Vol. 4 No.11/ Nov 换获得了诺贝尔化学奖[13] 核的磁共振现象是在物理学领域中发现的 但是其 最初的应用确是在化学领域中作为一种研究物质分 子结构的现代化学分析技术 而没有被应用在医学 领域中 1990s初 研究发现血氧变化可以用MRI扫描技 术来分析 由此给借助MRI

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1 基 于 fmri 成 像 的 神 经 精 神 系 统 疾 病 异 常 回 路 相 关 研 究 基 于 fmri 成 像 的 神 经 精 神 系 统 疾 病 异 常 回 路 相 关 研 究 李 琳 玲 刘 晓 武 秋 云 海 摘 要 主 要 综 述 fmri 产 生 的 历 史 成 像 原 理 成 像 技 术 和 方 法 在 安 慰 剂 镇 痛 与 帕 金 森 氏 病 研 究 方 面 的 应 用 等 fmri 是 一 种 特 殊 的 MRI 成 像 技 术 fmri 成 像 原 理 是 基 于 神 经 元 兴 奋 后 局 部 氧 耗 与 血 流 增 幅 不 一 致, 即 BOLD 效 应, 由 此 间 接 反 映 人 体 或 动 物 的 大 脑 以 及 脊 髓 中 的 神 经 元 活 动 fmri 是 最 近 二 十 年 左 右 发 展 起 来 的 神 经 成 像 技 术 从 20 世 纪 90 年 代 开 始, 由 于 其 非 侵 入 与 无 辐 射 的 特 点,fMRI 产 生 技 术 已 经 被 广 泛 应 用 到 与 脑 功 能 研 究 相 关 的 各 项 研 究 中 关 键 词 功 能 磁 共 振 成 像 ; 安 慰 剂 ; 帕 金 森 疾 病 ABSTRACT Here we focus on fmri technology, discussing about its history of development, principle of imaging, and application in researches of placebo analgesia and Parkinson s disease. Functional Magnetic Resonance Imaging (fmri) is a type of specialized MRI scan. It measures the hemodynamic response (change in blood flow) related to neural activity in the brain or spinal cord of humans or other animals. It is one of the most recently developed forms of neuroimaging. Since the early 1990s, fmri has come to dominate the brain mapping field due to its relatively low invasiveness, absence of radiation exposure, and relatively wide availability. KEYWORDS fmri; Placebo; Parkinson s Disease 1 引 言 脑 是 人 体 最 重 要 的 器 官 之 一, 脑 功 能 的 探 求 无 疑 是 非 常 有 意 义 的 事 情 功 能 核 磁 共 振 (functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI) 是 一 类 特 殊 类 别 的 核 磁 共 振 成 像 方 式, 它 探 测 人 或 其 他 动 物 与 大 脑 神 经 活 动 有 莫 大 关 系 的 血 液 动 力 学 响 应 功 能 核 磁 共 振 是 一 种 比 较 新 的 成 像 方 式, 直 到 上 个 世 纪 九 十 年 代 初 才 出 现 在 核 磁 共 振 领 域, 它 也 具 有 非 侵 入 性 无 辐 射 线 暴 露 和 应 用 广 泛 的 优 点 理 论 上, 以 反 映 器 官 功 能 状 态 为 成 像 目 标 的 磁 共 振 成 像 技 术 都 应 称 之 为 功 能 磁 共 振 成 像 目 前, 临 床 上 已 较 为 普 遍 使 用 的 功 能 磁 共 振 成 像 技 术 有 : 灌 注 加 权 磁 共 振 成 像 技 术 (Perfusion Weighted Imaging, P W I ) 弥 散 加 权 磁 共 振 成 像 技 术 ( D i f f u s i o n - Weighed Imaging,DWI) 磁 共 振 波 谱 和 波 谱 成 像 技 术 (MRS) 以 及 血 氧 水 平 依 赖 磁 共 振 成 像 技 术 (Blood Oxygenation Level Dependent, BOLD) 而 就 脑 功 能 成 像 技 术 而 言, 包 括 脑 血 流 测 定 技 术, 如 注 射 造 影 剂 灌 注 加 权 和 血 氧 水 平 依 赖 成 像 ; 脑 代 谢 测 定 技 术, 如 : 1 H 和 31 P 的 位 移 成 像 ; 神 经 纤 维 示 踪 技 术, 如 : 弥 散 张 量 和 磁 化 转 移 成 像 这 些 技 术 中, 尤 以 血 氧 水 平 依 赖 BOLD 成 像 采 用 最 为 广 泛, 因 为 它 不 需 要 任 何 的 对 比 剂 或 放 射 剂 等 狭 义 上 讲 fmri 仅 指 BOLD-fMRI 技 术 本 文 将 简 单 介 绍 fmri 的 发 展 及 其 成 像 原 理, 及 其 在 对 安 慰 剂 镇 痛 与 帕 金 森 氏 病 的 功 能 调 控 方 面 的 应 用 功 能 核 磁 共 振 成 像 (fmri) 什 么 是 功 能 核 磁 共 振 成 像 (fmri)? 总 结 来 说 fmri 是 这 样 一 种 非 侵 入 性 的 成 像 手 段, 用 来 观 察 与 神 经 元 活 动 相 关 的 新 陈 代 谢 变 化 当 然,fMRI 首 先 需 要 的 是 标 准 的 核 磁 共 振 扫 描 仪 早 期 核 磁 共 振 成 像 研 究 从 1920s 到 1940s, 基 础 的 物 理 学 研 究 为 之 后 核 磁 共 振 技 术 的 发 展 奠 定 了 最 基 本 的 理 论 基 础 1924 年 奥 地 利 物 理 学 家 Wolfgong Pauli 首 次 提 出 核 子 有 角 动 量 ( 即 自 旋 ) 现 象, 用 以 解 释 原 子 光 谱 结 构 这 被 视 为 是 核 磁 共 振 成 像 研 究 的 源 头 到 二 十 世 纪 四 十 年 代 早 期, 物 理 学 领 域 大 多 数 的 基 础 研 究 开 始 了 停 滞 阶 段 原 因 是 优 秀 的 物 理 学 家 的 研 究 工 作 重 心 转 移 到 了 军 事 应 用 方 面, 比 如 核 弹 的 研 究 直 到 1945 年 战 争 结 束, 两 名 优 秀 的 物 理 学 家, 美 国 加 州 斯 坦 福 大 学 的 Felix Bloch( 图 1b) 和 麻 省 理 工 学 院 / 哈 佛 大 学 的 Edward Purcell( 图 1a) 教 授 分 别 报 道 了 他 们 所 带 领 的 研 究 团 队 在 对 固 态 液 态 物 质 中 的 核 磁 共 振 现 象 的 研 究 成 果 [1-2] 两 位 优 秀 的 科 学 家 共 同 获 得 了 1952 年 诺 贝 尔 物 理 学 奖 虽 然 原 子 21

2 Vol. 4 No.11/ Nov 换获得了诺贝尔化学奖[13] 核的磁共振现象是在物理学领域中发现的 但是其 最初的应用确是在化学领域中作为一种研究物质分 子结构的现代化学分析技术 而没有被应用在医学 领域中 1990s初 研究发现血氧变化可以用MRI扫描技 术来分析 由此给借助MRI对大脑功能的研究拉开序 幕 而正是由于MRI扫描设备的普及 才给fMRI相关 的应用研究提供了前提 因此从1991年至今 功能 磁共振成像(fMRI)技术逐渐趋于成熟完善 并被广泛 应用于各种脑功能的研究工作 1966 年瑞士物理化学家Richard Ernst(图1c)研 制出脉冲傅立叶变换核磁共振谱仪 [3] 获得了1991 年诺贝尔化学奖 1971年美国纽约州立大学医生 R.Damadian(图1d)利用磁共振波谱仪在小鼠身上 进行研究发现 癌变组织的 T1 T2 驰豫时间比正常 组织长 首先提出了可以利用磁共振去区分正常组 织与病变组织[4] 但是Raymond Damadian 的研 究没有包括如何成像 1973年美国纽约州立大学的 Paul Lauterbur(图1e)利用梯度磁场进行空间定位 获得两个充水试管的第一幅磁共振图像 为NMR成 像技术的发展揭开了序幕 并于2003年获得诺贝尔 生物医学奖[5] 年 Richard Ernst 提出应 用相位和频率编码及傅立叶变换进行磁共振成像的 理论 奠定了现代磁共振技术的基础[6-7] 1977年英 国科学家Peter Mansfield(图1f)提出平面回波成像 (Echo-planar imaging, EPI)技术 于2003年获得 诺贝尔生物医学奖 [8] 年Lauterbur Mallard 等利用 Tesla的核磁共振装置获 得了第一幅人体图像[9] 1979 年 Hounsfield因为 成功设计了计算机断层扫描获得了诺贝尔医学生理 学奖[10] 1980 年 Edelstein 及其同事应用Ernst技 术对人体进行了磁共振成像 这时一张图像的成像 时间大约需要5分钟 而到了1986年完成一张图像的 扫描时间已缩短至5秒钟[11] BOLD-fMRI原理 1. BOLD对比 目前 BOLD fmri是最常用的fmri 技术 其成像原理除了前面介绍的磁共振成像的物理基础 之外 还涉及到生物学理论原理 因为在神经影像 中 必须有相应的生理学参数指标作为大脑神经活 动相关的新陈代谢活动的标记 然后才能用磁共振 成像的手段对其进行成像 大体来说 生理学家关 心的神经活动标记物分为两类 一类是神经活动所 产生的直接信号 比如神经元电信号的变化 另外 一类是神经元活动引起的某些代谢相关指标的变 化 功能核磁共振成像基于的标记物属于第二类 它所成像的对象是神经元活动所引起的血氧水平的 变化 80年代后期以前 由于磁场不均匀性所产生的 信号延迟还被看成是MR成像的一个缺陷 为了抵 消其影响 人们采用自旋回波技术 即在最初的激 励脉冲后面加一个重聚焦射频脉冲来消除相位变化 的影响 或者尽可能地缩短激励脉冲和信号采样之 间的时间间隔 例如FLASH(Fast Low-Angle Shot imaging)成像技术 1980年以后 商用磁共振成像设备开始出售 MRI成像开始在临床应用中得以全面推广 回波平面 成像技术在1987年被用于单心脏周期的实时电影成 像 同年 Charles Dumoulin在不使用任何外源性 造影剂的前提下 完成了磁共振血管造影 [12] 1991 年 Richard Ernst因在NMR与MRI中引入傅立叶变 当人们认识到血液中顺磁物质的存在可以作为 血管标记并提供有效的对比时 才开始使用不加重 聚焦脉冲的序列 并允许在脉冲激励和数据采集之 间存在一个相对较长的时间段 原来的顺磁对比剂 是外源性的 通过腿部静脉注射将无毒的含有元素 图1 磁共振发展史上的著名人物 22

3 基 于 fmri 成 像 的 神 经 精 神 系 统 疾 病 异 常 回 路 相 关 研 究 钆 的 化 合 物 注 入 血 流 中 每 千 克 体 重 只 需 十 分 之 几 毫 摩 尔 对 比 剂 就 足 以 在 对 比 剂 通 过 时 从 脑 血 管 周 围 组 织 中 观 测 到 40% 的 信 号 损 失 MGH 的 研 究 小 组 率 先 将 此 方 法 用 于 脑 灌 注, 利 用 中 心 体 积 定 理 得 到 局 部 脑 血 流 值 ( 血 流 体 积 / 平 均 传 递 时 间 ) 研 究 多 采 用 超 快 速 的 成 像 技 术 : 回 波 平 面 成 像 (Echo-Planar Imaging,EPI), 这 种 技 术 可 在 不 足 100ms 的 时 间 内 得 到 一 幅 完 整 平 面 图 像, 因 此 能 在 对 比 剂 快 速 通 过 脑 部 时 对 其 分 布 情 况 快 速 成 像 后 来, O g a w a 和 T u r n e r 对 实 验 动 物 的 独 立 研 究 表 明 只 需 改 变 血 的 氧 合 状 态 就 可 得 到 与 对 比 剂 在 血 管 周 围 扩 散 的 MRI 图 像 改 变 相 类 似 的 [ 1 4 结 果 ] 这 个 观 察 结 果 基 于 这 样 的 事 实, 脱 氧 血 红 蛋 白 (Deoxyhemoglobin) 比 氧 合 血 红 蛋 白 (Oxyhemoglobin) 更 具 有 顺 磁 性, 所 以 它 本 身 就 有 和 组 织 一 样 的 磁 敏 感 性 因 此 脱 氧 血 红 蛋 白 可 以 看 成 是 天 然 的 对 比 剂 如 果 影 响 大 脑 的 状 态 使 氧 摄 取 和 血 流 之 间 产 生 不 平 衡, 并 采 用 对 磁 场 不 均 匀 性 敏 感 的 MR 成 像 序 列, 就 可 在 脑 皮 层 血 管 周 围 得 到 MRI 信 号 的 变 化 此 技 术 称 作 血 氧 合 度 依 赖 的 对 比 (Blood Oxygenation Level Dependent Contrast,BOLD Contrast) 这 种 方 法 可 在 无 须 对 比 剂 和 放 射 剂 的 条 件 下 进 行 人 脑 功 能 定 位 的 研 究, 并 具 有 较 高 的 空 间 分 辨 率 BOLD fmri 并 不 能 直 接 测 量 大 脑 的 功 能 活 动 BOLD fmri 技 术 使 得 MRI 对 与 神 经 元 活 动 相 关 的 反 应 性 充 血 导 致 的 局 部 脱 氧 血 红 蛋 白 的 减 少 ( 由 于 神 经 元 活 动 的 增 加, 局 部 血 流 增 加 ) 敏 感, 从 而 间 接 反 映 大 脑 神 经 元 的 活 动 BOLD 信 号 的 产 生 机 制 如 图 2 所 示 当 人 体 受 到 外 界 刺 激 时, 大 脑 开 始 功 能 性 活 动, 为 了 给 脑 部 神 经 元 活 动 提 供 能 量, 耗 氧 量 与 脑 耗 氧 代 谢 率 (Cerebral Metabolic Rate of 图 2 BOLD 信 号 产 生 Oxygen,CMRO 2 ) 增 加 于 是 导 致 脱 氧 血 红 蛋 白 (Deoxyhemoglobin) 浓 度 的 增 加 但 是, 随 着 血 液 灌 注 量 的 加 大, 超 出 了 神 经 元 活 动 所 需 的 耗 氧 量 的 供 给, 就 导 致 了 脱 氧 血 红 蛋 白 (Deoxyhemoglobin) 浓 度 的 减 少 而 脱 氧 血 红 蛋 白 (Deoxyhemoglobin) 是 顺 磁 性 的, 其 浓 度 的 减 少 导 致 局 部 静 磁 场 的 一 致 性 的 增 强, 从 而 产 生 了 回 波 MRI 信 号, 即 BOLD 信 号 因 此, 正 是 由 于 脱 氧 血 红 蛋 白 相 对 浓 度 的 降 低, 才 产 生 了 BOLD 信 号 2 空 间 及 时 间 分 辨 率 fmri 的 空 间 和 时 间 分 辨 率 主 要 受 伴 随 神 经 活 动 所 产 生 的 生 理 变 化 的 限 制, 而 不 是 成 像 技 术 本 身 的 限 制 BOLD 信 号 能 在 小 毛 细 血 管 和 大 静 脉 血 管 的 内 部 和 周 围 产 生 光 学 成 像 技 术 表 明 激 励 时 在 神 经 活 动 部 位 周 围 半 径 为 几 毫 米 的 区 域 内 血 管 氧 合 程 度 加 深 这 可 能 给 fmri 造 成 一 个 固 有 的 空 间 分 辨 率 的 极 限 另 外 的 一 个 局 限 是 : 在 距 神 经 活 动 部 位 的 静 脉 系 统 下 游 几 mm 处 也 可 检 测 到 氧 合 变 化 fmri 的 时 间 分 辨 率 更 有 可 能 取 决 于 生 理 动 力 学 而 非 获 取 图 像 的 速 率 EPI 技 术 每 秒 可 获 得 40 多 幅 单 层 图 像, 一 般 5s 就 能 得 到 覆 盖 全 脑 的 三 维 数 据 集 在 神 经 活 动 中, 突 触 传 导 为 1ms 级, 信 息 传 输 是 几 百 ms 但 血 流 动 力 学 反 应 的 长 潜 伏 期 严 重 妨 碍 了 BOLD 对 神 经 信 号 的 响 应 活 动 皮 层 BOLD 信 号 的 峰 值 出 现 在 激 励 开 始 后 的 5~8s, 并 且 回 到 基 线 水 平 需 要 同 样 的 时 间 如 果 在 血 流 动 力 学 反 应 时 间 之 内 施 加 一 个 单 独 的 刺 激 会 减 少 对 比 度, 因 为 信 号 没 有 足 够 的 时 间 回 到 静 息 水 平 3 成 像 技 术 空 间 编 码 是 磁 共 振 成 像 的 关 键 技 术 其 基 本 的 原 理 是, 在 三 维 空 间 的 X 轴 Y 轴 和 Z 轴 三 个 相 互 垂 直 的 方 向 上 施 加 磁 场 梯 度 或 者 梯 度 脉 冲, 使 得 磁 场 中 不 同 位 置 产 生 的 磁 共 振 信 号 能 在 频 域 中 得 以 分 辨 这 样 频 域 中 不 同 位 置 就 与 空 间 中 不 同 位 置 形 成 了 对 应 关 系 根 据 K 空 间 的 填 充 方 式 不 同 形 成 了 多 种 成 像 技 术 EPI( 回 波 平 面 成 像 ) 是 一 种 超 高 速 成 像 技 术, 并 已 成 为 当 前 f M R I 研 究 的 主 选 方 法 它 对 脑 的 氧 合 状 态 变 化 的 检 测 达 到 亚 秒 级 程 度 虽 然 早 在 1977 年 Mansfield 就 已 提 出 该 技 术, 但 只 是 最 近 23

4 Vol. 4 No.11/ Nov 才 得 到 临 床 应 用 主 要 是 因 为 该 方 法 对 MRI 扫 描 仪 的 硬 件 要 求 过 高, 特 别 是 对 梯 度 子 系 统 的 要 求 在 功 能 成 像 实 验 中, 图 像 的 空 间 分 辨 优 于 PET 图 像 的 空 间 分 辨, 还 多 了 一 个 时 间 维 可 以 测 量 神 经 活 动 过 程 虽 然, 在 时 间 分 辨 上 还 不 能 与 脑 电 图 (Electroencephalogram, EEG) 相 比, 但 其 良 好 的 空 间 特 性 在 功 能 神 经 成 像 方 面 独 具 特 色 快 速 获 取 图 像 数 据 在 研 究 人 脑 活 动 时 至 关 重 要 首 先, 许 多 研 究 感 知 和 认 知 的 任 务 必 须 在 几 分 钟 之 内 连 续 进 行, 不 能 出 现 习 惯 疲 劳 或 者 厌 烦 其 次, 要 求 空 间 分 辨 率 为 1~2mm, 所 以 保 持 头 部 位 置 不 变 是 非 常 必 要 的 受 试 者 在 MRI 磁 体 之 中 呆 的 时 间 越 长, 越 容 易 产 生 大 的 移 动 第 三, 尽 量 做 到 同 步 获 取 全 脑 的 状 态 通 常 20~30 层 才 能 覆 盖 全 脑, 这 意 味 着 单 层 的 数 据 获 取 时 间 要 远 比 脑 血 管 的 血 液 动 力 学 响 应 时 间 (6~8s) 短 只 有 EPI 技 术 可 以 胜 任 此 工 作 : 它 的 速 度 达 到 以 上 的 标 准, 并 且 具 有 较 好 的 空 间 分 辨 率 和 信 号 / 噪 声 比 fmri 在 神 经 科 学 研 究 领 域 中 的 应 用 fmri 的 方 法 是 非 介 入 性 的, 所 以 应 用 此 方 法 既 可 以 对 单 一 受 试 者 进 行 多 项 研 究, 也 可 以 对 经 科 学 分 组 的 群 体 进 行 横 向 研 究 和 其 他 非 手 术 脑 功 能 定 位 技 术 ( 如 PET EEG MEG 及 近 红 外 光 谱 仪 成 像 ) 相 比 fmri 具 有 非 常 好 的 空 间 分 辨 率 和 时 间 分 辨 率 这 些 特 性 为 对 人 脑 进 行 多 种 新 颖 的 认 知 神 经 科 学 的 实 验 提 供 了 有 利 条 件, 并 可 进 行 脑 病 理 的 研 究, 具 有 相 当 大 的 临 床 意 义 领 域, 取 得 了 很 多 成 果 自 上 世 纪 90 年 代 初 问 世 至 2007 年 底, 这 种 技 术 已 出 现 在 多 篇 科 学 论 文 中 ( 图 3) 人 们 之 所 以 对 它 如 此 重 视, 那 是 因 为 比 起 现 有 其 他 大 脑 功 能 成 像 技 术,fMRI 在 观 察 活 动 中 的 大 脑 时, 不 仅 时 间 分 辨 率 更 高, 就 连 空 间 分 辨 率 也 可 达 到 毫 米 水 平 借 助 fmri, 对 大 脑 的 研 究 便 可 扩 展 至 记 忆 注 意 力 决 定 在 某 些 情 况 下,fMRI 技 术 甚 至 能 够 识 别 研 究 对 象 所 见 到 的 图 像 或 者 阅 读 的 词 语 对 个 人 内 心 世 界 的 这 些 揭 示 不 禁 让 人 期 待 在 大 脑 中 鉴 别 谎 言 这 种 复 杂 状 态 的 可 能 性 安 慰 剂 镇 痛 的 功 能 核 磁 共 振 成 像 研 究 安 慰 剂 指 不 含 任 何 药 理 成 分 的 制 剂, 外 形 与 真 药 相 象, 如 蒸 馏 水 淀 粉 片 或 胶 囊 这 是 对 安 慰 剂 较 狭 义 的 定 义 如 今 科 学 研 究 中 的 安 慰 剂 也 包 括 通 过 类 似 的 治 疗 手 段 以 及 实 验 人 员 的 语 言 暗 示 使 被 试 相 信 自 己 接 受 了 有 效 的 治 疗, 而 实 际 上 被 试 没 有 接 受 任 何 有 作 用 的 治 疗 早 在 几 百 年 前, 医 生 们 就 意 识 到 安 慰 剂 的 强 大 作 用 当 患 者 服 用 或 接 受 实 际 上 没 有 药 理 作 用 且 无 毒 副 作 用 的 药 物 或 疗 法, 使 病 情 有 所 改 善 时, 医 学 上 称 之 为 出 现 了 安 慰 剂 效 应 在 临 床 诊 治 中, 这 种 无 毒 副 作 用 的 替 代 品 对 治 愈 病 人 起 到 了 积 极 作 用 但 安 慰 剂 效 应 究 竟 有 多 大? 它 是 如 何 发 挥 作 用 的? 这 些 问 题 依 然 是 萦 绕 在 人 们 心 中 的 不 解 之 谜 有 人 说 安 慰 剂 能 对 大 约 1/3 的 病 人 产 生 作 用 实 际 上, 这 个 比 例 并 非 一 成 不 变 对 患 有 精 神 抑 郁 症 的 病 人 来 说, 安 慰 剂 的 有 效 率 高 达 80%; 而 对 糖 尿 病 等 患 者 案 例 说, 它 的 作 用 可 能 为 零 1938 年, 安 慰 剂 第 一 次 被 应 用 在 科 研 实 践 中, 该 研 究 的 内 容 为 胶 囊 是 否 起 到 预 防 感 冒 的 作 用 [15] 研 究 者 将 学 生 分 成 两 组, 给 他 们 相 同 的 指 导 图 3 近 十 几 年 功 能 磁 共 振 成 像 研 究 已 发 表 论 文 数 量 增 长 示 意 图 近 年 来,BOLD fmri 技 术 被 广 泛 应 用 于 如 语 言 视 觉 听 觉 痛 觉 运 动 等 高 级 认 知 功 能 的 研 究 24 语 和 不 同 的 胶 囊 安 慰 剂 组 的 学 生 吃 下 的 胶 囊 中 只 是 乳 糖, 而 非 疫 苗 药 物 结 果 发 现, 安 慰 剂 组 虽 然 没 有 接 受 到 真 正 药 物 的 治 疗, 却 获 得 了 与 接 受 疫 苗 治 疗 效 果 相 当 的 结 果 通 过 这 个 研 究, 研 究 者 在 治 疗 感 冒 方 面 获 得 了 具 有 现 代 意 义 的 安 慰 剂 效 应 尽 管 如 此, 一 直 到 20 世 纪 中 期, 人 们 仍 然 将 安 慰 剂 看 成 是 不 可 能 伤 害 患 者 对 患 者 有 安 慰 作 用 的 一 种 低 级 欺 骗 直 到 1955 年, 美 国 科 学 家 亨 利 比 彻 (Hery Beecher) 发 表 了 具 有 里 程 碑 意 义 的 论 文 The Powerful Placebo [16] Beecher 第 一 次 明 确 提 出 了 安 慰 剂 效 应 文 中 他 回 顾 梳 理 了 15 个 安 慰 剂 控 制 的 临 床 试 验, 论 证 了 安 慰 剂 这 一 惰 性 物 质 对 患 者 的 确 有 治 疗 作 用 结 论 中 指 出 在 一 般 情 况 下,

5 基 于 fmri 成 像 的 神 经 精 神 系 统 疾 病 异 常 回 路 相 关 研 究 35.2% 的 病 人 在 使 用 安 慰 剂 后 病 情 得 到 有 效 改 善 这 目 [18] 关 于 安 慰 剂 效 应 产 生 原 理 的 研 究, 包 括 从 心 样 一 来, 医 务 人 员 可 以 利 用 安 慰 剂 ( 或 心 理 暗 示 ), 理 学 以 及 神 经 生 物 学 两 个 角 度 的 探 索 激 发 病 人 的 安 慰 剂 效 应, 就 可 增 强 该 药 物 的 治 疗 效 安 慰 剂 镇 痛 的 神 经 生 物 学 机 理 的 研 究 开 始 果, 提 高 医 疗 质 量 特 别 在 患 者 对 某 种 药 物 或 治 疗 于 Levin 与 同 事 在 1978 年 的 发 现 : 安 慰 剂 镇 痛 效 手 段 坚 信 不 移 时, 比 如 那 些 相 对 容 易 交 往 有 依 赖 应 可 以 被 纳 洛 酮 这 种 阿 片 类 拮 抗 剂 阻 断 [19] 之 后 性 易 受 暗 示 自 信 心 不 足 很 注 意 自 身 的 各 种 生 Benedetti Amanzio 的 研 究 小 组 的 一 系 列 列 研 究 为 理 变 化 和 不 适 感 有 疑 病 倾 向 的 人, 就 更 易 产 生 安 内 源 性 阿 片 肽 在 安 慰 剂 镇 痛 效 应 产 生 中 的 作 用 提 供 了 慰 剂 效 应 更 加 有 力 以 及 完 善 的 证 据 [20-24] 与 此 同 时, 研 究 人 员 虽 然 安 慰 剂 效 应 已 经 在 抑 郁 疼 痛 偏 头 痛 假 设 内 源 性 阿 片 肽 不 是 安 慰 剂 镇 痛 相 关 的 唯 一 神 经 化 慢 性 疲 劳 哮 喘 高 血 压 肠 易 激 综 合 征 和 帕 金 森 学 物 质 相 关 研 究 结 果 证 实 在 没 有 内 源 性 阿 片 肽 参 与 氏 病 等 得 到 了 一 定 程 度 的 临 床 证 据 证 实, 安 慰 剂 效 的 前 提 下, 纳 洛 酮 只 能 部 分 阻 断 安 慰 剂 效 应 [25-27] 因 应 在 医 学 界 仍 然 是 一 个 非 常 具 有 争 议 的 话 题 这 主 此, 安 慰 剂 镇 痛 效 应 是 有 多 样 的 调 节 机 制 的 要 是 因 为 很 难 界 定 安 慰 剂 的 疗 效 是 由 于 疾 病 自 我 安 慰 剂 镇 痛 效 应 的 产 生 过 程 大 致 可 以 分 为 三 缓 解 还 是 由 于 安 慰 剂 造 成 的 此 外, 安 慰 剂 效 应 个 阶 段 : 预 先 期 望 和 预 期 刺 激 过 程 中 的 疼 痛 感 (the placebo effect) 是 由 于 惰 性 的 治 疗 手 段 (the 知 痛 刺 激 后 的 痛 觉 评 价 而 功 能 磁 共 振 成 像 手 段 placebo) 所 引 起 的 疗 效 用 安 慰 剂 去 模 拟 有 效 的 治 疗 过 程 实 际 上 是 通 过 影 响 被 试 心 理 因 素, 从 而 产 结 合 完 善 的 实 验 设 计 以 及 图 像 分 析 策 略, 就 可 以 从 生 对 生 理 的 影 响 因 此, 对 安 慰 剂 效 应 的 研 究, 实 三 个 不 同 的 阶 段 入 手, 探 索 安 慰 剂 镇 痛 效 应 的 背 后 为 对 被 试 在 实 验 过 程 中 心 理 因 素 的 变 化 以 及 其 对 大 机 理 当 然, 三 个 阶 段 也 不 是 可 以 完 全 割 裂 开 来 分 脑 活 动 造 成 的 影 响 的 研 究 安 慰 剂 效 应 属 于 精 神 生 析 的 无 痛 刺 激 之 前, 对 疼 痛 减 轻 的 期 望 和 预 期 会 物 学 的 现 象, 其 机 理 有 多 种, 比 如 期 望 以 及 条 件 训 影 响 到 其 后 的 痛 觉 感 知 ; 接 受 痛 刺 激 的 过 程 中, 安 练 安 慰 剂 效 应 不 是 单 一 的 效 应, 须 结 合 不 同 的 条 慰 剂 可 能 会 影 响 伤 害 性 刺 激 的 传 入 信 号 ; 最 后, 当 件 下 在 不 同 的 体 系 以 及 器 官 中 的 研 究 安 慰 剂 的 不 停 止 了 疼 痛 刺 激, 要 求 被 试 对 疼 痛 感 进 行 度 量 的 时 同 的 效 应 机 理 候, 先 前 的 经 历 又 会 无 意 识 地 影 响 到 被 试 的 决 策 过 程 因 此, 被 试 自 身 的 认 知 活 动 以 与 环 境 因 素 都 影 到 目 前 为 止, 安 慰 剂 仍 然 像 是 一 位 神 秘 的 两 面 响 着 三 个 阶 段 的 神 经 通 路 的 活 动 派 : 疗 效 有 限, 却 无 处 不 在 因 此, 对 安 慰 剂 效 应 的 产 生 机 理 的 研 究 也 在 多 个 领 域 开 展 开 来 其 中, 期 望 是 一 个 复 杂 的 心 理 过 程, 影 像 学 的 研 究 表 痛 觉 是 安 慰 剂 效 应 的 研 究 最 为 成 功 的 领 域 应 明 期 望 可 以 显 著 地 降 低 痛 觉 Chua 的 研 究 小 组 分 析 用 先 进 的 脑 成 像 技 术, 如 PET 和 fmri, 我 们 对 于 大 脑 了 右 手 电 刺 激 的 期 望 所 引 起 的 焦 虑 对 应 的 脑 网 络 包 产 生 安 慰 剂 镇 痛 效 应 的 调 节 机 制 有 了 越 来 越 深 入 的 括 左 侧 眼 窝 前 额 皮 质 左 脑 岛 以 及 前 扣 带 回 左 侧 了 解 本 文 主 要 集 中 介 绍 基 于 fmri 的 安 慰 剂 镇 痛 机 在 内 等 旁 边 缘 系 统 结 构 [28] 以 上 研 究 以 及 另 外 类 似 理 的 研 究, 从 痛 觉 感 知 的 不 同 阶 段 来 探 索 安 慰 剂 对 的 研 究 都 支 持 了 这 样 的 结 论 : 期 望 / 预 期 对 应 着 一 种 大 脑 功 能 带 来 的 影 响 特 殊 的 状 态, 其 涉 及 的 脑 区 包 括 眼 窝 前 额 皮 质 脑 安 慰 剂 镇 痛 效 应 为 被 试 接 受 了 生 理 上 为 惰 性 岛 以 及 前 扣 带 回 [29] 而 被 试 的 期 望 又 是 如 何 影 响 的 治 疗 手 段 ( 安 慰 剂 ) 后, 与 无 治 疗 的 控 制 组 相 比 疼 痛 觉 的 感 知? 在 Porro 发 表 的 fmri 研 究 中, 实 验 中 对 痛 感 减 弱 [17] 因 为 疼 痛 时 一 个 主 观 认 识, 临 床 上 没 被 试 的 足 部 施 加 痛 刺 激, 分 析 期 望 过 程 以 及 痛 刺 激 有 有 效 而 精 确 的 方 法 或 者 技 术 来 将 其 客 观 化 常 用 过 程 中 的 脑 区 fmri 信 号 变 化, 发 现 在 基 线 阶 段, 被 的 痛 觉 评 价 主 观 评 价 方 式 为 Visual Analog Scale 试 大 脑 对 侧 的 SI 区 的 信 号 都 有 所 增 加 [30] Koyama 的 (VAS, 视 觉 量 化 ),0 值 为 无 痛,100 为 难 以 忍 受 的 有 关 研 究 表 明 对 疼 痛 减 弱 的 期 望 可 以 有 效 减 小 被 试 最 高 疼 痛 值 因 此, 安 慰 剂 的 镇 痛 效 果 也 是 主 观 上 对 痛 觉 程 度 的 主 观 度 量, 并 减 小 伤 害 性 刺 激 相 关 脑 的 那 么, 被 试 的 大 脑 认 知 功 能 是 如 何 影 响 了 痛 觉 区 的 活 动 因 此, 期 望 的 确 可 以 调 控 痛 觉 感 知, 相 的 感 知 从 而 产 生 了 安 慰 剂 镇 痛 效 应 呢? 这 不 但 吸 引 关 脑 区 包 括 前 扣 带 回 脑 岛 侧 部 以 及 眼 窝 前 额 叶 了 学 术 界 的 目 光, 而 且 在 广 泛 的 社 会 领 域 受 到 了 瞩 皮 质 杏 仁 核 中 脑 记 忆 初 级 体 觉 皮 层 25

6 Vol. 4 No.11/ Nov 痛 觉 感 知 过 程 中, 被 试 的 认 知 以 及 情 感 也 是 安 慰 剂 镇 痛 效 应 的 重 要 影 响 因 素 多 项 基 于 fmri 的 研 究 证 实, 安 慰 剂 的 确 可 以 引 起 疼 痛 编 码 相 关 的 脑 区 信 号 的 改 变 [31-32] 这 些 研 究 结 果 支 持 了 内 源 性 阿 片 肽 的 传 递 以 及 中 脑 导 水 管 周 围 灰 质 (periaqueductal gray,pag) 的 活 动 可 以 阻 止 伤 害 性 刺 激 的 输 入, 从 而 产 生 安 慰 剂 镇 痛 效 应 而 安 慰 剂 镇 痛 效 应 又 与 特 定 脑 区 的 活 动 的 加 强 相 关 当 然, 安 慰 剂 镇 痛 的 调 节 机 制 必 定 不 是 唯 一, 诸 如 被 试 本 身 实 验 设 计 以 及 实 验 环 境 等 因 素 均 可 能 会 影 响 安 慰 剂 镇 痛 效 应 的 形 成 与 作 用 分 析 痛 刺 激 后 被 试 对 疼 痛 感 的 评 分 这 个 过 程 与 安 慰 剂 镇 痛 效 应 的 关 系, 已 有 研 究 提 出 被 试 本 身 感 觉 上 的 偏 差 或 者 是 想 取 悦 实 验 人 员 的 态 度 都 影 响 到 安 慰 剂 镇 痛 效 应 [33] Kong 在 其 发 表 的 综 述 中 将 这 种 认 知 调 控 过 程 称 作 选 择 性 痛 觉 估 计 偏 差 [34] 它 表 示 的 是 被 试 决 策 过 程 中 的 无 意 识 的 偏 差 ( 例 如 受 先 验 的 经 历 或 是 认 识 的 影 响 ), 而 非 被 试 主 观 上 估 计 改 变 痛 觉 的 评 分 认 知 神 经 科 学 领 域 的 研 究 已 经 较 为 完 善 地 描 述 了 先 验 知 识 或 是 经 历 对 认 知 过 程 的 调 节 作 用 [35] 被 试 要 完 成 痛 觉 评 分, 需 要 关 注 试 验 中 接 受 的 伤 害 性 刺 激, 过 程 中 还 回 回 想 记 忆 里 曾 经 体 验 过 的 伤 害 性 刺 激, 并 将 前 者 与 后 者 进 行 比 较, 这 样 才 能 为 当 前 的 疼 痛 感 做 主 观 评 分 这 是 一 个 十 分 复 杂 的 过 程, 其 本 身 就 设 计 到 多 个 脑 区 的 活 动, 其 中 包 括 痛 刺 激 激 活 的 脑 区 [36] 安 慰 剂 镇 痛 是 通 过 多 个 交 叉 的 过 程 来 发 挥 作 用 的 对 疼 痛 缓 解 的 期 望 脑 区 痛 觉 信 息 传 导 的 阻 断 以 及 痛 觉 主 观 评 分 的 偏 差, 这 些 都 影 响 并 调 节 安 慰 剂 镇 痛 效 应 的 形 成 与 作 用 发 挥 安 慰 剂 镇 痛 效 应 是 被 试 认 知 过 程 在 这 三 个 阶 段 的 调 节 作 用 的 累 积 如 何 更 好 地 分 析 各 个 阶 段, 功 能 磁 共 振 成 像 技 术 结 合 完 善 的 认 识 神 经 学 实 验 设 计 范 式, 科 研 人 员 们 正 在 努 力 为 安 慰 剂 效 应 的 心 理 和 生 理 上 的 众 多 未 解 之 谜 找 到 答 案 帕 金 森 氏 病 的 功 能 核 磁 共 振 成 像 研 究 帕 金 森 氏 病 又 称 震 颤 麻 痹, 是 中 老 年 人 最 常 见 的 中 枢 神 经 系 统 变 性 疾 病 帕 金 森 氏 病 影 响 到 运 动, 产 生 运 动 方 面 的 症 状 临 床 表 现 即 为 震 颤 震 颤 是 指 头 及 四 肢 颤 动 振 摇, 麻 痹 是 指 肢 体 某 一 部 分 或 全 部 肢 体 不 能 自 主 运 动 另 外, 还 有 常 常 被 忽 略 的 非 运 动 的 症 状, 包 括 自 主 机 能 障 碍 认 知 与 神 经 行 为 方 面 的 问 题 以 及 感 觉 和 睡 眠 困 难 等 问 题 这 里 主 要 介 绍 基 于 fmri 的 帕 金 森 氏 病 患 者 运 动 失 常 症 状 相 关 的 大 脑 功 能 调 控 机 理 的 研 究 帕 金 森 氏 病 最 主 要 的 病 理 基 础 是 纹 状 体 黑 质 致 密 部 多 巴 胺 神 经 元 的 减 少, 但 是 关 于 其 运 动 症 状 的 形 成 的 病 理 基 础 还 尚 不 明 确 作 为 帕 金 森 氏 病 的 最 主 要 症 状, 很 大 一 部 分 研 究 关 注 于 运 动 功 能 失 常 的 神 经 调 控 机 理 基 础 的 基 于 fmri 的 帕 金 森 病 相 关 研 究, 应 用 了 多 样 的 运 动 任 务 设 计, 关 注 运 动 任 务 下 帕 金 森 氏 病 患 者 大 脑 的 激 活 区, 得 到 了 不 太 一 致 的 一 系 列 研 究 结 果 尤 其 是 关 于 帕 金 森 病 人 大 脑 辅 助 运 动 区 (Supplemental Motor Area,SMA) 的 激 [37-38] [39-40] 活 增 强 与 激 活 减 弱 就 都 有 相 应 的 报 道 此 外, 虽 然 有 研 究 报 道 了 帕 金 森 病 患 者 在 完 成 运 动 任 务 时 双 侧 初 级 感 觉 皮 层 (Primary Somatosensory Cortex,SM1) 与 运 动 前 区 (Premotor Cortex) 的 激 [37, 39, 活 增 加 41], 也 有 研 究 表 明 L-dopa, 可 以 改 善 对 侧 运 动 皮 层 与 运 动 前 区 的 激 活 不 足 [40], 以 及 缺 少 同 侧 SM1 皮 层 的 过 度 激 活 的 报 道 [38] 帕 金 森 氏 病 患 者 在 运 动 过 程 中 的 往 往 会 激 活 正 常 被 试 不 会 被 激 活 的 脑 区 基 于 PET 的 研 究 结 果 分 析 了 连 续 手 指 运 动 过 程 中 被 试 脑 血 流 的 变 化, 结 果 显 示 相 对 于 正 常 控 制 组 被 试, 帕 金 森 氏 患 者 中 央 额 叶 (Mesial Frontal) 与 前 额 叶 (Prefrontal) 区 域 的 激 活 程 度 减 弱, 而 运 动 前 区 侧 部 与 后 顶 叶 区 域 激 活 程 度 增 强 [42] 对 于 这 样 的 实 验 结 果, 作 者 提 出 的 假 设 是 帕 金 森 氏 患 者 调 节 手 指 运 动 的 是 一 个 不 同 于 正 常 人 的 脑 网 络, 即 为 侧 运 动 前 区 - 后 顶 叶 网 络 (Lateral Premotor-posterior Parietal System), 属 于 视 觉 辅 助 运 动 的 相 关 脑 区 [43] 帕 金 森 氏 患 者 的 视 觉 辅 助 运 动 能 力 未 受 影 响, 而 且 运 动 前 区 侧 部 存 在 直 接 到 皮 层 脊 髓 束 (Cortico- Spinal) 的 映 射, 这 两 点 也 为 这 样 的 假 设 提 供 了 支 持 [44] 为 了 进 一 步 验 证 基 于 PET 的 研 究 所 提 出 的 假 设, Haslinger et al. 采 用 了 高 时 域 与 空 域 分 辨 率 的 事 件 相 关 fmri 实 验 设 计, 总 结 出 帕 金 森 氏 患 者 在 运 动 过 程 中, 中 央 额 叶 (Mesial Frontal) 的 激 活 不 足, 而 运 动 前 区 侧 部 (Lateral PMC) 过 度 激 活, 同 时 这 样 异 常 的 激 活 模 式 在 经 过 左 旋 多 巴 的 治 疗 后 会 得 以 改 善 [39] 关 于 帕 金 森 病 患 者 运 动 相 关 任 务 的 fmri 研 究 结 果 的 不 一 致 性 有 多 方 面 的 因 素 造 成 : 试 验 中 涉 及 到 的 帕 金 森 病 人 的 数 目 相 对 十 分 有 限 ; 实 验 纳 入 被 试 的 标 准 有 差 异, 比 如 性 别, 性 别, 年 龄, 临 床 阶 26

7 基 于 fmri 成 像 的 神 经 精 神 系 统 疾 病 异 常 回 路 相 关 研 究 段, 接 受 过 的 治 疗 等 的 差 异 ; 试 验 中 所 采 用 的 运 动 相 关 的 任 务 不 同, 被 试 对 任 务 的 执 行 状 况 不 同 同 时, 有 研 究 表 明 运 动 的 频 率 会 影 响 正 常 人 的 fmri 信 号 的 强 度 [45-47] 而 前 面 介 绍 的 帕 金 森 病 相 关 的 研 究 中, 往 往 没 有 将 对 被 试 运 动 任 务 完 成 情 况 进 行 衡 量 的 指 标 纳 入 数 据 分 析 中 去 因 此, 也 有 很 多 研 究 关 注 帕 金 森 氏 病 患 者 大 脑 结 构 功 能 等 随 时 间 随 病 情 的 发 展 所 产 生 的 变 化 这 里 就 需 要 先 介 绍 帕 金 森 氏 病 患 者 运 动 不 能 症 状 涉 及 到 的 相 关 大 脑 回 路 首 先, 健 康 人 的 运 动 控 制 由 基 底 节 的 模 型 来 调 节 [48-49] 该 经 典 模 型 理 论 认 为 基 底 节 通 过 纹 状 体 - 丘 脑 - 皮 层 运 动 回 路 (Striato-thalamocortical Motor Circuits,STC) 来 调 节 皮 层 功 能, 从 而 影 响 运 动 控 制 基 于 该 模 型 的 相 关 研 究, 已 经 对 帕 金 森 氏 病 患 者 的 运 动 症 状 做 出 了 一 定 的 解 释 但 是, 帕 金 森 氏 病 患 者 的 运 动 症 状 主 要 是 关 于 自 主 性 运 动, 而 这 样 的 运 动 失 常 是 可 以 通 过 外 在 的 视 觉 或 者 听 觉 上 的 指 导 来 改 善 [50] 最 近 的 一 些 关 于 帕 金 森 氏 病 的 fmri 研 究 表 明 外 来 指 导 可 以 改 善 患 者 的 运 动 失 常 症 状 的 原 因 可 能 是 小 脑 相 关 回 路 的 参 与, 小 脑 - 丘 脑 - 皮 层 (Cerebello-thalamo-cortical,CTC) 回 路 为 帕 金 森 氏 患 者 的 STC 回 路 中 的 异 常 做 出 了 一 定 的 补 偿 [51-52] 因 此, 目 前 大 家 关 注 的 是 如 何 对 病 患 小 脑 回 路 的 补 偿 做 出 合 理 解 释 虽 然, 已 知 小 脑 同 样 是 关 于 运 动 控 制 的 一 个 重 要 的 脑 区, 通 过 CTC 的 回 路 来 影 响 大 脑 皮 层 功 能 [53] CTC 回 路 还 参 与 体 觉 相 关 信 息 的 整 合 [54] 但 是, 研 究 人 员 也 还 未 确 定 小 脑 在 帕 金 森 氏 病 患 者 病 理 成 因 中 的 角 色 最 新 的 一 篇 发 表 在 Neuroscience 上 的 研 究 关 注 了 帕 金 森 氏 病 患 者 CTC 回 路 随 病 情 的 改 变 [55] 我 们 知 道 基 底 节 与 小 脑 都 是 通 过 丘 脑 来 影 响 并 调 节 运 动 皮 层 功 能 的 在 已 知 帕 金 森 氏 病 患 者 的 STC 回 路 已 经 不 完 整 的 条 件 下, 该 研 究 应 用 fmri 来 分 析 在 持 续 了 两 年 的 研 究 过 程 中, 与 正 常 被 试 相 比 较 帕 金 森 氏 病 患 者 CTC 回 路 的 变 化 虽 然 随 着 年 龄 增 加, 正 常 被 试 的 CTC 回 路 也 发 生 了 一 定 的 变 化, 然 而 患 者 的 自 主 性 运 动 中 涉 及 到 的 CTC 运 动 回 路 的 调 节 有 更 加 显 著 地 增 加, 从 而 证 实 了 在 帕 金 森 氏 病 的 发 展 过 程 中 CTC 回 路 的 补 偿 作 用 因 此, 对 帕 金 森 氏 病 的 研 究 已 经 不 能 仅 仅 关 注 在 某 一 特 定 任 务 下 激 活 的 脑 区, 而 是 需 要 关 注 大 脑 回 路, 关 注 脑 网 络 的 变 化 fmri 提 供 了 一 种 可 以 活 体 观 测 被 试 大 脑 功 能 活 动 的 手 段, 而 基 于 fmri 的 帕 金 森 氏 病 相 关 的 研 究 还 有 多 方 面 的 因 素 需 要 考 虑 如 被 试 个 体 差 异 非 常 大, 这 就 需 要 根 据 研 究 目 的 设 定 科 学 合 理 的 被 试 纳 入 标 准 对 于 实 验 数 据 的 分 析, 也 要 根 据 关 注 点 的 不 同, 选 择 有 效 的 分 析 方 法 相 信 基 于 fmri 的 帕 金 森 氏 病 的 研 究 可 以 为 其 临 床 诊 疗 提 供 有 力 的 理 论 支 持 参 考 文 献 [1] Bloch, F., W. Hansen, and M. Packard, Nuclear Induction,(1946). Phys. Rev. 70: p [2] Purcell, E., H. Torrey, and R. Pound, Resonance absorption by nuclear magnetic moments in a solid. Physical Review, (1-2): p [3] Ernst, R., Numerical Hilbert transform and automatic phase correction in magnetic resonance spectroscopy* 1. Journal of Magnetic Resonance (1969), (1): p [4] Damadian, R., Tumor detection by nuclear magnetic resonance. Classic papers in modern diagnostic radiology, 2005: p. 89. [5] Lauterbur, P., Image formation by induced local interactions: examples employing nuclear magnetic resonance. Nature, (5394): p [6] Aue, W., E. Bartholdi, and R. Ernst, Two \dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance. The Journal of Chemical Physics, : p [7] Kumar, A., D. Welti, and R. Ernst, NMR Fourier zeugmatography. Journal of Magnetic Resonance (1969), (1): p [8] Mansfield, P., Multi-planar image formation using NMR spin echoes. Journal of Physics C: Solid State Physics, : p. L55. [9] Kramer, D., et al., True three-dimensional nuclear magnetic resonance zeugmatographic images of a human brain. Neuroradiology, (5): p [10] Hounsfield, G., Computed medical imaging. Nobel lecture, Decemberr 8, Journal of computer assisted tomography, (5): p [11] Edelstein, W., et al., Spin warp NMR imaging and applications to human whole-body imaging. Physics in Medicine and Biology, : p [12] Dumoulin, C., Methods of, and pulse sequences for, the supression of undesired resonances by generation of quantum coherence in NMR imaging and spectroscopy. 1987, Google Patents. [13] Ernst, R., Nuclear magnetic resonance Fourier transform spectroscopy. Bioscience reports, (3): p [14] Ogawa, S., et al., Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, (24): p [15] Diehl, H., A. Baker, and D. Cowan, Cold vaccines: an evaluation based on a controlled study. JAMA, (13): p [16] Beecher, H., The powerful placebo. JAMA, (17): p [17] Vase, L. and J. Riley, A comparison of placebo effects in clinical analgesic trials versus studies of placebo analgesia. Pain, (3): p [18] Benedetti, F., et al., Neurobiological mechanisms of the placebo effect. Journal of Neuroscience, (45): p [19] Levine, J., N. Gordon, and H. Fields, The mechanism of placebo analgesia. The Lancet, (8091): p [20] Amanzio, M., et al., Response variability to analgesics: a role for non-specific activation of endogenous opioids. Pain, (3): p [21] Benedetti, F., et al., The specific effects of prior opioid exposure 27

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