896 中 国 药 理 学 通 报 ChinesePharmacologicalBuletin 2013Jul;29(7) 2.1 肝 脏 代 谢 肝 脏 在 多 肽 类 药 物 代 谢 过 程 中 发 挥 着 十 分 重 要 的 作 用 在 肝 脏 代 谢 之 前, 肝 细 胞 首 先 要 摄 入
|
|
|
- 骅 凤
- 7 years ago
- Views:
Transcription
1 ChinesePharmacologicalBuletin 2013Jul;29(7):895~9 895 网 络 出 版 时 间 : :47 网 络 出 版 地 址 :htp:// 多 肽 类 药 物 代 谢 研 究 进 展 姚 金 凤 1,2, 白 露 2, 宋 亚 芳 1 2, 薛 明 ( 首 都 医 科 大 学 1. 燕 京 医 学 院 药 学 系, 北 京 ;2. 基 础 医 学 院 药 理 学 系, 北 京 ) doi: /j.isn 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 : (2013) 中 国 图 书 分 类 号 :R 05;R341.6;R977.6 摘 要 : 多 肽 类 药 物 在 化 学 结 构 和 理 化 特 性 上 不 同 于 小 分 子 药 物, 多 为 亲 水 性 的 极 性 大 分 子, 是 体 内 广 泛 分 布 的 蛋 白 酶 的 底 物, 因 此 具 有 代 谢 速 度 快 半 衰 期 短 的 特 点 该 文 从 多 肽 类 药 物 酶 的 代 谢 位 点 与 代 谢 相 关 的 组 织 器 官 影 响 代 谢 的 因 素 以 及 提 高 代 谢 稳 定 性 措 施 等 几 个 方 面, 综 述 了 近 年 来 多 肽 类 药 物 代 谢 的 研 究 进 展 和 趋 势 关 键 词 : 多 肽 ; 代 谢 位 点 ; 代 谢 组 织 ; 代 谢 稳 定 性 ; 研 究 进 展 多 肽 是 由 氨 基 酸 通 过 肽 键 相 连 构 成 的 一 类 化 合 物, 是 生 物 体 内 普 遍 存 在 的 化 学 活 性 物 质 迄 今 为 止, 生 物 体 内 已 发 现 的 多 肽 达 数 万 种, 而 且 大 多 具 有 生 理 活 性, 如 生 命 活 动 中 的 细 胞 分 化 神 经 激 素 与 递 质 调 节 免 疫 调 节 及 肿 瘤 发 生 等 生 理 病 理 过 程 均 与 活 性 多 肽 密 切 相 关 多 肽 类 药 物 药 理 活 性 强 疗 效 高, 在 维 持 机 体 正 常 功 能 中 发 挥 着 重 要 的 作 用 因 此, 利 用 肽 类 作 为 治 疗 药 物 已 越 来 越 引 起 国 际 医 药 工 业 界 的 兴 趣 [1], 包 括 利 用 一 些 合 成 肽 作 为 内 源 性 肽 的 类 似 物, 或 合 成 天 然 活 性 肽 的 衍 生 物 [2] 自 1982 年 胰 岛 素 作 为 第 一 个 来 源 于 生 物 技 术 的 多 肽 类 药 物 上 市 以 来, 伴 随 着 生 物 化 学 和 分 子 生 物 学 技 术 的 飞 速 发 展 及 多 肽 合 成 技 术 的 日 益 成 熟, 基 于 肽 和 蛋 白 质 类 的 药 物 已 占 临 床 用 药 的 相 当 大 一 部 分, 如 已 获 FDA 批 准 的 多 肽 类 药 物 有 : 抗 肿 瘤 药 地 尼 白 介 素 2 门 冬 酰 胺 酶 和 培 门 冬 酶 ; 黄 体 生 成 素 释 放 激 素 (LHRH) 类 似 物 阿 巴 瑞 克 西 曲 瑞 克 亮 丙 瑞 林 和 戈 舍 瑞 林 ; 抗 贫 血 药 促 红 细 胞 生 成 素 α 重 组 人 红 细 胞 生 成 素 α; 胰 岛 素 类 似 物 赖 脯 胰 岛 素 门 冬 胰 岛 素 和 甘 精 胰 岛 素 等 等 [3] 然 而, 多 肽 类 药 物 在 化 学 结 构 和 理 化 特 性 上 又 不 同 于 小 分 子 药 物, 其 基 本 单 元 为 氨 基 酸 残 基, 其 共 价 结 合 方 式 与 蛋 收 稿 日 期 : , 修 回 日 期 : 基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 (No ); 国 家 科 技 部 新 药 创 新 重 大 专 项 (No2009ZX ); 教 育 部 博 士 点 科 研 基 金 (No ); 北 京 市 属 高 等 学 校 人 才 强 教 计 划 资 助 项 目 (NoPHR ) 作 者 简 介 : 姚 金 凤 (1976-), 女, 博 士, 讲 师, 研 究 方 向 : 药 物 代 谢 动 力 学,Tel: ,E mail:yjf9999@126.com; 薛 明 (1962-), 男, 博 士, 教 授, 博 士 生 导 师, 研 究 方 向 : 药 物 代 谢 与 代 谢 组 学, 通 讯 作 者,Tel: ,E mail:xuem@ccmu.edu.cn 白 质 相 同, 因 此 多 肽 是 许 多 蛋 白 水 解 酶 的 天 然 底 物, 胃 肠 道 内 的 固 有 肽 酶 和 蛋 白 酶 是 肽 类 和 蛋 白 质 代 谢 的 最 有 效 工 具 高 胃 肠 道 酶 活 性 和 胃 肠 粘 膜 的 低 通 透 性 导 致 多 肽 类 药 物 口 服 给 药 后 通 常 无 治 疗 活 性 [4] 因 此, 尽 管 一 般 适 用 于 小 分 子 的 药 代 动 力 学 原 理 同 样 适 用 于 多 肽 类 药 物, 但 由 于 多 肽 药 物 具 有 相 对 分 子 质 量 大 不 易 透 过 生 物 膜 易 在 体 内 酶 解 其 降 解 途 径 与 蛋 白 质 营 养 素 和 ( 或 ) 特 殊 调 节 内 源 肽 相 似 等 特 点, 所 以 在 药 物 开 发 过 程 中 必 须 考 虑 与 生 物 分 析 和 药 物 代 谢 动 力 学 有 关 的 许 多 限 制 和 缺 陷 此 外, 由 于 肽 类 药 物 与 内 源 性 物 质 和 受 体 以 及 调 节 反 馈 之 间 存 在 密 切 的 相 互 作 用, 所 以 其 药 效 动 力 学 和 药 代 动 力 学 的 关 系 往 往 比 较 复 杂 本 文 就 近 年 来 国 内 外 有 关 多 肽 类 药 物 的 代 谢 研 究 进 展 进 行 综 述 1 多 肽 类 药 物 酶 的 代 谢 位 点 一 般 蛋 白 和 多 肽 类 药 物 通 过 与 内 源 性 或 膳 食 蛋 白 质 一 样 的 分 解 代 谢 途 径 被 消 除, 即 主 要 是 受 体 内 蛋 白 酶 的 作 用 而 被 水 解 代 谢 按 照 酶 切 位 置, 可 以 把 蛋 白 酶 分 为 内 肽 酶 和 外 肽 酶 ( 包 括 氨 肽 酶 和 羧 肽 酶 ) [5] 肽 和 蛋 白 质 的 水 解 通 常 起 始 于 内 肽 酶, 它 作 用 于 蛋 白 质 的 中 间 部 分, 酶 解 产 生 的 寡 肽 可 进 一 步 被 外 肽 酶 降 解 蛋 白 质 的 最 终 代 谢 产 物, 即 氨 基 酸 和 二 肽 进 入 内 源 性 氨 基 酸 库 被 重 新 利 用, 用 于 重 新 合 成 结 构 性 或 功 能 性 机 体 蛋 白 质 [6] 蛋 白 水 解 酶 对 多 肽 的 水 解 反 应 往 往 具 有 一 定 的 特 异 性 或 选 择 性, 即 可 选 择 性 地 作 用 于 某 些 氨 基 酸 位 点 [7] 如 胃 蛋 白 酶 只 能 水 解 肽 链 中 由 芳 香 族 氨 基 酸 的 氨 基 和 酸 性 氨 基 酸 的 羧 基 形 成 的 肽 键 ; 胰 蛋 白 酶 主 要 作 用 于 碱 性 氨 基 酸 的 羧 基 形 成 的 肽 键 ; 糜 蛋 白 酶 主 要 水 解 芳 香 性 氨 基 酸 ; 弹 性 蛋 白 酶 主 要 水 解 脂 肪 族 氨 基 酸 羧 基 形 成 的 肽 键 ; 氨 肽 酶 主 要 水 解 寡 肽 的 氨 基 末 端 肽 ; 羧 肽 酶 A 和 B 分 别 水 解 中 性 和 碱 性 氨 基 酸 的 羧 基 末 端 肽 [8] ; 二 肽 基 肽 酶 IV(DPPIV) 有 利 于 N 端 的 第 2 位 氨 基 酸 残 基 为 Ala 或 Pro 的 降 解, 在 此 位 点 用 其 他 氨 基 酸 残 基 替 代 可 以 减 少 肽 的 降 解 [9] 蛋 白 酶 亚 类 中 每 一 个 具 体 酶 对 肽 的 水 解 也 具 有 作 用 特 异 性, 如 谷 氨 酰 胺 氨 肽 酶 (ECnumber ) 主 要 水 解 N 端 的 Glu 残 基, 而 氨 肽 酶 B(ECnumber ) 则 水 解 寡 肽 N 末 端 的 Arg 和 Lys 残 基, 有 关 蛋 白 酶 的 作 用 特 异 性 和 组 织 分 布 已 有 比 较 详 细 的 报 道 [10] 2 多 肽 类 药 物 在 组 织 器 官 中 的 代 谢 蛋 白 水 解 酶 在 机 体 内 广 泛 分 布, 因 此, 具 有 广 泛 的 多 肽 类 药 物 代 谢 能 力 的 部 位 不 仅 包 括 肝 肾 和 胃 肠 道 组 织, 也 包 括 肺 血 液 和 血 管 内 皮 皮 肤 及 其 他 组 织 和 器 官 各 组 织 和 器 官 因 所 分 布 的 蛋 白 酶 种 类 不 同 对 肽 类 药 物 的 摄 入 方 式 不 同, 所 以 对 多 肽 代 谢 的 速 率 和 程 度 也 有 所 不 同
2 896 中 国 药 理 学 通 报 ChinesePharmacologicalBuletin 2013Jul;29(7) 2.1 肝 脏 代 谢 肝 脏 在 多 肽 类 药 物 代 谢 过 程 中 发 挥 着 十 分 重 要 的 作 用 在 肝 脏 代 谢 之 前, 肝 细 胞 首 先 要 摄 入 多 肽 对 于 小 肽, 如 果 肽 分 子 本 身 有 足 够 的 疏 水 性, 那 么 它 们 就 可 以 通 过 被 动 扩 散 跨 过 肝 细 胞 膜 ; 分 子 较 大 的 蛋 白 质 则 可 以 通 过 载 体 介 导 的 转 运 进 入 细 胞 内 ; 而 多 数 水 溶 性 的 和 不 能 通 过 特 异 机 制 摄 入 的 多 肽, 则 可 通 过 内 吞 作 用 进 入 肝 细 胞 另 有 证 据 表 明, 存 在 于 肝 细 胞 膜 上 的 一 种 受 体, 即 低 密 度 脂 蛋 白 受 体 相 关 蛋 白 在 组 织 型 纤 溶 酶 原 激 活 剂 的 代 谢 中 起 重 要 作 用 [11] [12] Liao 等 证 实, 鲑 鱼 降 钙 素 在 肝 匀 浆 中 温 孵 时, 起 始 断 裂 位 点 在 His 17 Lys 18 和 Val 8 Leu 9, 其 余 降 解 产 物 基 本 由 外 肽 酶 ( 氨 肽 酶 或 羧 肽 酶 ) 对 主 要 降 解 产 物 或 鲑 鱼 降 钙 素 原 型 的 代 谢 作 用 而 产 生 2.2 肾 脏 的 代 谢 消 除 肾 脏 在 多 肽 的 清 除 过 程 中 具 有 特 殊 作 用 肾 脏 的 底 物 生 长 因 子 酸 碱 平 衡 及 肾 功 能 变 化 都 会 引 起 多 肽 代 谢 的 不 同 对 于 非 口 服 及 内 源 性 肽 和 蛋 白 类 药 物, 如 果 多 肽 或 蛋 白 质 的 分 子 质 量 小 于 肾 小 球 的 滤 过 极 限 (~60ku), 那 么 肾 脏 就 是 其 主 要 消 除 器 官 研 究 重 组 人 胰 高 血 糖 素 类 肽 1(7-36)[rhGLP 1(7-36)] 的 药 动 学 发 现, 给 大 鼠 皮 下 注 射 [ 125 I]rhGLP 1(7-36)10min 后, 血 浆 药 物 浓 度 达 峰, 降 解 物 迅 速 出 现, 此 时 肾 脏 中 的 总 放 射 性 浓 度 最 高, 提 示 肾 脏 对 从 循 环 中 清 除 [ 125 I]rhGLP 1(7-36) 或 其 代 谢 物 有 重 要 作 用 [13] 肽 类 和 小 分 子 蛋 白 质 的 肾 代 谢 主 要 是 通 过 以 下 两 种 机 制 介 导 的 :(1) 经 肾 小 球 滤 过 的 大 分 子 多 肽, 通 过 胞 吞 和 溶 酶 体 降 解 清 除, 最 后 水 解 成 小 肽 碎 片 和 氨 基 酸 [14] (2) 经 肾 小 球 滤 过 的 小 分 子 多 肽 被 近 端 肾 小 管 管 腔 内 的 刷 状 边 缘 膜 中 的 肽 链 端 解 酶 水 解 成 氨 基 酸, 再 经 特 异 性 氨 基 酸 转 运 系 统 被 重 新 吸 收 进 入 体 循 环, 也 可 能 是 先 断 裂 成 小 肽, 再 转 运 至 近 曲 小 管 上 皮 细 胞 内, 在 胞 内 水 解 这 种 机 制 消 除 的 药 物 如 质 子 驱 动 的 肽 转 运 蛋 白 PEPT1 和 PEPT2 [15] 最 近 的 研 究 对 肽 类 药 物 在 肾 脏 内 代 谢 时 的 酶 解 位 点 有 一 些 报 道, 如 [16] Spiegeleer 等 研 究 了 碘 化 的 肥 胖 抑 制 素 肽 在 体 外 血 浆 肝 和 肾 中 的 代 谢 稳 定 性, 结 果 显 示, 与 未 修 饰 的 原 型 肽 相 比, 碘 化 的 肽 酶 解 位 点 与 生 物 基 质 和 与 碘 原 子 相 连 的 氨 基 酸 残 基 有 关, 酶 解 发 生 在 距 离 碘 原 子 较 远 的 肽 键 上, 而 与 碘 原 子 相 [17] 连 的 附 近 肽 键 的 酶 解 则 受 到 限 制 Serada 等 报 道, 给 大 鼠 皮 下 注 射 特 里 帕 肽 醋 酸 酯 后, 其 药 代 动 力 学 结 果 显 示, 肾 脏 在 其 分 布 和 代 谢 中 起 重 要 作 用, 但 在 其 消 除 中 的 作 用 却 不 明 显 2.3 胃 肠 道 代 谢 蛋 白 多 肽 类 药 物 一 般 口 服 给 药 无 效, 这 主 要 是 胃 肠 道 内 存 在 着 大 量 降 解 多 肽 的 酶 类, 主 要 有 :(1) 胃 肠 道 腔 内 酶, 包 括 胃 蛋 白 酶 胰 蛋 白 酶 α 糜 蛋 白 酶 弹 性 酶 以 及 羧 肽 酶 A 和 B;(2) 黏 膜 细 胞 酶, 主 要 指 与 刷 状 缘 膜 结 合 的 酶 类 ;(3) 刷 状 缘 胞 液 酶, 包 括 氨 基 三 肽 酶 脯 氨 酸 肽 酶 脯 氨 酰 肽 酶 二 肽 酶 及 肌 肽 酶 等 其 中 胰 蛋 白 酶 是 胃 肠 道 主 要 的 蛋 白 酶 乳 铁 传 递 蛋 白 (lactoferin,lf) 是 存 在 于 牛 奶 和 其 他 体 液 中 的 一 种 蛋 白, 有 重 要 的 生 物 学 作 用 作 为 一 种 食 物, 乳 铁 传 递 蛋 白 必 须 在 胃 肠 道 环 境 中 稳 定 或 者 产 生 生 物 活 性 碎 片 才 能 发 挥 作 用 用 人 胃 液 或 肠 液 模 拟 胃 和 十 二 指 肠 环 境 消 化 乳 铁 传 递 蛋 白, 结 果 显 示, 高 浓 度 的 胃 液 和 肠 液 或 快 速 降 低 其 ph 值 为 2 5, 能 引 起 LF 在 模 拟 胃 液 中 完 全 降 解 ; 当 慢 慢 降 低 其 ph 值 为 2 5 或 4 0 时,LF 能 部 分 抵 抗 胃 液 的 消 化 对 酶 解 产 物 进 行 分 析, 发 现 含 有 脯 氨 酸 及 邻 位 疏 水 的 氨 基 酸 残 基 能 限 制 酶 解 过 程 进 一 步 的 结 构 分 析 显 示, 几 乎 所 有 的 酶 解 位 点 都 位 于 表 面, 主 要 存 在 于 LF 非 糖 基 化 的 部 分 而 且, 用 人 蛋 白 酶 和 非 人 蛋 白 酶 消 化 牛 LF(bLF) 能 产 生 不 同 的 肽 片 段 [18] 2.4 肺 代 谢 多 肽 和 蛋 白 类 药 物 在 肺 泡 和 呼 吸 道 中 降 解 的 程 度 尚 不 清 楚, 但 是, 已 有 报 道 证 明 了 这 一 途 径 对 于 肺 部 蛋 白 消 除 的 重 要 性 研 究 证 明, 肺 部 存 在 多 种 蛋 白 酶 和 肽 酶, 虽 然 这 些 蛋 白 酶 的 功 能 尚 未 知, 但 其 中 一 些 酶 参 与 了 蛋 白 质 的 降 解 研 究 者 在 呼 吸 道 内 发 现 了 高 浓 度 的 游 离 氨 基 酸, 它 们 可 能 是 蛋 白 质 降 解 的 产 物 现 已 证 明, 在 呼 吸 道 和 肺 泡 上 皮 细 胞 的 管 腔 膜 上 存 在 氨 基 酸 肽 和 糖 的 转 运 体, 这 些 转 运 体 可 能 参 与 蛋 白 质 降 解 产 物 从 呼 吸 道 的 清 除 [19] Liao [12] 等 研 究 了 人 甲 状 旁 腺 素 (hpth) 在 大 鼠 肝 肾 和 肺 匀 浆 中 的 代 谢, 发 现 hpth 在 这 3 种 体 系 中 的 主 要 断 裂 位 点 基 本 一 致, 均 为 Leu15 Asn16, 提 示 该 激 素 在 匀 浆 体 系 中 的 降 解 主 要 由 糜 蛋 白 酶 样 内 肽 酶 酶 切, 继 而 由 外 肽 酶 ( 氨 肽 酶 和 羧 肽 酶 ) 对 主 要 降 解 片 段 或 hpth 原 型 进 一 步 酶 切 我 们 通 过 研 究 LHRH 拮 抗 剂 十 肽 在 大 鼠 肺 匀 浆 中 的 代 谢, 证 明 所 研 究 的 5 种 新 型 十 肽 在 大 鼠 肺 匀 浆 中 温 孵 4h 后, 原 型 药 物 的 保 留 百 分 率 在 20% ~70%, 也 说 明 了 肺 在 多 肽 类 药 物 代 谢 中 的 作 用 [20] 2.5 其 他 组 织 除 了 以 上 主 要 代 谢 组 织 器 官 外, 血 浆 皮 肤 等 组 织 在 多 肽 类 的 代 谢 中 也 发 挥 着 重 要 作 用 在 皮 肤 角 质 层 表 皮 和 真 皮 层 中 都 存 在 一 些 内 肽 酶 ( 如 脱 氨 酶 和 酯 酶 ) 和 外 肽 酶 ( 如 氨 肽 酶 ), 肽 类 在 皮 肤 真 皮 层 能 被 酶 快 速 代 谢 [21] Park 等 用 LC MS/MS 方 法 测 定 了 用 于 抗 衰 老 的 胶 原 五 肽 在 大 鼠 皮 肤 匀 浆 中 的 稳 定 性, 证 实 该 五 肽 可 逐 步 被 氨 肽 酶 降 解, 这 对 于 该 类 药 物 的 经 皮 吸 收 给 药 是 一 个 需 要 克 服 的 障 碍 另 外, 受 体 介 导 的 内 摄 作 用 在 多 肽 代 谢 中 也 发 挥 重 要 作 用 多 肽 和 蛋 白 类 药 物 绝 大 部 分 都 能 与 受 体 结 合, 从 而 导 致 受 体 介 导 的 吸 收 及 相 继 的 胞 内 代 谢 消 除, 这 有 别 于 传 统 的 小 分 子 药 物, 一 般 小 分 子 药 物 的 受 体 结 合 导 致 的 药 物 消 除 可 以 忽 略 不 计 3 影 响 多 肽 类 药 物 代 谢 的 因 素 和 提 高 代 谢 稳 定 性 的 策 略 多 肽 药 类 物 在 体 内 代 谢 稳 定 性 差, 降 解 迅 速, 原 型 药 物 在 体 内 代 谢 快, 消 除 半 衰 期 较 短 以 及 存 留 时 间 很 短, 生 物 利 用 度 低 如 FDA 批 准 的 溶 栓 药 阿 替 普 酶 (activase), 静 脉 注 射 时 半 衰 期 小 于 5min; 重 组 人 高 血 糖 素 (glucogon), 在 静 脉 注 射 皮 下 注 射 和 肌 肉 注 射 时 半 衰 期 为 8~18min; 而 甲 状 旁 腺 激 素 类 药 物 特 里 帕 特 (forteo) 在 皮 下 注 射 时 半 衰 期 只 有 5min 因 此, 提 高 肽 类 药 物 的 体 内 代 谢 稳 定 性 存 留 时 间 和 生 物 利 用 度 是 目 前 国 内 外 亟 待 解 决 的 问 题 影 响 蛋 白 多 肽 类 药 物 代 谢 消 除 速 率 的 因 素 主 要 包 括 分 子 质 量 和 分 子 的 理 化 性 质 如 分 子 大 小 亲 脂 性 糖 基 化 模 式 二 级 和 三 级 结 构 等 近 年 来 已 有 许 多 学 者 进 行 了 提 高 肽 类
3 ChinesePharmacologicalBuletin 2013Jul;29(7) 897 [22] 药 物 生 物 利 用 度 的 研 究, 如 Ma 等 采 用 甲 基 羟 甲 基 4 氨 基 丁 基 和 3 羧 基 丙 基 分 别 取 代 α 氨 氧 基 肽 AxyP1 的 异 丁 基 侧 链, 合 成 了 一 系 列 该 肽 的 类 似 物, 从 而 使 其 在 肠 和 肝 中 的 稳 定 性 提 高 了 8~12 倍 3.1 特 定 氨 基 酸 序 列 由 于 蛋 白 酶 和 肽 酶 对 多 肽 的 水 解 往 往 具 有 一 定 的 特 异 性, 可 选 择 性 地 作 用 于 某 些 氨 基 酸 的 特 定 位 点, 如 果 多 肽 中 的 氨 基 酸 残 基 恰 好 是 某 些 蛋 白 酶 的 易 作 用 靶 点, 其 就 很 容 易 受 蛋 白 酶 的 代 谢 失 活 如 二 肽 基 肽 酶 IV (DPPIV) 是 一 种 体 内 广 泛 分 布 的 膜 结 合 色 氨 酸 氨 肽 酶, 能 够 酶 解 血 浆 中 的 多 种 蛋 白 激 素, 尤 其 是 以 Ala 或 Pro 作 为 N 端 第 2 位 氨 基 酸 的 多 肽 或 蛋 白 就 更 容 易 被 其 水 解 一 个 典 型 例 子 是 胰 高 血 糖 素 样 肽 1(GLP 1), 受 此 酶 的 水 解 导 致 其 在 人 体 的 半 衰 期 只 有 0 9min [23] 针 对 蛋 白 酶 对 特 定 氨 基 酸 残 基 水 解 的 特 异 性 导 致 的 肽 稳 定 性 降 低, 可 以 采 取 以 下 措 施 提 高 代 谢 稳 定 性 :(1)N 端 和 C 端 封 闭 ;(2)D 氨 基 酸 替 代 ;(3) 非 天 然 氨 基 酸 侧 链 替 代 ;(4) 非 天 然 肽 骨 架 替 代, 如 氮 杂 氨 基 酸 N 甲 基 氨 基 酸 伪 肽 连 接 等 ;(5) 限 制 肽, 如 环 化 侧 链 限 制 Cα 烷 基 化 ;(6) 拟 肽, 如 N 烷 基 甘 氨 酸 ;(7)β 和 γ 氨 基 酸 替 代 [24] Dong 等 用 特 异 性 多 位 点 N 甲 基 化 修 饰 次 氯 化 血 红 素 肽, 增 加 了 蛋 白 酶 或 肽 酶 与 肽 结 合 时 的 空 间 障 碍, 阻 止 肽 和 酶 结 合 部 位 之 间 形 成 氢 键, 而 这 种 氢 键 是 酶 识 别 底 物 所 必 需 的, 例 如, 有 底 物 存 在 时, 羧 肽 酶 活 性 中 心 的 水 解 活 性 被 激 活, 其 构 象 会 发 生 明 显 变 化 然 而, 因 为 在 合 适 的 位 置 酶 与 次 血 红 素 六 肽 甲 基 化 衍 生 物 相 连, 使 得 酶 的 活 性 要 比 结 合 原 型 药 物 时 难 以 激 活, 因 此 增 加 了 修 饰 产 物 的 酶 降 解 稳 定 性 [25] Taiji 等 用 氨 基 酸 替 代 合 成 了 代 谢 稳 定 的 肿 瘤 迁 移 抑 制 素 肿 瘤 迁 移 抑 制 素 蛋 白 是 含 有 54 个 氨 基 酸 的 多 肽, 是 G 蛋 白 偶 联 受 体 KISS1R 的 配 体, 在 很 多 内 分 泌 和 性 腺 生 成 障 碍 组 织 调 节 生 殖 和 细 胞 迁 移 通 路 中 起 重 要 作 用 N 端 切 除 的 十 肽 肿 瘤 迁 移 抑 制 素 (45 54) 有 3~10 倍 高 的 受 体 亲 和 能 力 和 细 胞 内 钙 离 子 激 活 活 性, 但 是 在 血 清 中 会 快 速 失 活 采 用 和 51 位 选 择 性 替 代 设 计 和 合 成 KISS1R 十 肽 类 似 物, 即 用 氮 杂 甘 氨 酸 取 代 了 甘 氨 酸,51 位 上 甘 氨 酸 中 的 α C 原 子 用 N 原 子 取 代, 体 外 小 鼠 血 清 中 的 稳 定 性 结 果 显 示, 这 种 取 代 提 高 了 Phe50 Gly51 以 及 Gly5 Leu52 之 间 的 酰 胺 键 的 稳 定 性 用 其 他 氨 基 酸 如 丝 氨 酸 苏 氨 酸 β (3 吡 啶 ) 丙 氨 酸 和 D 色 氨 酸 取 代 47 位 的 色 氨 酸 所 得 到 的 类 似 物 在 鼠 血 清 中 具 有 很 好 的 稳 定 性 其 中,D Trp47 取 代 的 类 似 物 不 仅 具 有 很 高 的 代 谢 稳 定 性, 而 且 具 有 很 好 的 KISS1R 竞 争 活 性 3.2 分 子 质 量 分 子 质 量 是 影 响 肽 和 蛋 白 质 代 谢 的 重 要 因 素, 其 代 谢 速 率 消 除 部 位 和 代 谢 机 制 都 可 随 着 分 子 质 量 的 变 化 而 变 化 代 谢 速 率 通 常 随 着 分 子 质 量 的 降 低 而 增 加, 顺 序 依 次 是 : 大 蛋 白 质 < 小 蛋 白 质 < 肽 对 于 分 子 质 量 小 于 1000u 的 小 肽, 结 构 和 亲 脂 性 是 影 响 代 谢 消 除 的 主 要 因 素, 主 要 消 除 部 位 是 肝 ; 分 子 质 量 在 1000~5000u 之 间 的 肽, 分 子 质 量 则 成 为 影 响 其 代 谢 消 除 的 主 要 因 素, 主 要 代 谢 部 位 为 肾, 不 同 代 谢 机 制 之 间 可 以 交 叉 重 叠 如 前 所 述, 分 子 质 量 小 于 60ku 的 游 离 极 性 分 子 很 快 被 肾 小 球 滤 过 进 入 尿 液 低 分 子 质 量 可 溶 性 分 子 每 次 通 过 肾 脏 的 清 除 率 约 为 25%, 所 以 对 于 游 离 在 血 浆 中 的 肽, 即 便 是 对 蛋 白 酶 稳 定, 也 会 因 为 分 子 大 小 和 物 理 性 质 而 被 快 速 清 除 [9] 聚 乙 二 醇 (PEG) 化 增 加 肽 的 有 效 分 子 量 是 减 少 肾 排 泄 的 常 用 方 法 其 保 护 肽 的 可 能 机 制 为 :(1) 保 护 肽 不 受 免 疫 监 视 ;(2) 增 大 分 子 量 使 肽 不 被 肾 小 球 滤 过 而 清 除 [9] ;(3) 通 过 增 加 立 体 障 碍, 保 护 肽 不 受 蛋 白 酶 的 降 解 [10] 其 中 减 少 [26] 肾 小 球 的 滤 过 是 主 要 机 制 Zhu 等 用 Arg Gly Asp 修 饰 内 皮 抑 素 合 成 出 一 种 具 有 抗 肿 瘤 活 性 的 抗 血 管 生 成 肽 HM 3, 然 后 以 甲 氧 基 聚 乙 二 醇 - 琥 珀 酰 亚 胺 碳 酸 酯 ( 分 子 质 量 20ku) 修 饰 HM 3, 修 饰 后 的 产 物 PEG 20k HM 3 在 大 鼠 血 浆 中 温 孵 48h 后 仍 保 留 90 81% 不 被 降 解,132h 后 仍 有 72 78% 未 被 代 谢, 而 未 修 饰 前 的 原 型 药 物 HM 3 在 同 样 条 件 下 温 孵 25min 后 即 被 完 全 代 谢 说 明 聚 乙 二 醇 修 饰 后 的 肽 在 血 浆 中 的 稳 定 性 明 显 提 高 3.3 亲 脂 性 增 加 肽 的 疏 水 性 可 以 引 起 肽 在 体 内 贮 存 以 及 与 细 胞 膜 和 全 身 疏 水 载 体 蛋 白 可 逆 结 合 因 为 结 合 疏 水 载 体 蛋 白 ( 如 血 清 白 蛋 白, 分 子 量 66ku) 而 引 起 分 子 质 量 增 大, 所 以 肽 不 易 被 肾 滤 过 消 除, 也 不 易 被 循 环 系 统 中 的 膜 结 合 蛋 白 酶 代 谢, 就 被 重 新 释 放 入 血 液, 从 而 延 长 了 在 体 内 的 作 用 时 间 [9] Jordan 等 以 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 (BNDF) 的 3D 结 构 为 模 板, 设 计 合 成 了 头 尾 环 化 的 低 分 子 量 五 肽 P1, 作 为 BNDF 类 似 的 激 动 剂,P1 在 体 外 能 促 进 小 鸡 感 觉 神 经 元 的 存 活, 并 对 血 浆 蛋 白 酶 降 解 具 有 高 度 稳 定 性 以 此 低 分 子 五 肽 为 先 导 化 合 物, 用 烷 基 酰 胺 取 代 而 合 成 的 疏 水 类 似 物 P6, 在 小 鼠 血 浆 中 温 孵 的 半 衰 期 可 超 过 24h, 并 具 有 良 好 的 透 膜 性 [27] 3.4 空 间 构 象 多 肽 的 空 间 构 象 在 很 大 程 度 上 影 响 其 对 蛋 白 酶 的 稳 定 性 为 了 获 得 酶 解 稳 定 性 的 多 肽, 可 以 采 用 环 化 糖 基 化 引 入 小 分 子 化 合 物 或 内 酰 胺 桥 以 及 形 成 二 硫 键 等 方 法 限 制 或 稳 定 肽 的 空 间 构 象 环 化 环 化 能 够 实 现 肽 的 N 和 ( 或 )C 端 修 饰 减 少 肽 结 构 的 灵 活 性 减 少 酶 对 肽 的 降 解, 而 不 影 响 肽 的 活 性 和 特 异 性 已 有 研 究 表 明, 双 环 肽 比 具 有 相 同 氨 基 酸 序 列 的 线 性 肽 的 酶 解 稳 定 性 更 好 [28] 肽 骨 架 环 化 可 增 强 分 子 内 氢 键, 减 少 与 水 溶 性 溶 剂 之 间 的 潜 在 氢 键, 是 提 高 抗 酶 解 能 力 的 有 效 方 法 富 含 二 硫 键 的 肽 尤 其 适 用 于 这 种 方 法, 因 为 在 环 化 过 程 中 可 以 利 用 半 胱 氨 酸 残 基 进 行 自 然 化 学 连 接 例 如,APETx2 是 一 种 从 海 葵 中 分 离 出 来 的 毒 素 肽, 用 于 治 疗 慢 性 炎 症 性 疼 痛 具 有 42 个 氨 基 酸 残 基, 其 中 有 6 个 半 胱 氨 酸 残 基 在 结 构 上 N 端 和 C 端 的 空 间 距 离 很 小 (10 8± 2 4)?, 这 使 得 该 化 合 物 能 更 好 地 通 过 骨 架 环 化 提 高 其 稳 定 性 通 过 环 化 分 别 合 成 了 含 有 由 6 7 和 8 个 氨 基 酸 组 成 的 环 的 类 似 物 用 胰 蛋 白 酶 消 化 和 模 拟 胃 液 考 察 其 降 解 稳 定 性, 胰 蛋 白 酶 是 特 异 性 酶, 能 使 APETx2 的 C 端 Lys10,Arg24 和 ( 或 )Arg31 水 解, 而 胃 蛋 白 酶 特 异 性 较 弱, 较 易 水 解 疏 水 性 和 芳 香 族 的 氨 基 酸 残 基, 对 APETx2 中 的 11 个 位 点 有 潜 在 的 水 解 能 力 ( 即 羧 基 端 的 Ala3 Ile12 Tyr13 Trp14 Phe15
4 898 中 国 药 理 学 通 报 ChinesePharmacologicalBuletin 2013Jul;29(7) Tyr16 Tyr26 Tyr32 Phe33 Leu34 和 Ala41) 稳 定 性 实 验 的 结 果 显 示, 尽 管 未 环 化 前 的 原 型 肽 在 结 构 上 折 叠 紧 密, 而 且 有 二 硫 键 对 构 象 的 稳 定 作 用, 但 其 抗 胰 蛋 白 酶 和 胃 蛋 白 酶 酶 解 的 能 力 却 明 显 弱 于 骨 架 环 化 后 的 3 个 肽, 原 型 肽 在 胰 蛋 白 酶 和 胃 蛋 白 酶 的 半 衰 期 分 别 为 2 8h 和 5min, 在 胰 蛋 白 酶 中 温 孵 48h 后, 原 型 仅 存 4% 没 被 降 解, 而 环 化 后 的 肽 仍 保 留 70% ~80% 未 被 降 解 在 模 拟 胃 液 中, 原 型 肽 2h 后 被 全 部 降 解, 环 化 肽 仍 有 50% 未 被 降 解 两 种 酶 中 的 稳 定 性 结 果 说 明, 骨 架 环 化 能 够 明 显 提 高 肽 的 稳 定 性 [29] 环 化 不 仅 可 以 提 高 肽 对 蛋 白 酶 的 稳 定 性, 也 可 以 减 少 其 他 代 谢 酶 对 肽 的 降 解 例 如, 用 香 豆 素 酸 环 化 阿 片 肽 前 药, 从 而 增 加 了 对 细 胞 色 素 P450 氧 化 代 谢 的 稳 定 性 阿 片 肽 的 环 状 前 药 H Tyrd AlaGlyPhed LeuOH (DADLE) 能 被 细 胞 色 素 P450 代 谢, 这 一 代 谢 特 征 限 制 了 其 口 服 给 药 的 应 用 为 了 设 计 代 谢 稳 定 的 DADLE 环 状 前 药, 用 香 豆 素 酸 环 合 得 到 DADLE 类 似 物 (CADADLE), 这 一 结 构 中 含 有 易 被 CYP450 氧 化 的 修 饰 过 的 氨 基 酸 残 基 通 过 对 比 研 究 DADLE 及 其 环 化 类 似 物 CADADLE 在 大 鼠 肝 微 粒 体 (RLM) 豚 鼠 肝 微 粒 体 (GPLM) 人 肝 微 粒 体 (HLM) 和 人 重 组 细 胞 色 素 P4503A4 (hcyp3a4) 中 的 代 谢 稳 定 性, 结 果 发 现 阿 片 肽 及 其 环 化 前 药 与 RLM GPLM 和 HLM 共 同 温 孵 后, 在 氨 基 酸 侧 链 上 都 发 生 了 单 羟 基 化 反 应 ; 当 与 hcyp3a4 共 同 温 孵 时,DADLE 发 生 了 类 似 的 氧 化 代 谢, 相 比 之 下, 环 化 后 的 DADLE 类 似 物 则 不 是 CYP450 同 工 酶 的 底 物, 说 明 用 香 豆 素 酸 环 化 后, 增 加 了 阿 片 肽 前 药 对 细 胞 色 素 P450 氧 化 代 谢 的 稳 定 性 [30] 糖 基 化 糖 基 化 修 饰 不 仅 可 以 影 响 多 肽 的 空 间 结 构, 从 而 增 强 其 对 蛋 白 酶 的 稳 定 性, 而 且 可 以 与 PEG 化 联 合 修 饰 多 肽, 起 到 减 少 多 肽 的 抗 原 性 的 作 用 例 如,TY027 (Tyr D Ala Gly Phe Met Pro Leu Trp NH 3,5 Bzl(CF(3)) (2)) 是 具 有 δ/μ 阿 片 受 体 激 动 剂 和 神 经 激 肽 1 受 体 拮 抗 剂 的 双 功 能 化 合 物, 在 大 鼠 血 清 中 的 半 衰 期 是 4 8h 为 了 获 得 代 谢 更 稳 定 的 具 有 止 痛 功 能 的 阿 片 肽 衍 生 物,Yamamoto [31] 等 把 O β 糖 基 化 的 丝 氨 酸 (Ser(Glc)) 引 入 其 中 而 得 到 类 似 物 (Tyr D Ala Gly Phe Nle Pro Leu Ser(Glc) Trp NH 3, 5 Bzl(CF(3))(2)) 该 类 似 物 具 有 两 个 β 翻 转 的 明 确 构 象 以 及 更 有 效 的 双 功 能 活 性, 代 谢 稳 定 性 明 显 提 高, 在 大 鼠 血 浆 中 温 孵 24h 后, 仍 有 70% ±9% 的 原 型 未 被 代 谢 引 入 小 分 子 化 合 物 在 多 肽 结 构 中 引 入 小 分 子 化 合 物 或 桥 式 结 构 可 以 加 固 其 空 间 结 构, 保 护 多 肽 不 受 蛋 白 酶 的 降 解 例 如, 恩 夫 韦 地 (enfuvirtide) 是 一 个 含 有 36 个 氨 基 酸 的 多 肽, 能 作 用 于 病 毒 融 合 结 构 而 抑 制 人 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV 1) 的 感 染, 但 其 体 内 稳 定 性 和 生 物 利 用 度 都 很 差 用 所 谓 碳 化 氢 双 钉 针 技 术 将 一 个 起 稳 定 作 用 的 小 分 子 化 合 物 植 入 恩 夫 韦 地 分 子 中, 能 够 加 固 该 分 子 中 的 整 体 α 螺 旋 的 结 构, 使 之 抵 抗 蛋 白 酶 解, 与 钉 针 临 近 的 限 制 性 位 点 的 肽 裂 解 被 完 全 阻 止 [32] 胰 高 血 糖 素 样 肽 (GLP 1) 具 有 降 低 血 糖 水 平 的 作 用, 是 用 于 治 疗 二 型 糖 尿 病 的 有 效 药 物 但 它 在 体 内 容 易 受 二 肽 基 肽 酶 IV(DPPIV) 和 中 性 内 肽 酶 (neprilysin,nep,ec ) 的 降 解 而 失 活 二 肽 酶 抑 制 剂 可 以 用 来 解 决 DPPIV 的 快 速 代 谢 问 题, 而 中 性 内 肽 酶 因 为 作 用 于 GLP 1 序 列 上 的 多 个 位 点, 所 以 抑 制 其 酶 解 作 用 比 较 困 难 为 克 服 这 一 难 [33] 题,Murage 等 合 成 了 多 个 内 酰 胺 桥 构 象 限 制 的 GLP 1 类 似 物, 用 来 同 时 稳 定 N 和 C 端 的 α 螺 旋 结 果 显 示, 内 酰 胺 桥 通 过 固 定 α 螺 旋 结 构, 增 强 了 与 受 体 的 相 互 作 用, 提 高 了 GLP 1 对 受 体 的 活 化 能 力 ( 超 过 5 倍 ); 而 且 可 以 保 护 GLP 1 不 易 被 酶 降 解, 使 其 半 衰 期 超 过 96h 4 结 语 由 于 多 肽 类 药 物 结 构 与 小 分 子 药 物 本 质 上 的 不 同, 导 致 其 具 有 生 物 半 衰 期 短 表 观 分 布 容 积 小 首 过 效 应 显 著 生 物 利 用 度 低 等 特 点, 所 以 对 多 肽 类 药 物 的 代 谢 和 解 释 常 面 临 更 多 的 挑 战, 并 且 与 小 分 子 候 选 药 物 相 比 需 要 更 多 的 资 源 其 中 最 主 要 的 挑 战 是 : 多 肽 类 药 物 口 服 生 物 利 用 度 低 难 以 从 大 量 相 似 的 内 源 性 分 子 中 鉴 定 出 来 进 行 量 化 解 决 这 一 难 题 的 策 略 除 了 上 述 所 提 到 的 化 学 结 构 的 修 饰 外, 通 过 处 方 手 段 克 服 生 理 障 碍 也 是 目 前 研 究 的 热 点, 如 联 合 应 用 蛋 白 酶 抑 制 剂 和 吸 收 促 进 剂, 增 强 多 肽 在 体 内 的 稳 定 性 和 肠 吸 收 ; 应 用 纳 米 制 剂 和 脂 质 体 等 缓 控 释 剂 型 各 种 载 体 输 送 系 统 以 解 决 多 肽 类 的 口 服 输 送 问 题 ; 改 变 给 药 途 径, 如 采 用 鼻 腔 给 药 和 吸 入 给 药 参 考 文 献 : [1] OcakM,HelbokA,RanggerC,etal.Comparisonofbiological stabilityandmetabolism ofcck2receptortargetingpeptides,a colaborativeprojectundercostbm0607[j].eurjnuclmed MolImaging,2011,38(8): [2] VandenBroekI,SparidansRW,SchelensJH,BeijnenJH. Quantitativebioanalysisofpeptidesbyliquidchromatographycou pledto(tandem)masspectrometry[j].jchromatogrb,2008, 872(1 2):1-22. [3] MoosW H.Strategyanddrugresearch[M].Beijing:Science Pres,2007: [4] TangL,PerskyAM,HochhausG,etal.Pharmacokineticas pectsofbiotechnologyproducts[j].jpharm Sci,2004,93 (9): [5] 廖 沙. 几 类 合 成 肽 的 代 谢 性 质 和 检 测 技 术 研 究 [D]. 北 京 : 军 事 医 学 科 学 院 毒 物 药 物 研 究 所,2008. [5] LiaoS.Investigationonmetabolismpropertiesanddetectiontech niqueofseveralclasessynthesispeptides[d].beijing:beijing InstituteofPharmacologyandToxicology,2008. [6] ( 美 )BerndMeibohm 著. 生 物 技 术 药 物 药 代 动 力 学 [M]. 程 远 国 等 译. 北 京 : 人 民 军 医 出 版 社,2010:24-5. [6] BerndMeibohm (America).Pharmacokineticsandpharmacody namicsofbiotechdrugs Principlesandcasesstudiesindrugdevelop meng[m].chengyg,etal,translation.beijing:people'smili tarymedicalpres,2010:24-5. [7] 厉 保 秋. 多 肽 药 物 研 究 与 开 发 [M]. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2011:6. [7] LiBQ.Peptidedrugsresearchanddevelopment[M].Beijing: People'sMedicalPublishingHouse,2011:6. [8] 吴 梧 桐. 生 物 化 学 [M]. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社,2001:282. [8] WuW T.Biochemistry[M].Beijing:People smedicalpublishing
![肽 2h 后 被 全 部 降 解, 环 化 肽 仍 有 50% 未 被 降 解 两 种 酶 中 的 稳 定 性 结 果 说 明, 骨 架 环 化 能 够 明 显 提 高 肽 的 稳 定 性 [29] 环 化 不 仅 可 以 提 高 肽 对 蛋 白 酶 的 稳 定 性, 也 可 以 减 少 其 他 代 谢 酶 对 肽 的 降 解 例 如, 用 香 豆 素 酸 环 化 阿 片 肽 前 药, 从 而](/docs-images/41/22768658/images/page_4.jpg "增 加 了 对 细 胞 色 素 P450 氧 化 代 谢 的 稳 定 性 阿 片 肽 的 环 状 前 药 H Tyrd AlaGlyPhed LeuOH (DADLE) 能 被 细 胞 色 素 P450 代 谢, 这 一 代 谢 特 征 限 制 了 其 口 服 给 药 的 应 用 为 了 设 计 代 谢 稳 定 的 DADLE 环 状 前 药, 用 香 豆 素 酸 环 合 得 到 DADLE 类")
5 ChinesePharmacologicalBuletin 2013Jul;29(7) 899 House,2001:282. [9] MoosW H.Strategyanddrugresearch[M].Beijing:Science Pres,2007: [10]WerleM,Bernkop SchnürchA.Strategiestoimproveplasmahalf timeofpeptideandproteindrugs[j].aminoacids,2006,30 (4): [11] AuthierF,PosnerBI,BergeronJJ.Endosomalproteolysisofin ternalizedproteins[j].febslet,389(1): [12] LiaoS,QieJK,XueM,etal.Metabolicstabilityofhumanpara thyroidhormonepeptidehpth(1 34)inrattisuehomogenates: kineticsandproductsofproteolyticdegradation[j].aminoacids, 2010,38(5): [13] 白 静, 余 刚, 刘 秀 文, 等. 重 组 人 胰 高 血 糖 素 类 肽 1(7 36) 的 药 动 学 与 组 织 分 布 [J]. 中 国 药 理 学 通 报,2011,27 (1):62-5. [13] BaiJ,YuG,LiuXW,etal.Thepharmacokineticsandtisue distributionofrecombinanthumanglucogon likepeptide1(7-36)[j].chinpharmacolbul,2011,27(1):62-5. [14]MaackT,ParkC,CamargoM.Renalfiltration,transportandme tabolismofproteins[m]//seldind,giebischg (Eds.),The Kidney.NewYork:RavenPres,1985: [15] InuiK,TeradaT,MasudaS,etal.Physiologicalandpharmaco logicalimpilcationsofpeptidetransporters,pept1andpept2 [J].NephrolDialTransplant,2000,15:11-3. [16] DeSpiegeleerB,VanDorpeS,VergoteV,etal.Invitrometabol icstabilityofiodinatedobestatinpeptides[j].peptides,2012, 33(2): [17] SeradaM,SakuraiTanikawaA,IgarashiM,etal.Theroleofthe liverandkidneysinthepharmacokineticsofsubcutaneouslyad ministeredteriparatideacetateinrats[j].xenobiotica,2012,42 (4): [18] FurlundCB,UlebergEK,DevoldTG,etal.Identificationof lactoferinpeptidesgeneratedbydigestionwithhumangastrointes tinalenzymes[j].jdairysci,2013,96(1): [19] MagerS,SloanJ.Posibleroleofaminoacids,peptides,and sugartransporterinproteinremovalandinnatelungdefense[j]. EurJPharm,2003,479(1-3): [20] YaoJF,ZhouN,LvYJ,etal.Metabolicstabilityoflong acting luteinizinghormone releasinghormoneantagonists[j].amino Acids,2012,43(4): [21]ParkEJ,KimMS,ChoiYL,etal.Liquidchromatography tan demmasspectrometrytodeterminethestabilityofcolagenpen tapeptide(kttks)inratskin[j].jchromatogrbanalyttech nolbiomedlifesci,2012,905: [22] MaB,YinC,YangD,etal.Efectofstructuralmodificationon thegastrointestinalstabilityandhepaticmetabolism ofa aminoxy peptides[j].aminoacids,2012,43(5): [23] ZhuL,TamvakopoulosC,XieD.etal.Theroleofdipeptidyl peptidaseiv inthecleavageofglucagonfamilypeptides Invivo metabolismofpituitaryadenylatecyclase activatingpolypeptide (1-38)[J].JBiolChem,2003,278(25): [24]DongQG,ZhangY,WangM S.Improvementofenzymaticsta bilityandintestinalpermeabilityofdeuterohemin peptideconju gatesbyspecificmulti siten methylation [J].AminoAcids, 2012,43(6): [25]AsamiT,NishizawaN,IshibashiY,etal.Serumstabilityofse lecteddecapeptideagonistsofkiss1rusingpseudopeptides[j]. BioorgMedChemLet,2012,22(20): [26]ZhuBl,XuHM,ZhaoLM,etal.Site specificmodificationof anti angiogenesispeptidehm 3bypolyethyleneglycolmolecular weightof20kda[j].biochem,2010,148(3): [27] FletcherJM,HughesRA.Modifiedlowmolecularweightcyclic peptidesasmimeticsofbdnfwithimprovedpotency,proteolytic stabilityandtransmembranepasageinvitro[j].bioorgmed Chem,2009,17(7): [28]BaeriswylV,HeinisC.Phageselectionofcyclicpeptideantago nistswithincreasedstabilitytowardintestinalproteases[j].pro teinengdessel,2013,26(1):81-9. [29] JensenJE,MobliM,BrustA,etal.Cyclisationincreasesthe stabilityoftheseaanemonepeptideapetx2butdecreasesitsac tivityatacid sensingionchannel3[j].mardrugs,2012,10 (7): [30]NofsingerR,Fuchs KnotsT,BorchardtRT.Factorsthatrestrict thecelpermeationofcyclicprodrugsofanopioidpeptide,part3: Synthesisofanalogsdesignedtohaveimprovedstabilitytooxida tivemetabolism[j].jpharmsci,2012,101(9): [31] YamamotoT,JacobsenNE,VagnerJ,etal.Improvingmetabolic stabilitybyglycosylation:bifunctionalpeptidederivativesthatare opioidreceptoragonistsandneurokinin1receptorantagonists[j]. JMedChem,2009,52(16): [32]BirdGH,MadaniN,PeryAF,etal.Hydrocarbondouble stap lingremediestheproteolyticinstabilityofalengthypeptidethera peutic[j].procnatlacadsciusa,2010,107(32): [33] MurageEN,GaoGZ,BiseloA,etal.Developmentofpotent glucagon likepeptide 1agonistswithhighenzymestabilityviain troductionofmultiplelactambridges[j].jmedchem,2010,53 (17): Studiesprogresonpolypeptidedrugmetabolism YAOJin feng 1,2,BAILu 2,SongYa fang 1,XUEMing 2 (1.DeptofPharmacology,YanjingMedicalColege,CapitalMedicalUniversity,Beijing ,China; 2.DeptofPharmacology,SchoolofBasicMedicalSciences,CapitalMedicalUniversity,Beijing ,China) Abstract:Mostpolypeptidesarediferentfrom low molecular compoundsinstructureandphysicalandchemistrypropertywith hydrophiliccharacteristicandhighmolecularweight.duetofast degradationbyproteasewidelydistributedinvivo,polypeptides oftenhaveashortplasmahalflife.thereviewdescribesmeta bolicsites,tisueandorgans,factorswhichinfluencemetabolic rate,andposiblestrategiestoimprovemetabolicstabilityaswel asfocusonpeptidedrugs. Keywords:polypeptide; metabolicsites; metabolictisues; metabolicstability;progres
![[12] LiaoS,QieJK,XueM,etal.Metabolicstabilityofhumanpara thyroidhormonepeptidehpth(1 34)inrattisuehomogenates: kineticsandproductsofproteolyticdegradation[j].aminoacids, 2010,38(5):1595-605.](/docs-images/41/22768658/images/page_5.jpg "[13] 白 静, 余 刚, 刘 秀 文, 等. 重 组 人 胰 高 血 糖 素 类 肽 1(7 36) 的 药 动 学 与 组 织 分 布 [J]. 中 国 药 理 学 通 报,2011,27 (1):62-5. [13] BaiJ,YuG,LiuXW,etal.")
i
i i ii 1 2 3 4 % N) 5 50.0 AMINO ACID #64 [modified by Administrator] IntAmp_1 nc 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0-10.0 1 - ala - 10.483 2 - thr - 11.107 3 - gly - 11.872 4 - val - 13.458 5 - ser - 14.903 6 - pro
多肽知识手册.doc
多 肽 基 础 知 识 问 答 目 录 1. 什 么 是 多 肽? 2. 多 肽 的 来 源 有 哪 些? 3. 多 肽 的 保 存 应 该 注 意 的 因 素? 4. 多 肽 怎 样 溶 解? 5. 多 肽 的 纯 度 测 定 6. 多 肽 的 纯 度 和 多 肽 的 净 含 量 的 区 别? 7. 冻 干 粉 状 多 肽 除 了 净 含 量 外, 还 包 含 哪 些 物 质? 8. 多 肽 的
(1) 脂 肪 族 氨 基 酸 (2) 芳 香 族 氨 基 酸 : 苯 丙 氨 酸 色 氨 酸 酪 氨 酸 (3) 杂 环 氨 基 酸 : 脯 氨 酸 组 氨 酸 3 按 侧 基 R 基 与 水 的 关 系 分 : (1) 非 极 性 氨 基 酸 : 有 甘 氨 酸 丙 氨 酸 缬 氨 酸 亮 氨
第 四 章 氨 基 酸 与 蛋 白 质 1 掌 握 蛋 白 质 的 基 本 构 成 单 体 : 氨 基 酸 的 结 构 特 点, 从 各 氨 基 酸 的 结 构 特 点 上 理 解 氨 基 酸 的 分 类 2 掌 握 氨 基 酸 的 理 化 性 质, 重 点 掌 握 两 性 电 离 与 等 电 点 含 义 茚 三 酮 反 应 及 其 应 用 3 掌 握 氨 基 酸 纸 层 析 的 原 理 第 一 节
tbjx0121ZW.PDF
1 a a b a (9+2 b - ) a c - 9 2 ( ( ) a 90 ) ( ( ) b - ) 10 (9+2 ) a b - ( ) a c - 2 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) () ( ) ( ) ( ) ( 1 2 ) ( ) ( 3 () 0.3mm 2 ( ) 2 10 ( ) ( ) ( ) 2 10 ( )
第四章 蛋白质的营养
第 四 章 蛋 白 质 的 营 养 蛋 白 质 一 词, 源 于 希 腊 字 Proteios, 其 意 是 最 初 的 第 一 重 要 的 ; 蛋 白 质 是 细 胞 的 重 要 组 成 成 份, 在 生 命 过 程 中 起 着 重 要 的 作 用, 涉 及 动 物 代 谢 的 大 部 分 与 生 命 攸 关 的 化 学 反 应 不 同 种 类 动 物 都 有 自 己 特 定 的 多 种 不 同
.. (,, ),(): ( (,,, (, (,,, (), ( ): (, ), ( ): (,,, (,,, (,,, ),( ): (,,, (, (,,, (,, (, ),(): ~ (, ~ (,, ~ (, ~ (,,, ), ( ), ( ): ( (,, ~ (,, ), ~ (
.. 中 国 热 带 医 学 杂 志 年 卷 主 题 索 引 (,,, ),( ): (, (,,, ( (,,, ~ (, ), (,,, (,, (,,, (, ),( ): (, (,, (,, (, (,,, ),( ): ~ (,,, (,, (,,, (,,, ),( ): ( ), ( ): - (, (, (, (,,, ),(): (,,, ), α- (,,, ), (, (,,,
22 8529 專 用 或 主 要 用 於 第 8525 至 8528 節 所 屬 器 具 之 零 件 23 8308 用 於 衣 服 靴 鞋 帳 蓬 手 提 包 旅 行 用 品 或 其 他 已 製 作 品 之 卑 金 屬 搭 鈕 帶 搭 鈕 之 框 架 帶 扣 帶 扣 搭 鈕 眼 環 眼 及 其
附 表 一 項 次 4 位 碼 稅 號 我 國 對 哥 倫 比 亞 出 口 符 合 哥 國 零 關 稅 項 目 清 單 ( 以 2014 年 海 關 稅 則 前 4 碼 排 名 前 300 項 產 品 為 比 對 基 礎 ) 中 文 名 稱 2013/01-2013/12 2014/01-2014/12 單 位 : 金 額 ( 美 元 ) 名 次 增 減 比 (%) 全 部 貨 品 出 口 總 額
Microsoft Word - 北京师范大学珠海分校2014年学生手册目录.doc
目 录 第 一 部 分 学 籍 管 理 规 定 北 京 师 范 大 学 珠 海 分 校 本 科 生 学 籍 管 理 规 定 2 本 科 生 修 读 辅 修 专 业 双 专 业 双 学 位 实 施 办 法 14 学 分 互 认 暂 行 管 理 办 法 17 本 科 生 学 生 证 管 理 办 法 20 学 生 更 改 个 人 身 份 资 料 暂 行 规 定 22 北 京 师 范 大 学 珠 海 分 校
第 ９ 卷 江 南 大 学 学 报 人 文 社 会 科 学 版 Ｚ 第 ２ 期 掌握 是指在 表 层 知 识 教 学 过 程 中 学 生 对 表 层 知 识 的 掌 想 方法有所悟 有所体会 ５ 数学思想 方法教学是循环往 握 学生掌握 了 一 定 量 的 数 学 表 层 知 识 是 学 生 能 够
江南大学学报 人文社会科学版 第９卷 Ｚ第２期 ２０１０ 年 １２ 月 犑 狅狌 狉狀犪 犾狅 犳犑 犻 犪狀犵狀犪狀犝狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 犎狌犿犪狀 犻 狋 犻 犲 狊牔 犛狅 犮 犻 犪 犾犛 犮 犻 犲狀犮 犲 狊 狔 Ｖｏ ｌ ９ Ｚ２ Ｄｅｃ ２０１０ 数学教学 初中数学教学研究 雍兴智 南部县四龙乡小学 四川 南部 ６３７３００ 不论我们选教什么 学 科 务 必 使 学 生
LYC239A.S72
第 三 章 黄 酒 酿 造 工 艺 黄 酒 是 我 国 的 民 族 特 产 和 传 统 食 品, 也 是 世 界 上 最 古 老 的 饮 料 酒 之 一, 是 以 谷 物 为 主 要 原 料, 利 用 酒 药 麦 曲 或 米 曲 中 含 有 的 多 种 微 生 物 的 共 同 作 用, 酿 制 而 成 的 发 酵 酒 第 一 节 原 料 和 辅 料 黄 酒 生 产 的 主 要 原 料 是 酿 酒 用
<4D6963726F736F667420506F776572506F696E74202D20A960A6CCA5CDA7DEAB4FB0B7A4B6B2D02DC2B2B3F82E707074205BACDBAE65BCD2A6A15D>
創 辦 人 智 慧 感 言 新 芳 奈 米 科 技 宇 宙 的 誕 生 創 造 了 萬 物 奈 米 科 學 以 實 踐 真 理 為 目 的 不 是 以 利 益 為 權 利 讓 自 己 盲 然 又 可 憐 盡 善 盡 美 永 遠 是 發 明 人 的 夢 想 創 造 人 生 智 慧 的 附 加 價 值 恆 河 世 界 亦 如 微 塵 知 無 常 覺 究 竟 即 所 創 造 元 始 自 然 無 為 發 明
素 ４ 在上述学 者 观 点 的 基 础 上本 文 认 为 员 工 需 要 一 理论与假设 同时具备创新意 识 创 新 能 力 创 新 动 机 和 创 新 机 会 才 能产生创新行为 创新 意 识 是 指 员 工 能 通 过 对 组 织 环 境 一 组织的创新战略与员工的创新行为 的解读认识到创新
中国人民大学学报 ５ 年第 ５ 期 Ｎ ５５ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＲＥＮＭＮ ＵＮＶＥＲ ＴＹ ＯＦ ＣＨＮＡ 组织创新战略如何转化为 员工创新行为 以中关村Ｔ 行业为例 苏中兴 张雨婷 曾湘泉 摘要 随 着 市 场 竞 争 加 剧 和 劳 动 力 成 本 快 速 上 升 越 来 越 多 的 中 国 企 业 开 始 采 用 创 新 战 略 来 应 对挑战 组织特定的战略需要匹配的员工行为作为支撑因此激发员工的创新
权 利 要 求 书 1/2 页 1. 一 种 RAMOSA2 多 肽 或 其 编 码 基 因 或 RAMOSA2 多 肽 的 调 节 剂 的 用 途, 用 于 调 节 植 物 株 高 穗 表 型 或 支 梗 长 度 ; 所 述 RAMOSA2 多 肽 选 自 : (a)seq ID NO :2 所
(19) 中 华 人 民 共 和 国 国 家 知 识 产 权 局 (12) 发 明 专 利 申 请 *CN103305524A* (10) 申 请 公 布 号 CN 103305524 A (43) 申 请 公 布 日 2013.09.18 (21) 申 请 号 201210060208.3 (22) 申 请 日 2012.03.08 (71) 申 请 人 中 国 科 学 院 上 海 生 命 科 学
前 言 指压按摩这种以 手 为治病工具的医疗方法 可以说是人类最早的医学形式之一 这在世界各 古老民族的医学发展史中都可以得到佐证 因为 人们以手摩擦 按揉和捶打自己或同伴的肢体 以 御寒取暖及解除疲劳 食胀与各种伤痛所造成的不适感等行为 是与人类生来就有的自卫防御本能 有关 中国的按摩疗法历史悠久 可以追溯到上古的黄帝时代 那时的按摩称案杬 明朝以前称为按 摩 明朝以后一般称为推拿 发展至今日 推拿按摩成为一门独立的学科
目 录 第 一 章 总 论... 1 1.1 项 目 背 景... 1 1.2 项 目 概 况... 4 1.3 问 题 与 建 议... 7 第 二 章 市 场 预 测... 8 2.1 产 品 市 场 供 应 预 测... 8 2.2 产 品 市 场 需 求 预 测... 8 2.3 产 品 目
I 目 录 第 一 章 总 论... 1 1.1 项 目 背 景... 1 1.2 项 目 概 况... 4 1.3 问 题 与 建 议... 7 第 二 章 市 场 预 测... 8 2.1 产 品 市 场 供 应 预 测... 8 2.2 产 品 市 场 需 求 预 测... 8 2.3 产 品 目 标 市 场 分 析... 9 2.4 价 格 现 状 与 预 测... 9 2.5 市 场 竞
绪论
动 物 营 养 学 教 案 (2004 版 ) 主 讲 教 师 : 陈 代 文 教 授 王 康 宁 教 授 周 安 国 教 授 张 克 英 教 授 周 小 秋 教 授 授 课 专 业 : 动 物 科 学 草 学 动 物 生 物 技 术 学 时 :60 1 绪 论 目 的 要 求 掌 握 营 养 与 营 养 学 的 概 念 动 物 营 养 学 的 目 的 与 任 务 ; 了 解 动 物 营 养 在 动
幻灯片 1
第 二 章 基 因 工 程 与 食 品 产 业 第 五 节 基 因 工 程 在 食 品 产 业 中 的 应 用 第 五 节 基 因 工 程 在 食 品 产 业 中 的 应 用 一 利 用 基 因 工 程 改 造 食 品 微 生 物 二 利 用 基 因 工 程 改 善 食 品 原 料 的 品 质 三 利 用 基 因 工 程 改 进 食 品 生 产 工 艺 四 利 用 基 因 工 程 生 产 食 品 添
Microsoft Word - 3-11.专业主干课程和主要专业课程的教学大纲.doc
... 3... 7... 10... 31... 36... 41... 49... 52... 57... 62... 65... 71... 73... 98... 105... 108... 131... 137... 148... 159... 174... 176... 192... 195... 228... 235... 242... 243 ... 247... 255... 265...
应 雪 萍 罗 媛 媛 张 永 普 水 404 生 生 物 学 报 28 卷 续表 必 需 氨 基 酸 半 必 需 氨基酸 太湖种群受精卵 温州种群受精卵 温州种群流产卵 Amino acid Fert ilized egg of Taihu Fert ilized eggs of Wenzhou Lost eggs of Wenzhou populat ion population populat
Microsoft Word - 鄂卫规[2012]3号.doc
![Microsoft Word - 鄂卫规[2012]3号.doc](/thumbs/40/21879065.jpg "Microsoft Word - 鄂卫规[2012]3号.doc")
湖 北 省 卫 生 厅 文 件 鄂 卫 规 2012 3 号 各 市 州 直 管 市 神 农 架 林 区 卫 生 局, 部 省 属 医 疗 机 构 : 为 促 进 我 省 抗 菌 药 物 合 理 使 用, 保 证 临 床 用 药 安 全 有 效 经 济, 降 低 药 物 不 良 反 应 发 生 率, 减 缓 细 菌 耐 药 性 的 发 生, 根 据 卫 生 部 抗 菌 药 物 临 床 应 用 管 理
WX16d22q
习 近 平 对 开 展 两 学 一 做 学 习 教 育 作 出 重 要 指 示 强 调 突 出 问 题 导 向 确 保 取 得 实 际 成 效 把 全 面 从 严 治 党 落 实 到 每 一 个 支 部 两 学 一 做 学 习 教 育 工 作 座 谈 会 在 京 召 开 刘 云 山 出 席 并 讲 话 近 日, 中 共 中 央 总 书 记 国 家 主 席 中 央 军 委 主 席 习 近 平 对 在
产 科 麻 醉 指 南 推 荐 剖 宫 产 常 规 采 用 椎 管 内 麻 [ ] 醉, 全 身 麻 醉 (, ) 用 于 产 科 易 发 生 胎 儿 窒 息, 所 以 目 前 主 要 用 于 有 椎 管 内 麻 醉 禁 忌 证 的 产 妇 全 麻 产 科 中 新 生 儿 的 安 全 问 题 一 直
![产 科 麻 醉 指 南 推 荐 剖 宫 产 常 规 采 用 椎 管 内 麻 [ ] 醉, 全 身 麻 醉 (, ) 用 于 产 科 易 发 生 胎 儿 窒 息, 所 以 目 前 主 要 用 于 有 椎 管 内 麻 醉 禁 忌 证 的 产 妇 全 麻 产 科 中 新 生 儿 的 安 全 问 题 一 直](/thumbs/43/23141375.jpg "产 科 麻 醉 指 南 推 荐 剖 宫 产 常 规 采 用 椎 管 内 麻 [ ] 醉, 全 身 麻 醉 (, ) 用 于 产 科 易 发 生 胎 儿 窒 息, 所 以 目 前 主 要 用 于 有 椎 管 内 麻 醉 禁 忌 证 的 产 妇 全 麻 产 科 中 新 生 儿 的 安 全 问 题 一 直")
中 国 病 理 生 理 杂 志, ( ): - [ 文 章 编 号 ] - ( ) - - 全 身 麻 醉 对 脐 血 乳 酸 以 及 胎 盘 体 视 学 的 影 响 段 善 娥, 张 清 德 ( 暨 南 大 学 附 属 第 一 医 院 麻 醉 科,, 彭 雪 梅, 高 雪 松 产 科, 广 东 广 州 ) [ 摘 要 ] 目 的 : 通 过 研 究 全 身 麻 醉 ( ) 与 腰 硬 联 合 麻
<BFC6D1A7B7F0D1A7D0D2B8A3C8CBC9FA2E696E6464>
目 录 上 篇 科 前 言 水 和 小 虫 的 故 事 2 科 未 解 之 谜 3 第 一 章 什 么 是 科 一 科 的 定 义 6 二 用 科 的 态 度 和 科 的 方 法 探 索 法 6 1 如 何 去 掉 大 豆 的 腥 气 和 羊 奶 的 膻 气 6 2 豆 腐 的 定 义 及 豆 制 品 的 三 个 公 式 7 3 用 科 的 态 度 和 科 的 方 法 探 索 法 9 第 二 章 什
第十一章 颈部疾病病人的护理
第 十 一 章 颈 部 疾 病 病 人 的 护 理 学 习 目 标 1. 了 解 颈 部 常 见 肿 块 病 人 的 身 体 状 况 及 处 理 原 则 ; 能 提 出 甲 状 腺 肿 瘤 甲 状 腺 功 能 亢 进 病 人 的 护 理 诊 断 并 制 定 出 护 理 措 施 2. 熟 悉 甲 状 腺 肿 瘤 甲 状 腺 功 能 亢 进 病 人 的 身 体 状 况 手 术 适 应 证 3. 掌 握
untitled
1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 01 1-8 1-1 1-2 1. 2. 3. 4. 5. 6. 1-3 1-4 2 01 1-5 1 (Teaspoon, t) = 5 g 1 (Tablespoon, T) = 15 g 1 (Cup, C) = 240 g = 16 T 1 = 500 g 1 = 600 g = 16 1 = 37.5 g 1 (Pound, lb)
水 产 学 报 卷 : ; ; ; 立 式 型 曲 面 网 板 起 源 于 上 世 纪 年 代 的 日 本, 由 于 其 结 构 类 似 于 飞 机 的 机 翼, 同 时 有 板 面 折 角 和 后 退 角, 因 此 网 板 扩 张 性 能 高 稳 定 性 好, 现 已 在 日 本 韩 国 美 国
第 卷 第 期 年 月 水 产 学 报.,., 文 章 编 号 : - ( ) - - 立 式 型 曲 面 网 板 的 水 动 力 性 能 王 明 彦, 王 锦 浩, 张 勋, 郁 岳 峰, 徐 宝 生 (. 中 国 水 产 科 学 研 究 院 东 海 水 产 研 究 所 农 业 部 海 洋 与 河 口 渔 业 重 点 开 放 实 验 室, 上 海 ;. 中 水 远 洋 渔 业 有 限 责 任 公
主 管 单 位 : 中 共 浙 江 省 委 统 战 部 主 办 单 位 : 浙 江 海 外 联 谊 会 浙 江 中 国 和 平 统 一 促 进 会 浙 江 省 统 一 战 线 理 论 研 究 会 浙 江 省 光 彩 事 业 促 进 会 浙 江 省 知 识 界 人 士 联 谊 会 浙 江 省 新 生
C2014 年 2 月 总 第 254 期 ontents 目 录 特 别 策 划 [ 特 稿 ] 03 / 为 有 源 头 活 水 来 浙 江 省 委 统 战 部 党 的 群 众 路 线 教 育 实 践 活 动 侧 写 本 刊 记 者 徐 忠 友 炎 黄 世 界 [ 中 华 儿 女 ] 07 / 中 国 化 学 激 光 之 父 记 2013 年 度 国 家 最 高 科 学 技 术 奖 得 主 张
幻灯片 1
基 因 工 程 在 食 品 科 学 中 的 应 用 基 因 工 程 在 食 品 产 业 中 的 应 用 一 利 用 基 因 工 程 改 善 食 品 原 料 的 品 质 二 利 用 基 因 工 程 改 进 食 品 生 产 工 艺 三 利 用 基 因 工 程 生 产 食 品 添 加 剂 及 功 能 性 食 品 一 利 用 基 因 工 程 改 善 食 品 原 料 的 品 质 ( 一 ) 改 良 动 物 食
中国药师 年第 卷第 期 Ｃ Ｐ ｍ Ｖ Ｎ 左金丸源自元代 丹溪心法 的火方 由黄连和 型在线脱气机 Ｓ Ｌ Ａ型自动进样器 ＣＴＯ Ａ型 吴茱萸两味药按照 的比例组成 近年来的现 柱温箱 日本 Ｓ ｍ 公司 ＢＰＤ型电子天平 代药理学研究表明 左金丸具有调节中枢 抑杀幽门 德国赛多利斯集团 ＢＲ
研究论文 ｗｗｗ 基于细胞色素 Ｐ 的左金丸体外药物相互作用研究 龚睿林 吕春明 石美智 郭澄 韩永龙 上海交通大学附属第六人民医院药剂科 上海 摘 要 目的 探讨左金丸对人肝细胞色素 Ｐ 的 ＣＹＰＡ Ｃ Ｃ Ｃ Ｄ Ａ亚型的体外抑制作用 方法 左金丸 黄连和吴茱萸的水提物分别与 ＣＹＰＡ Ｃ Ｃ Ｃ Ｄ Ａ Ａ亚型的 种混合探针底物在人肝微粒体中共同孵育后 串联质谱法 ＬＣ ＭＳ ＭＳ同时测定这
辛雅芬 等创建融合机制 合力打造现代农业技能型人才培养高地 建立校企携手高效运行的管理机制是校企融合的基础 上海现代农业职业教育集团是以服务现代农业为宗旨 以都市园艺专业 城市园林 观光农业 农业 信息技术 生态生物技术等专业为纽带 以产 学 研一体化为途径 以实现资源共享 校企合作 构建上海 农林
上海农业学报 Ａ Ａ Ｓ ＤＯＩ? ４ ４ 文章编号 创建融合机制 合力打造现代农业技能型人才培养高地 辛雅芬 魏 华 王军亮 谢锦平 郑江平 俞平高 顾剑新 张 江 高 萍 孙修东 上海农林职业技术学院 上海 摘 要通过梳理上海现代农业职业教育集团在创建校企融合机制 合力打造现代农业技能型人才培养高 地方面的成功做法 将其总结为一是优化组织结构 完善内部管理制度 不断提高集团平台的管理水平和运行
Ｐｈ ｍ Ｖ Ｎ 中国药师 年第 卷第 期 Ｃｈ 学基础首先是开放性药物可直接经口 鼻给予 其次是应 连整个产品设计紧凑携带使用方便此外减速网也被认为 答性它富含的感受器和药物受体能对体内外刺激作出应答 是可用于降低药物微粒速度从而减少其惯性嵌顿的一种结 反射从而对调节气道的张力有重要作用 第三是吸
ｗｗｗ 综 述 ｈ Ｃ ｄ Ｈ ｂｐｇ Ｖ Ｂｕ Ｍ ｄ Ｈ Ｄ ｈ ｍｂ ｗ ｈ ｍ ｕ ｈ ｄ ｍ ｄ Ａ Ｄ ｍ ＡＳＦＴ ＳＨＴ ｈｈｃ Ａ ｈ ｄ ｍ ｄ ｄ ｂ ｗ ｈ ｄ ｄ ｈ ｕ ｍ ＡｍＪＣ Ｏ ＭＷＤ ＫＭ Ａ ｈ Ｍ ｍ ｋ ＤＳＳ ｈ ｄ ｍ ｄ ｗ ｈ ｕ ｍ ｄ Ｇ ｗ ｈ ｂ ｍ ｋ Ｏ Ｇ ｕ ｕｄ Ｇ Ｏ Ｌ Ｍ ｕ Ｆ Ｔｈ ｄ ｍ ｄ ｄｕ ｄ Ｆ Ｃ Ａ ｕ
期 李 海 青 等 : 生 物 安 全 性 白 藜 芦 醇 合 成 酶 表 达 载 体 的 构 建 及 水 稻 遗 传 转 化 子 植 物 中 作 为 植 物 处 于 恶 劣 环 境 下 或 遭 到 病 原 体 侵 害 时, 植 物 自 身 分 泌 的 一 种 可 抵 御 病 菌 感 染 的 抗 菌
华 北 农 学 报 ( ): - 生 物 安 全 性 白 藜 芦 醇 合 成 酶 表 达 载 体 的 构 建 及 水 稻 遗 传 转 化, 李 海 青, 柳 絮, 王 庆 国,, 姚 方 印, 刘 炜 (. 山 东 省 农 业 科 学 院 高 新 技 术 研 究 中 心, 山 东 省 作 物 遗 传 改 良 与 生 物 技 术 重 点 实 验 室, 山 东 济 南 ;. 农 业 部 黄 淮 海 作
实验室安全手册.doc
序 言 欢 迎 您 进 入 实 验 室 进 行 科 学 的 探 索 和 创 新 的 尝 试 为 了 保 证 您 在 实 验 室 学 习 顺 利, 确 保 保 证 在 实 验 过 程 中 的 安 全, 请 您 务 必 仔 细 阅 读 实 验 室 安 全 手 册 本 手 册 基 于 以 人 为 本 的 原 则, 从 使 用 者 的 角 度 提 出 做 好 自 身 防 护 的 措 施, 指 明 安 全 的
北 京 市 环 境 状 况 公 报 2013 BEIJING ENVIRONMENTAL STATEMENT 根 据 中 华 人 民 共 和 国 环 境 保 护 法 第 十 一 条 国 务 院 和 省 自 治 区 直 辖 市 人 民 政 府 的 环 境 保 护 行 政 主 管 部 门, 应 当 定
2 3 北 京 市 环 境 状 况 公 报 2013 BEIJING ENVIRONMENTAL STATEMENT 根 据 中 华 人 民 共 和 国 环 境 保 护 法 第 十 一 条 国 务 院 和 省 自 治 区 直 辖 市 人 民 政 府 的 环 境 保 护 行 政 主 管 部 门, 应 当 定 期 发 布 环 境 状 况 公 报 的 规 定, 现 发 布 2013 年 北 京 市 环 境
（三）套期保值合约份数计算
目 录 一 沪 深 300 股 指 期 货 合 约 01 二 沪 深 300 指 数 期 货 的 合 约 要 素 简 述 01 三 沪 深 300 股 指 期 货 的 交 易 结 算 及 风 险 控 制 要 点 02 四 投 资 者 开 户 和 交 易 流 程 04 五 套 期 保 值 案 例 解 说 05 六 热 点 问 题 解 答 08 七 投 资 者 注 意 事 项 13 八 投 资 者 实
t, SN/ T GB/T ( 13 ( 57% ) [ 2] ),, 44%, 1. 3,, FAO/ WHO 1973, [ 3 ],,, [ ],,, : [ 4-5 ] [ 6
![t, SN/ T GB/T ( 13 ( 57% ) [ 2] ),, 44%, 1. 3,, FAO/ WHO 1973, [ 3 ],,, [ ],,, : [ 4-5 ] [ 6](/thumbs/50/26806694.jpg "t, SN/ T GB/T ( 13 ( 57% ) [ 2] ),, 44%, 1. 3,, FAO/ WHO 1973, [ 3 ],,, [ ],,, : [ 4-5 ] [ 6")
10 5 2 01 4 1 0 South China Fisheries Science Vol. 10, No. 5 Oct., 2014 doi: 10. 3969/ j. issn. 2095-0780. 2014. 05. 008 3 1, 3 1 1, 2,, ( 1., 310012; 2., 310012; 3., 310012) : ( Katsuwonus pelamis) (
中国环境状况公报
中 国 环 境 状 况 公 报 2000 国 家 环 境 保 护 总 局 目 录 专 栏 水 环 境 海 洋 环 境 大 气 环 境 声 环 境 工 业 固 体 废 物 辐 射 环 境 耕 地 与 土 地 森 林 / 草 地 生 物 多 样 性 气 候 与 自 然 灾 害 城 市 环 境 综 合 整 治 定 量 考 核 创 建 国 家 环 境 保 护 模 范 城 市 中 国 跨 世 纪 绿 色 工
3 ( ) (flakes) () (coixenolide, C 38 H 70 O 4 ) (5,6) (4) (7) (4,3) (Erhlin) 4 5 ( ) (4 ) ( ) ( ) 4 5 ( ) (8) (nitrogen-free extract, NFE) 00 6.5 60 (
8:3-4 (003) 3 3 ( ) 5 ( ) ( ) (Glu) (Pro) (Ala) (Cys) (Met) (Leu) (Tyr) 7 (Lys) 0 ( ) (C6 ) (C6 0) (C8 ) (C8 3) (C0 0) 4 4 Coix lachryma-jobi L. Var. ma-yuen stapf, job's tears, adlay, pearl barley 6 (
第 八 章 蛋 白 质 的 酶 促 降 解 和 氨 基 酸 代 谢 第 一 节 蛋 白 质 的 酶 促 降 解 第 二 节 氨 基 酸 的 分 解 与 转 化 第 三 节 氨 及 氨 基 酸 的 生 物 合 成 本 章 重 点 难 点 : 1 氨 基 酸 的 脱 氨 基 作 用 方 式 及 作 用 机 制 2 α 酮 酸 的 代 谢 方 式 3 体 内 氨 的 来 源 和 氨 的 转 运 4 一 碳
清 算, 原 告 為 使 前 開 以 應 收 帳 款 ( 債 權 ) 投 資 之 事 實, 於 外 在 形 式 上 更 符 合 稅 法 之 要 求, 遂 於 96 年 度 將 該 等 應 收 帳 款 作 價 轉 增 資, 以 滿 足 形 式 上 之 投 資 程 序, 並 得 以 認 列 投 資 損
談 營 利 事 業 費 用 與 損 失 之 審 定 與 轉 正 之 時 點 - 台 中 高 等 行 104 年 訴 108 號 簡 評 國 富 浩 華 聯 合 會 計 師 事 務 所 楊 淑 卿 會 計 師 壹 問 題 之 提 出 我 國 稽 徵 實 務 及 審 判 實 務 上, 有 謂 營 利 事 業 既 申 報 為 損 失 科 目, 稽 徵 機 關 認 不 合 該 科 目 要 件, 不 予 認
( 三 ) 为 保 证 调 查 工 作 质 量 各 调 查 单 位 要 建 立 质 量 责 任 制, 明 确 责 任, 形 成 逐 级 负 责 的 质 量 责 任 体 系, 各 调 查 单 位 主 要 领 导 作 为 调 查 质 量 第 一 责 任 人 ( 四 ) 调 查 单 位 在 二 类 调 查
附 件 2 2016 年 东 北 内 蒙 古 重 点 国 有 林 区 森 林 资 源 规 划 设 计 调 查 质 量 检 查 暂 行 办 法 第 一 章 总 则 第 一 条 检 查 依 据 为 加 强 东 北 内 蒙 古 重 点 国 有 林 区 森 林 资 源 规 划 设 计 调 查 ( 以 下 简 称 二 类 调 查 ) 质 量 管 理, 统 一 质 量 检 查 标 准, 确 保 调 查 成 果
Ps22Pdf
,,??,,,, ;,,,,,,,,,,, 1 , 6,,,,,,,,,,,, 2 ( 2 ) ( 5 ) ( 7 ) ( 50 ) ( 61 ) ( 71 ) ( 85 ) ( 99 ) ( 127) ( 143) ( 156) ( 167) ( 182) ( 193) 1 199) ( 209) ( 215) ( 221) ( 229) ( 237) ( 246) ( 261) ( 267) (
<3331D2A9D1A7A3A8CAA6A3A92E786C73>
生 理 学 013 药 学 ( 初 级 师 ) 考 试 大 纲 基 础 知 识 单 元 细 目 要 点 要 求 一 细 胞 的 基 本 功 能 二 血 液 三 循 环 四 呼 吸 五 消 化 六 体 温 及 其 调 节 七 尿 的 生 成 和 排 除 八 神 经 膜 结 构 的 液 态 镶 嵌 模 型, 单 纯 扩 散 膜 蛋 白 1. 细 胞 膜 的 结 构 和 介 导 的 跨 膜 转 运 和 主
2
(food chain) 1 2 3 4 5 α - 2,4-1,4- β- 1,2- α- (w- ) ( ) (2,2'- -3,3', 5,5',6,6'- ) ( ) N- - - N- ( ) N- ( ) (2,3- )- 4,6- - - (2- -1- ) - - - 1,3-4,4-1,3- (2- ) 2,4- ( ) 1,1- 6 7 8 9 10 11 310 195-10
桂林工信动态
桂 林 工 信 动 态 2015 年 第 14 期 ( 总 第 84 期 ) 桂 林 市 工 业 和 信 息 化 委 员 会 2015 年 7 月 30 日 本 期 要 目 勤 政 务 实 * 全 国 工 业 和 信 息 化 系 统 年 中 电 视 电 话 会 议 在 北 京 召 开 政 策 导 读 * 工 信 部 发 布 特 急 通 知 : 推 动 工 业 升 级 圈 定 招 商 引 资 4 大
城乡环境 ４ 责分工的意见 明确信访联动调处机制 实行重大环境 动画片 在市电台 城区电子显示屏循环播出 倡导全社会 信访案件 热点难点环境信访问题领导包案处理 直接督 共同行动 打好治理污染攻坚战 开展公益顺风车巡游宣 办 全年开展局长大接访４批次 累计带案下访４ 件 召 传活动 倡 导 低 碳
４６ 如皋年鉴 ５ 城 乡 环 境 生态环境保护 概况 市环保局下辖市环境监察大队与市环境监测站 ４年 按 环境空气质量标准 ＧＢ５６ 全市空 气环境质量达到优良以上级别天数占 全 年 总 天 数 比 例 污染减排 年内 全市化学需氧量 氨氮 二氧化硫 氮 氧化物４项污染物削减量存量消减任务分别为 ５５ 吨 吨 ４吨和４６吨 全市安排重点减排项目 个 其 中污水处理厂增量工程项目 个 工业污染治理项目
骨 关 节 感 染
骨 关 节 感 染 化 脓 性 骨 髓 炎 病 因 及 感 染 途 径 常 由 于 金 黄 色 葡 萄 球 菌 进 入 骨 髓 所 致, 细 菌 可 经 (1) 血 行 感 染 ;(2) 附 近 软 组 织 或 关 节 直 接 延 伸 ;(3) 开 放 性 骨 折 或 火 器 伤 进 入 以 血 行 感 染 最 多 见, 好 发 于 儿 童 及 少 年, 男 性 多 见, 以 胫 骨 股 骨 肱 骨
untitled
論 復 冷 六 錄 六 亂 臨 療 烙 流 流 不 不 龍 論 六 度 勞 立 不 列 六 錄 六 惡 烙 六 六 六 不 識 六 行 立 勞 錄 六 六 易 六 女 勞 金 略 勞 見 惡 便 利 便 女 勞 臨 見 兩 論 女 勞 惡 便 丹 連 不 便 不 便 不 利 滑 勞 不 若 烙 連 令 不 行 立 不 利 類 留 見 便 若 便 尿 利 易 說 便 利 易 連 蘆 連 丹 稜 連 滑
ZGSD1601
圆 园 员 远 年 圆 月 第 圆 源 卷 摇 第 员 期 中 国 实 验 动 物 学 报 粤 悦 栽 粤 蕴 粤 月 韵 砸 粤 栽 韵 砸 陨 哉 酝 粤 晕 陨 酝 粤 蕴 陨 杂 杂 悦 陨 耘 晕 栽 陨 粤 杂 陨 晕 陨 悦 粤 云 藻 遭 则 怎 葬 则 赠 圆 园 员 远 灾 燥 造 援 圆 源 摇 晕 燥 援 员 阴 虚 动 风 证 帕 金 森 病 异 动 症 大 鼠 大 麻 素
没 和 不 的 差 别 仍 旧 表 现 不 出 来, 事 实 上 也 不 可 能 通 过 例 (3 犪 ) 和 例 (3 犫 ) 表 现 出 来, 因 为 两 者 的 差 别 绝 不 只 是 时 制 问 题 词 汇 语 义 学 中 研 究 同 义 反 义 上 下 义 等 语 义 关 系 的 结 构
不 和 没 ( 有 ) 的 认 知 语 义 分 析 王 欣 否 定 是 自 然 语 言 中 极 为 复 杂 的 一 种 现 象, 可 进 行 多 侧 面 多 视 角 多 方 法 的 研 究 不 和 没 ( 有 ) 作 为 现 代 汉 语 两 个 重 要 的 否 定 副 词 引 发 了 大 量 的 思 考 和 论 述, 其 中 绝 大 多 数 是 对 其 进 行 传 统 的 词 性 辨 析 语 义 描
( 九 ) 运 动 : 适 宜 的 运 动 对 生 理 和 心 理 健 康 都 有 好 处 ( 十 ) 药 物 : 不 要 非 法 使 用 或 滥 用 药 物 四 女 性 健 康 的 要 点 ( 一 ) 吃 得 正 确 : 要 保 证 补 充 足 够 的 维 生 素 和 矿 物 质 ( 二 ) 喝
第 十 一 章 运 动 与 健 康 第 一 节 运 动 与 健 康 一 健 康 的 概 念 健 康 是 人 类 生 存 发 展 的 一 个 基 本 要 素, 没 有 健 康 就 一 事 无 成, 因 此 健 康 既 属 于 个 人, 又 属 于 社 会 健 康 的 定 义 : 乃 是 一 种 在 身 体 上 精 神 上 的 完 美 状 态, 以 及 良 好 的 适 应 能 力, 而 不 仅 是 没
NOTEBOOK COOLING PAD WITH THREE-DIMENSION SEAKERS
音 乐 治 疗 2 导 语 : 天 音 遗 远 籁, 混 沌 中 有 真 主 宰, 音 乐 是 亲 近 我 们 身 体 的 一 种 声 音, 它 激 发 了 人 类 的 精 神, 潜 移 默 化 地 影 响 着 人 类 的 情 绪 当 希 腊 人 创 造 出 既 精 通 音 乐 又 会 治 病 的 阿 波 罗 神 的 时 候, 也 就 宣 布 了 音 乐 与 医 学 是 合 伙 者 如 今, 科 学
水土保持通报 第 ３１ 卷 １９２ 发现状出发分析了水电开发对生态环境产生的主要 型水电站被列入 十一五 重点项 目 ３１ 云 南 省 水 电 问题和影响 ６ 王学琴 ７ 以岷江 嘉陵江上已 建 正建 资源的可开发程度低可开发的潜能 巨 大 云南省地 和规划设计的一些 低 水 头 河 床 式 或 引
第 ３１ 卷第 １ 期 ２０１１ 年 ２ 月 Ｖ ３１Ｎ １ Ｆｂ ２０１１ 水土保持通报 Ｂｕ ｎ Ｓ ｎ Ｗ Ｃｎ ｎ 水电开发对云南省生态环境的影响及对策研究 余 波１黄成敏１黄正文２文星跃１邓茂林３ 四川大学 建筑与环境学院环境系四川 成都 ６１００６５ 成都大学 城乡建设学院 四川 成都 ６１０１０６ 成都理工大学 地质灾害防治与地质环境保护国家重点实验室四川 成都 ６１００５９ 摘 要
![¥]¸Ë»¡©ú](/thumbs/41/22402781.jpg "¥]¸Ë»¡©ú")
1 0 0 0 0 美容 丙級 工作項目0 1 ： 職業道德
1 0 0 0 0 美 容 丙 級 工 作 項 目 0 1 : 職 業 道 德 1. ( 4 ) 美 容 從 業 人 員 應 該 努 力 的 目 標, 不 包 括 :(1) 學 習 優 雅 的 專 業 談 吐 (2) 進 修 專 業 的 知 識 和 技 術 (3) 關 心 社 會 及 流 行 的 趨 勢 (4) 詢 問 顧 客 的 隱 私 2. ( 4 ) 顧 客 皮 膚 保 養 時, 其 隨 身
100-1「經典研讀：梁啟超《新民說》」學習歷程檔案
101-1 中 國 歷 史 上 的 婦 女 與 社 會 學 習 歷 程 檔 案 系 級 : 資 四 α 學 號 :11007023 姓 名 : 尤 心 怡 第 一 週 (9/6) 智 慧 財 產 權 宣 導 課 程 簡 介 課 程 分 組 了 解 到 這 門 課 的 開 課 動 機 與 課 程, 也 知 道 這 門 課 是 教 育 部 公 民 核 心 能 力 計 畫 課 程, 需 要 學 生 進 行
<4D F736F F D D C4EAC5A9D2B5B2FAD6B5BACDBCDBB8F1D7DBBACFCDB3BCC6B1A8B1EDD6C6B6C82E646F63>
农 业 产 值 和 价 格 综 合 统 计 报 表 制 度 1 目 一 农 林 牧 渔 产 值 统 计 制 度 ( 一 ) 说 明 2 ( 二 ) 报 表 目 录 2 ( 三 ) 调 查 表 式 1. 综 合 年 报 表 式 (1) 农 林 牧 渔 业 总 产 值 (M301 表 ) 3 (2) 农 村 非 农 行 业 产 值 (M303 表 ) 5 2. 综 合 定 期 报 表 表 式 农 林 牧
! # % &# % %( ) #&#! % ( ) # +.! / 0 1 2 3 4 % )! & + 5 6 % #!& # & 7! 8 #&% 9! : ; +>?1 & 9! & % ( 2 2 ; & #! #! % & % & 2! %!+ &/ Α Β # % & # & #% % ( = #& #! #! & #
抗 菌 药 物 临 床 应 用 指 导 原 则 修 订 工 作 组 组 长 : 钟 南 山 撰 稿 人 员 :( 按 姓 氏 笔 画 为 序 ) 万 希 润 马 小 军 王 辰 王 睿 王 大 猷 王 明 贵 王 选 锭 卢 晓 阳 申 昆 玲 吕 晓 菊 刘 又 宁 刘 正 印 李 光 辉 李 燕
国 卫 办 医 发 2015 43 号 附 件 抗 菌 药 物 临 床 应 用 指 导 原 则 (2015 年 版 ) 抗 菌 药 物 临 床 应 用 指 导 原 则 修 订 工 作 组 组 长 : 钟 南 山 撰 稿 人 员 :( 按 姓 氏 笔 画 为 序 ) 万 希 润 马 小 军 王 辰 王 睿 王 大 猷 王 明 贵 王 选 锭 卢 晓 阳 申 昆 玲 吕 晓 菊 刘 又 宁 刘 正 印
Microsoft Word 陈伟婵-二校
6 10 Vol. 6 No. 10 2015 10 Journal of Food Safety and Quality Oct., 2015 陈伟婵 1 1,, 曾少葵 2*, 吴文龙 (1., 524088; 2. ( ), 524088) 1 摘要 : 目的 (Chlamys nobilis) 方法 -18, 结果 60 d,,, 81% 结论 -18 60 d,, 关键词 : ; ; Effect
2 中 国 农 业 资 源 与 区 划 2016 年 可, 有 效 减 少 确 定 中 存 在 的 主 观 性 和 人 情 倾 向 三 要 健 全 精 准 扶 贫 大 数 据 平 台 2016 年, 全 国 将 建 设 扶 贫 开 发 大 数 据 平 台, 各 地 要 在 精 准 识 别 的 基 础
第 ３７卷 第 ３期 中 国 农 业 资 源 与 区 划 ６年 ３月 Ｃ Ｊ Ａ Ｒ Ｒ Ｐ Ｖ ３７ Ｎ ３ ４ ７５ Ｍ ６ ７ ６ ５ ９ ６ ３ 问题研究 农业产业扶贫应解决好的几个问题 刘北桦 詹 玲 农业部发展计划司 北京 ６ 摘 要 产业扶贫是脱贫攻坚的重头戏 农业是贫困地区的基础产业和民生产业 是贫困人口生活和收入 的重要来源 文章分析了当前农业产业扶贫中存在的困难和问题 提出要树立精准理念
Microsoft Word - 广州市番禺区2014年新型农村合作医疗管理办法实施细则.doc
广 州 市 番 禺 区 人 力 资 源 和 社 会 保 障 局 文 件 番 人 社 2014 2 号 广 州 市 番 禺 区 人 力 资 源 和 社 会 保 障 局 关 于 印 发 2014 年 新 型 农 村 合 作 医 疗 实 施 细 则 的 通 知 各 有 关 单 位 : 现 将 广 州 市 番 禺 区 2014 年 新 型 农 村 合 作 医 疗 实 施 细 则 印 发 给 你 们, 请 认
<4D6963726F736F667420576F7264202D20C9FABBEED6D0C0B4B5C4BDA1BFB5CAD6B2E1A3A8D6D0A3A92E646F63>
生 活 中 来 的 健 康 手 册 ( 中 ) 黄 宁 斌 编 著 中 国 少 年 儿 童 出 版 社 书 名 生活中来的健康手册 中 作 者 黄宁斌 出 版 社 中国少年儿童出版社 发行许可证号 ２００６ 第０２５３９６号 出版日期 ２００６年２月第１版 ＩＳＢＮ ７ ５００７ ３３１７ ４ Ｇ ２５０９ 定 价 ５ ００元 目 录 第 二 篇 药 膳 与 食 疗 篇 一 药 膳 与 食 疗 原
写 花 都 区 新 型 农 村 合 作 医 疗 特 殊 情 况 报 销 申 请 表, 经 村 镇 区 三 级 审 核, 同 意 后 方 可 办 理 报 销 ; 在 医 疗 机 构 住 院 者, 出 院 后 3 个 月 内 仍 未 办 理 报 销, 不 再 予 以 办 理 报 销 2. 住 院 医 疗
广 州 市 花 都 区 新 型 农 村 合 作 医 疗 就 医 指 南 一 参 加 新 型 农 村 合 作 医 疗 的 对 象 花 都 区 农 业 户 口, 以 户 为 单 位 自 愿 参 加 已 参 加 城 镇 职 工 基 本 医 疗 保 险 或 城 镇 居 民 基 本 医 疗 保 险 ( 以 下 简 称 职 工 医 保 和 居 民 医 保 ) 的 参 保 人, 不 能 再 参 加 新 型 农 村
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
kidney GCT
糖尿病肾病轻度症状 夜尿增多 如果糖尿病病人发现自己的尿液出现异常 如尿液泡沫过多 颜 色浑浊 应立刻到医院检查肾脏是否出现了问题 正常情况下 尿液泡沫在便池一会儿就会消失 颜色在喝水少的情况下 才有 发黄 浑浊的现象 假如不是这样 很有可能是肾脏疾病的早期 症状 糖尿病首先伤害的就是血管 而肾脏内血管密集 所以从 病人患上糖尿病的那一天开始 肾脏就被损及了 糖尿病患者都 有潜在的肾病 只不过有的人患病时间长
Microsoft Word 王金浩-二校.doc
6 11 Vol. 6 No. 11 2015 11 Journal of Food Safety and Quality Nov., 2015 王金浩 1, 王桂瑛 2, 尚思奇 2, 谷大海 2, 殷红 3, 程志斌 2, 党亚丽 4, 廖国周 (1., 650117; 2., 650201; 3., 650228; 4., 310013) 2* 摘要 : 目的, 方法, ( 90 d 210
主题内容与适用范围
中 华 人 民 共 和 国 地 质 矿 产 行 业 标 准 地 下 水 动 态 监 测 规 程 DZ/T0133 1994 1 主 题 内 容 与 适 用 范 围 本 规 程 规 定 了 对 地 下 水 动 态 长 期 监 测 网 点 的 布 设 监 测 项 目 及 要 求 监 测 和 试 验 资 料 的 整 编 与 分 析 地 下 水 水 情 预 报 地 下 水 均 衡 试 验 及 报 告 编 制
K526-ML
目 录 C O N T E N T S 21 世 纪 的 养 生 大 趋 势 寻 找 最 自 然 的 自 我 保 健 法 1. 新 世 纪, 新 期 望, 需 要 新 的 养 生 观 点 / 2 2. 生 物 节 律 养 生 应 运 而 生 / 3 3. 注 重 生 物 节 律 养 生, 为 健 康 加 油 / 5 第 课 探 索 充 满 节 律 的 世 界 课 前 热 身 : 判 断 2 分 钟
Microsoft Word - 11.doc
健 康 早 知 道 健 康 早 知 道 编 委 会 主 管 单 位 : 东 北 大 学 工 商 管 理 学 院 党 委 主 办 单 位 : 东 北 大 学 工 商 管 理 学 院 工 会 顾 问 : 孙 国 臣 马 钦 海 腾 超 主 编 : 贾 建 锋 东 北 大 学 工 商 管 理 学 院 工 会 主 办 发 刊 词 第 1 期 副 主 编 : 于 春 艳 把 糖 尿 病 控 制 在 可 逆 阶
ZHFX1302.mps
窑 员 苑 源 窑 中 华 放 射 医 学 与 防 护 杂 志 圆 园 员 猿 年 源 月 第 猿 猿 卷 第 圆 期 摇 悦 澡 蚤 灶 允 砸 葬 凿 蚤 燥 造 酝 藻 凿 孕 则 燥 贼 袁 粤 责 则 蚤 造 圆 园 员 猿 袁 灾 燥 造 援 猿 猿 袁 晕 燥 援 圆 四 例 骨 髓 型 急 性 放 射 病 患 者 受 照 后 员 圆 年 医 学 随 访 观 察 窑 放 射 卫 生 窑
关于试行《高等学校从事有害健康工种人员营养保健等级和标准的暂行规定》的通知
关 于 试 行 高 等 学 校 从 事 有 害 健 康 工 种 人 员 营 养 保 健 等 级 和 标 准 的 暂 行 规 定 的 通 知 教 备 局 字 1988 1988 00 008 号 委 属 各 高 等 学 校 : 高 等 学 校 从 事 有 害 健 康 工 种 人 员 营 养 保 健 等 级 和 标 准 的 暂 行 规 定, 自 一 九 八 三 年 以 来 在 全 国 广 泛 征 求 意
第一章 前言
85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 1 2 3 110 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 111 1 2 3 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 () () 124 125 126
杭 州 安 鸿 科 技 股 份 有 限 公 司 财 务 报 表 附 注 2013 年 1 月 1 日 至 2015 年 10 月 31 日 一 公 司 基 本 情 况 杭 州 安 鸿 科 技 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 公 司 或 本 公 司 ) 前 身 系 杭 州 安 鸿 科 技 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 安 鸿 有 限 公 司 ), 安 鸿 有 限 公 司 系 由 谢
蔡 摇 凯, 等 援 化 疗 增 强 肿 瘤 免 疫 原 性 的 研 究 进 展 猿 员 员 蛋 白 ( 糟 葬 造 则 藻 贼 蚤 糟 怎 造 蚤 灶 ) 等, 或 者 使 一 些 肿 瘤 细 胞 低 表 达 的 膜 蛋 白 ( 肿 瘤 免 疫 逃 逸 的 机 制 之 一 ) 表 达 增 加, 如
猿 员 园 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 澡 贼 贼 责 : 辕 辕 憎 憎 憎 援 遭 蚤 燥 贼 澡 藻 则 援 燥 则 早 悦 澡 蚤 灶 允 悦 葬 灶 糟 藻 则 月 蚤 燥 贼 澡 藻 则, 允 怎 灶 援 圆 园 园 怨, 灾 燥 造 援 员 远, 晕 燥 援 猿 阅 韵 陨 : 员 园 援 猿 愿 苑 圆 辕 躁 援 蚤 泽 泽 灶 援 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘
一
選 擇 題 80 題 ( 佔 100%) 第 1 頁, 共 14 頁 1. 一 般 保 健 食 品 之 保 存 期 限 如 何 決 定? (A) 依 30 儲 藏 試 驗 結 果 (B) 依 高 溫 加 速 試 驗 推 算 (C) 依 廠 商 提 供 之 安 定 性 試 驗 報 告 推 算 (D) 依 廠 商 提 供 之 文 獻 報 告 進 行 推 算 2. 市 售 保 健 食 品 依 產 品 類
<4D6963726F736F667420576F7264202D20B9FAB7C0BFC6D1A7BCBCCAF5B4F3D1A7B9D8D3DA32303135C4EAD5D0C9FAD7A8D2B5B8FCB8C4B5C4B9ABB8E6>
2015 年 硕 士 研 究 生 入 学 考 试 自 命 题 科 目 考 试 大 纲 科 目 代 码 :830 科 目 名 称 : 辐 射 防 护 与 安 全 一. 考 试 要 求 主 要 考 查 学 生 对 辐 射 防 护 与 安 全 基 本 概 念 的 理 解 与 掌 握 ; 对 辐 射 剂 量 辐 射 探 测 辐 射 防 护 辐 射 安 全 的 理 解 与 掌 握 ; 以 及 运 用 基 本
101¦~«ü©w¦Ò¸Õ¸ÑªR-¥Íª«¦Ò¬ì
生 物 考 科 文 / 家 齊 女 中 房 樹 生 老 師 101 年 指 考 試 題 關 鍵 解 析 前 言 今 年 指 考 生 物 重 視 考 基 本 觀 念 與 邏 輯 推 理 能 力, 有 鑑 別 度, 難 度 與 去 年 差 不 多, 題 目 大 多 出 自 高 三 選 修 內 容, 圖 表 題 沒 有 很 多, 沒 有 時 事 題, 也 缺 乏 課 本 實 驗 題 原 則 上 只 要 學
10 生物有机化合物
10 生 物 有 机 化 合 物 内 容 提 要 糖 氨 基 酸 蛋 白 质 核 酸 等 是 生 命 中 不 可 缺 少 的 物 质, 了 解 这 类 生 物 有 机 化 合 物 的 结 构 极 其 性 能 是 非 常 重 要 的 本 章 主 要 介 绍 碳 水 化 合 物 氨 基 酸 蛋 白 质 核 酸 的 基 本 知 识 学 会 利 用 前 面 所 学 的 有 机 化 学 知 识 来 处 理 生
Caco-2, :WatersAcquityUPLC, Wa- 24.5% Rim ters Nasri [5] :Waters2545, Waters α- :WatersAcquity [6] Dybowskin-2CDYa UPLC-Waters MALDI Synapt Q-T
![Caco-2, :WatersAcquityUPLC, Wa- 24.5% Rim ters Nasri [5] :Waters2545, Waters α- :WatersAcquity [6] Dybowskin-2CDYa UPLC-Waters MALDI Synapt Q-T](/thumbs/91/105226205.jpg "Caco-2, :WatersAcquityUPLC, Wa- 24.5% Rim ters Nasri [5] :Waters2545, Waters α- :WatersAcquity [6] Dybowskin-2CDYa UPLC-Waters MALDI Synapt Q-T")
33 6 2017 6 Vol.33,No.6 Jun.2017 DOI:10.13652/j.issn.1003-5788.2017.06.030 Preparation,separationandaminoacidsequenceanalysisofcorn peptideswithhypoglycemicactivity 1,2 1 1 1 3 3 HU Yu-hang 1,2 DAI Jun
标题
动 物 营 养 学 报 016,8(8):360 366 Chinese Journal of Animal Nutrition doi:10.3969 / j.issn.1006 67x.016.08.006 临 武 鸭 对 添 加 复 合 酶 棕 榈 粕 和 椰 子 粕 的 养 分 氨 基 酸 和 能 量 的 利 用 率 张 1,,3 旭 蒋 桂 韬 王 向 荣 李 闯 黄 璇 1 吴 端 钦
恩 典 1 * 2 3 4 课 堂 环 节 持 续 时 间 活 动 所 需 材 料 欢 迎 在 门 口 欢 迎 学 生 ; 倾 听 他 们 的 快 乐 或 烦 恼 预 备 活 动 <10 分 钟 A. 顺 境 或 逆 境 B. 平 衡 书 本 赞 美 和 祈 祷 <10 分 钟 课 堂 教 学 概
第 十 一 课 约 瑟 在 监 牢 恩 典 上 帝 认 识 并 眷 顾 我 们 参 考 资 料 创 世 记 39:1-6,17-23;40:1-23; 先 祖 与 先 知 第 192-193 页 存 心 节 是 别 的 受 造 之 物, 都 不 能 叫 我 们 与 上 帝 的 爱 隔 绝 ( 罗 马 书 8:39) 教 学 目 标 学 生 可 以 晓 得 : 虽 然 有 时 会 发 生 不 幸 的
Microsoft Word - FINAL CHINESE VER- MOH OOB CODE OF PROFESSIONAL CONDUCT _AMENDED VERSION II_ edited
验 光 师 及 配 镜 师 专 业 行 为 准 则 及 专 业 执 业 指 导 原 则 验 光 师 及 配 镜 师 管 制 局 2010 1 鸣 谢 卫 生 部 谨 此 对 验 光 师 及 配 镜 师 管 制 局 属 下 执 业 行 为 及 道 德 委 员 会 委 员 所 作 的 宝 贵 贡 献 表 示 感 激 执 业 行 为 及 道 德 委 员 会 委 员 主 席 M s J a c q u e
目 录
相 关 财 经 制 度 解 读 浙 江 中 医 药 大 学 纪 委 办 公 室 监 察 处 审 计 处 编 二 一 五 年 十 二 月 前 言 为 加 强 有 关 财 经 制 度 的 宣 传, 提 高 广 大 干 部 和 教 职 员 工 对 相 关 工 作 的 知 晓 度, 切 实 提 高 制 度 执 行 力, 增 强 工 作 规 范 性 和 促 进 学 校 依 法 依 规 治 校, 学 校 纪
团 契 课 堂 教 学 概 览 课 堂 环 节 持 续 时 间 活 动 所 需 材 料 欢 迎 在 门 口 欢 迎 学 生, 聆 听 他 们 分 享 本 周 开 心 或 烦 恼 的 事 -- 无 1 2 3 4 预 备 活 动 <10 分 钟 A 味 觉 检 测 赞 美 和 祈 祷 <10 分 钟
第 二 课 约 西 亚 行 善 经 文 王 下 22 章 代 下 34 章 参 考 资 料 先 知 与 君 王 第 32 章 存 心 节 约 西 亚 他 行 耶 和 华 眼 中 看 为 正 的 事 代 下 34:1,2 教 学 目 标 孩 子 们 可 以 知 道 : 别 人 会 因 我 们 对 上 帝 的 信 心 而 受 到 影 响 感 受 : 愿 意 行 上 帝 眼 中 看 为 对 的 事 回 应
第 八 条 凡 在 考 评 过 程 中 提 供 虚 假 信 息 的, 一 经 查 实, 视 情 节 轻 重, 扣 除 该 实 验 室 5~10 分, 并 通 报 批 评 第 九 条 文 科 学 院 没 有 实 验 室 的, 其 学 院 年 度 工 作 目 标 管 理 考 核 中 实 验 室 工 作
佛 山 科 学 技 术 学 院 文 件 佛 科 院 设 备 2014 2 号 实 验 室 工 作 年 度 考 评 实 施 办 法 (2014 年 修 订 ) 为 促 进 我 校 实 验 室 建 设 和 管 理 的 标 准 化 规 范 化 制 度 化, 使 学 校 实 验 室 与 设 备 管 理 的 各 项 规 章 制 度 落 到 实 处, 推 动 实 验 室 各 项 工 作 任 务 的 顺 利 开
服 侍 课 堂 教 学 概 览 课 堂 环 节 持 续 时 间 活 动 所 需 材 料 欢 迎 预 备 活 动 赞 美 祈 祷 圣 经 课 程 <10 分 钟 <10 分 钟 <20 分 钟 在 门 口 欢 迎 学 生, 听 他 们 分 享 开 心 或 不 如 意 的 事 A 时 间 表 B 偶 像
第 四 课 撒 母 耳 的 服 侍 撒 母 耳 的 服 侍 服 侍 服 侍 意 味 着 帮 助 他 人 参 考 资 料 撒 上 7; 先 祖 与 先 知 第 589-591 页 存 心 节 撒 母 耳 平 生 作 以 色 列 的 士 师 ( 撒 上 7:15) 教 学 目 标 学 生 可 以 知 道 : 上 帝 希 望 孩 子 们 能 一 生 侍 奉 祂 感 受 : 渴 望 长 大 后 也 能 成
Untitled
大 同 煤 业 股 份 有 限 公 司 2013 年 度 内 部 控 制 评 价 报 告 大 同 煤 业 股 份 有 限 公 司 全 体 股 东 : 根 据 企 业 内 部 控 制 基 本 规 范 及 其 配 套 指 引 的 规 定 和 其 他 内 部 控 制 监 管 要 求 ( 以 下 简 称 企 业 内 部 控 制 规 范 体 系 ), 结 合 大 同 煤 业 股 份 有 限 公 司 ( 以 下
目 录 要 闻... 1 王 国 强 在 全 国 深 化 医 改 中 医 药 工 作 会 议 上 的 讲 话... 1 动 态... 7 1 国 家 中 医 药 管 理 局 启 动 十 二 五 医 改 中 医 药 作 用 发 挥 情 况 专 项 评 估... 7 2 国 家 中 医 药 管 理 局 组 织 开 展 十 三 五 医 改 规 划 编 制 中 医 药 相 关 政 策 研 究... 7 政
团 契 课 堂 教 学 概 览 课 堂 环 节 持 续 时 间 活 动 所 需 材 料 欢 迎 在 门 口 欢 迎 学 生, 听 他 们 分 享 开 心 或 不 如 意 的 事 A. 种 子 发 芽 无 使 用 上 星 期 的 物 品 1 预 备 活 动 <10 分 钟 B. 种 子 C. 生 长
第 九 课 长 成 大 树 长 成 大 树 恩 典 上 帝 将 祂 的 爱 赐 给 我 们 参 考 资 料 太 13:31-32; 天 路 第 52-56 页 存 心 节 在 耶 稣 基 督 的 恩 典 上 有 长 进 ( 彼 后 3:18) 教 学 目 标 学 生 可 以 知 道 : 我 们 的 生 命 就 像 植 物 一 样 不 断 的 在 上 帝 的 爱 中 成 长 感 受 : 渴 望 在 上
控 制 评 价 结 果 推 测 未 来 内 部 控 制 的 有 效 性 具 有 一 定 的 风 险 二 内 部 控 制 评 价 结 论 根 据 公 司 财 务 报 告 内 部 控 制 重 大 缺 陷 的 认 定 情 况, 于 内 部 控 制 评 价 报 告 基 准 日, 不 存 在 财 务 报 告
宏 发 科 技 股 份 有 限 公 司 2014 年 度 内 部 控 制 评 价 报 告 宏 发 科 技 股 份 有 限 公 司 全 体 股 东 : 根 据 企 业 内 部 控 制 基 本 规 范 及 其 配 套 指 引 的 规 定 和 其 他 内 部 控 制 监 管 要 求 ( 以 下 简 称 企 业 内 部 控 制 规 范 体 系 ), 结 合 本 公 司 ( 以 下 简 称 公 司 ) 内 部
窑 缘 愿 窑 意 义 重 大 袁 与 之 相 关 的 表 观 遗 传 学 研 究 主 要 来 自 动 物 实 验 遥 有 学 者 发 现 母 鼠 对 幼 仔 的 舔 舐 和 理 毛 渊 造 蚤 糟 噪 蚤 灶 早 葬 灶 凿 早 则 燥 燥 皂 蚤 灶 早 袁 蕴 郧 冤 及 弓 背 看 护 行
上 海 精 神 医 学 园 园 年 第 卷 第 缘 期 窑 缘 苑 窑 窑 专 家 论 坛 窑 抑 郁 症 与 表 观 遗 传 学 张 志 珺 摇 张 向 荣 摇 李 摇 磊 摇 摇 表 观 遗 传 学 的 概 念 由 宰 葬 凿 凿 蚤 灶 早 贼 燥 灶 在 怨 猿 怨 年 提 出 袁 目 前 认 为 它 主 要 研 究 不 涉 及 阅 晕 粤 序 列 突 变 的 可 咱 暂 逆 性 尧 可 遗
评 估 内 容 与 内 涵 评 估 方 式 评 2.2 管 理 制 度 (10 ) 2.2.2 重 点 制 度 落 实 情 况 4 院 级 和 职 能 部 门 有 明 确 的 会 议 制 度 培 训 制 度 质 量 评 价 制 度 师 资 培 训 制 度 评 价 体 系 等, 并 有 实 施 办 法
附 件 住 院 医 师 规 范 化 培 训 评 估 ( 用 于 培 训 基 地 ) 一 级 一 基 本 条 件 (10 ) 1.1 医 院 情 况 (1 ) 1.2 图 书 馆 及 信 息 检 索 系 统 ( ) 1. 模 拟 训 练 (4 ) 1.1.1 医 院 等 级 专 业 设 置 和 床 位 数 1.2.1 面 向 培 训 对 象 开 放 情 况 1..1 面 向 培 训 对 象 开 放 2
恩 典 课 堂 教 学 概 览 1 * 2 3 4 欢 迎 课 堂 环 节 持 续 时 间 活 动 所 需 材 料 在 门 口 欢 迎 孩 子 们, 聆 听 他 们 开 心 或 烦 恼 的 事 情 预 备 活 动 <10 分 钟 A. 婴 孩 时 间 赞 美 和 祈 祷 <10 分 钟 B. 耶 稣
第 五 课 让 他 们 来! 恩 典 上 帝 使 我 们 成 为 祂 家 里 的 一 分 子 参 考 资 料 路 加 福 音 18:15-17; 历 代 愿 望 第 511-517 页 存 心 节 让 小 孩 子 到 我 这 里 来 路 加 福 音 18:16 教 学 目 标 学 生 可 以 : 晓 得 : 小 孩 子 是 耶 稣 家 里 的 重 要 成 员 感 受 : 他 们 属 于 耶 稣 的
评 标 准 扣.4 全 科 医 学 科.4. 建 立 全 科 医 学 科 作 为 培 训 基 地 的 综 合 医 院 独 立 设 置 全 科 医 学 科, 牵 头 承 担 全 科 住 培, 与 相 关 临 床 轮 转 科 室 密 切 协 同, 指 导 帮 助 基 层 实 践 基 地 加 强 带 教
附 件 : 培 训 基 地 ( 医 院 ) 名 称 : 06 年 住 院 医 师 规 范 化 培 训 评 估 指 标 培 训 基 地 省 ( 区 市 ): 一 级 指 标 评 标 准 扣. 医 院 情 况.. 医 院 科 室 设 置 医 院 等 级 科 室 设 置 床 位 数 等 符 合 培 训 基 地 认 定 标 准 有 关 要 求, 其 中 : 综 合 医 院 临 床 科 室 至 少 设 有 急
基 础 研 究 食 品 科 学 2011, Vol. 32, No. 21 67 性, 旨 在 为 进 一 步 寻 找 蜂 蜜 抗 氧 化 活 性 的 成 分 基 础, 扩 大 中 国 单 花 蜜 作 为 功 能 性 食 品 的 市 场 应 用 潜 力 1 材 料 与 方 法 1.1 材 料 与 试
66 董 蕊, 郑 毅 男 * ( 吉 林 农 业 大 学 中 药 材 学 院, 吉 林 长 春 130118) 以 14 种 中 国 单 花 蜜 为 原 料, 比 较 所 含 有 的 17 种 游 离 氨 基 酸 含 量 差 异, 确 定 样 品 中 主 要 以 脯 氨 酸 为 主, 占 游 离 氨 基 酸 总 量 65.27%, 平 均 含 游 离 氨 基 酸 349.829mg/kg 评 估
u l l u u l l
u l l u u l l DNA u u Cystic Fibrosis u u CF u u CF CF ATP u u u CF u u CF CFTR CF CFTR CF u u u l u l u l 1 u l l l l u l l l l l l n n l l l n Ø l n n u u : minnumcoins(m-1) + 1 minnumcoins(m) = min