多 种 中 间 态, 又 如, 为 了 了 解 蛋 白 质 是 如 何 折 叠 的, 就 必 须 知 道 折 叠 时 几 个 基 本 过 程 的 时 间 尺 度 和 机 制, 包 括 二 级 结 构 ( 螺 旋 和 折 叠 ) 的 形 成, 卷 曲, 长 程 相 互 作 用 以 及 未 折 叠 肽 段 的 全 面 崩 溃 多 种 技 术 用 于 研 究 次 过 程, 如 快 速 核 磁 共 振, 快 速 光 谱 技 术 ( 荧 光, 远 紫 外 和 近 紫 外 圆 二 色 ) 在 这 篇 文 章 中, 研 究 人 员 则 在 之 前 研 究 2007 年 9 月 10 日 第 十 期 第 28 页, 共 43 页 下 一 页 返 回

30 的 基 础 上 发 现 了 扩 散 diffusion 在 蛋 白 折 叠 动 力 学 方 面 的 重 要 作 用, 并 且 这 种 扩 散 属 于 典 型 的 构 造 或 反 应 坐 标 (reaction coordinate) 依 赖 型 扩 散 系 数 (diffusion coefficient) 随 着 蛋 白 天 然 状 态 折 叠 级 数 的 增 加 而 减 少, 这 主 要 是 由 于 构 造 空 间 约 束 的 一 种 紧 密 状 态 的 坍 塌 造 成 的 而 构 造 或 位 置 依 赖 性 扩 散 系 数 除 了 热 力 学 自 由 能 障 碍 外 对 于 动 力 学 也 贡 献 巨 大, 它 能 有 效 的 改 变 动 力 学 域 值, 以 及 相 应 转 变 状 态 的 位 置, 从 而 改 变 折 叠 动 力 学 比 率 和 动 力 学 路 径 这 一 理 论 修 改 了 经 典 的 转 换 状 态 理 论, 研 究 人 员 也 需 要 进 一 步 了 解 折 叠 机 制, 更 加 完 善 定 量 经 典 转 换 状 态 理 论 ( 生 物 通 : 张 迪 ) 附 1: 1 蛋 白 质 折 叠 研 究 的 概 况 在 生 物 体 内, 生 物 信 息 的 流 动 可 以 分 为 两 个 部 分 : 第 一 部 分 是 存 储 于 DNA 序 列 中 的 遗 传 信 息 通 过 转 录 和 翻 译 传 入 蛋 白 质 的 一 级 序 列 中, 这 是 一 维 信 息 之 间 的 传 递, 三 联 子 密 码 介 导 了 这 一 传 递 过 程 ; 第 二 部 分 是 肽 链 经 过 疏 水 塌 缩 空 间 盘 曲 侧 链 聚 集 等 折 叠 过 程 形 成 蛋 白 质 的 天 然 构 象, 同 时 获 得 生 物 活 性, 从 而 将 生 命 信 息 表 达 出 来 ; 而 蛋 白 质 作 为 生 命 信 息 的 表 达 载 体, 它 折 叠 所 形 成 的 特 定 空 间 结 构 是 其 具 有 生 物 学 功 能 的 基 础, 也 就 是 说, 这 个 一 维 信 息 向 三 维 信 息 的 转 化 过 程 是 表 现 生 命 活 力 所 必 需 的 自 从 20 世 纪 60 年 代,Anfinsen 基 于 还 原 变 性 的 牛 胰 RNase 在 不 需 其 他 任 何 物 质 帮 助 下, 仅 通 过 去 除 变 性 剂 和 还 原 剂 就 使 其 恢 复 天 然 结 构 的 实 验 结 果, 提 出 了 多 肽 链 的 氨 基 酸 序 列 包 含 了 形 成 其 热 力 学 上 稳 定 的 天 然 构 象 所 必 需 的 全 部 信 息 的 自 组 装 学 说 以 来, 随 着 对 蛋 白 质 折 叠 研 究 的 广 泛 开 展, 人 们 对 蛋 白 质 折 叠 理 论 有 了 进 一 步 的 补 充 和 扩 展 Anfinsen 的 自 组 装 热 力 学 假 说 得 到 了 许 多 体 外 实 验 的 证 明, 的 确 有 许 多 蛋 白 在 体 外 可 进 行 可 逆 的 变 性 和 复 性, 尤 其 是 一 些 小 分 子 量 的 蛋 白, 但 是 并 非 所 有 的 蛋 白 都 如 此 而 且 由 于 特 殊 的 环 境 因 素, 体 内 蛋 白 质 的 折 叠 远 非 如 此 体 内 蛋 白 质 的 折 叠 往 往 需 要 有 其 他 辅 助 因 子 的 参 与, 并 伴 随 有 ATP 的 水 解 因 此, Ellis 于 1987 年 提 出 了 蛋 白 质 折 叠 的 辅 助 性 组 装 学 说 这 表 明 蛋 白 质 的 折 叠 不 仅 仅 是 一 个 热 力 学 的 过 程, 显 然 也 受 到 动 力 学 的 控 制 有 的 学 者 基 于 有 些 相 似 氨 基 酸 序 列 的 蛋 白 质 具 有 不 同 的 折 叠 结 构, 而 另 外 一 些 不 同 氨 基 酸 序 列 的 蛋 白 质 在 结 构 上 却 相 似 的 现 象, 提 出 了 mrna 二 级 结 构 可 能 作 为 一 种 遗 传 密 码 从 而 影 响 蛋 白 质 结 构 的 假 说 但 目 前 为 止, 该 假 说 尚 没 有 任 何 实 验 证 据, 只 有 一 些 纯 数 学 论 证 [3] 那 么, 蛋 白 质 的 氨 基 酸 序 列 究 竟 是 如 何 确 定 其 空 间 构 象 的 呢? 围 绕 这 一 问 题 科 研 人 员 已 进 行 了 大 量 出 色 的 工 作, 但 迄 今 为 止 我 们 对 蛋 白 质 的 折 叠 机 制 的 认 识 仍 是 不 完 整 的, 甚 至 有 些 方 面 还 存 在 着 错 误 的 观 点 在 这 方 面 作 出 重 要 贡 献 的 典 型 研 究 实 例 是 美 国 C.B. 安 芬 森 小 组 关 于 牛 胰 核 糖 核 酸 酶 的 变 性 和 复 性 的 研 究 牛 胰 核 糖 核 酸 酶 含 有 124 个 氨 基 酸 残 基, 由 8 个 巯 基 配 对 组 成 4 对 二 硫 键 可 以 计 算 出 酶 分 子 中 8 个 巯 基 组 成 4 对 二 硫 键 的 可 能 方 式 有 105 种, 这 就 提 供 了 一 个 定 量 估 算 复 性 重 组 的 指 标 在 温 和 的 碱 性 条 件 下,8 摩 尔 的 浓 脲 和 大 量 巯 基 乙 醇 能 使 四 对 二 硫 键 完 全 还 原, 整 个 分 子 变 为 无 规 则 卷 曲 状, 酶 分 子 变 性 透 析 去 除 脲, 在 氧 的 存 在 下, 二 硫 键 重 新 形 成, 酶 分 子 完 全 复 性, 二 硫 键 中 成 对 的 巯 基 都 与 天 然 一 样, 复 性 分 子 可 以 结 晶 且 具 有 与 天 然 酶 晶 体 相 同 的 X 射 线 衍 射 花 样, 从 而 证 实, 酶 分 子 在 复 性 过 程 中, 不 仅 能 自 发 地 重 新 折 叠, 而 且 只 选 择 了 105 种 二 硫 键 可 能 第 29 页, 共 43 页 下 一 页 返 回