NCCN结肠癌专家组

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2 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 前 言 相 较 于 已 被 临 床 工 作 者 广 泛 接 受 的 结 肠 癌 / 直 肠 癌 NCCN 临 床 实 践 指 南,NCCN 旗 下 另 一 本 经 典 刊 物 遗 传 性 结 直 肠 癌 实 践 指 南 尚 未 为 大 家 所 熟 识 此 番, 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 结 直 肠 科 组 织 一 线 临 床 医 生, 将 2015 年 第 1 版 翻 译 成 册 供 大 家 学 习 研 究 与 结 肠 癌 / 直 肠 癌 NCCN 临 床 实 践 指 南 不 同, 遗 传 性 结 直 肠 癌 实 践 指 南 除 了 提 供 相 应 的 治 疗 方 案, 更 强 调 防 治 结 合, 注 重 对 遗 传 性 / 家 族 性 疾 病 的 筛 查 发 现 和 监 测 随 访 可 以 说, 它 是 我 们 当 下 精 准 医 疗 时 代 防 治 结 合 的 经 典 读 物 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 历 来 重 视 遗 传 性 结 直 肠 癌 的 诊 治 工 作 从 2011 年 起, 医 院 在 国 内 率 先 开 展 了 针 对 所 有 新 发 结 直 肠 癌 患 者 的 MMR 蛋 白 免 疫 组 化 检 测 和 Lynch 综 合 征 普 筛, 目 前 已 检 测 病 例 近 3000 例, 筛 查 出 疑 似 Lynch 综 合 征 200 多 例, 使 患 者 及 其 家 族 成 员 获 得 及 时 精 准 的 治 疗 2014 年, 中 心 成 为 卫 计 委 公 布 的 肿 瘤 领 域 第 二 代 基 因 测 序 20 家 试 点 单 位 之 一, 也 是 华 南 地 区 唯 一 获 得 试 点 资 格 的 医 院 实 验 室 ; 其 推 出 的 遗 传 性 肿 瘤 肿 瘤 个 体 化 治 疗 基 因 检 测 检 测 项 目, 特 别 是 遗 传 性 结 直 肠 癌 14 基 因 突 变 检 测 为 遗 传 性 结 直 肠 癌 的 进 一 步 筛 查 提 供 了 坚 实 的 技 术 保 障 在 结 直 肠 科 主 任 潘 志 忠 教 授 的 倡 导 下, 科 室 于 2014 年 成 立 了 遗 传 性 结 直 肠 癌 工 作 小 组, 由 结 直 肠 科 病 理 科 分 子 诊 断 科 和 内 镜 科 的 相 关 医 务 人 员 组 成, 定 期 开 展 学 术 讲 座 科 普 宣 传 和 疑 难 病 例 讨 论 2015 年, 以 工 作 小 组 成 员 为 主 要 班 底 的 遗 传 性 结 直 肠 癌 咨 询 门 诊 正 式 设 立, 依 托 中 山 大 学 肿 瘤 医 院 强 大 的 检 测 平 台 和 丰 富 的 临 床 诊 治 经 验, 为 患 者 及 其 家 属 带 来 专 业 的 遗 传 咨 询 和 诊 治 建 议 为 了 推 动 我 国 遗 传 性 结 直 肠 癌 防 治 工 作 的 进 一 步 深 入, 帮 助 国 内 医 学 同 道 更 好 的 熟 悉 和 掌 握 遗 传 性 结 直 肠 癌 的 筛 查 诊 治 流 程, 中 山 大 学 防 治 中 心 遗 传 性 结 直 肠 癌 工 作 小 组 对 NCCN 遗 传 性 结 直 肠 癌 实 践 指 南 进 行 了 翻 译, 以 飨 读 者 本 次 翻 译 工 作 完 全 忠 于 英 文 版 原 文, 但 因 时 间 紧 迫, 翻 译 和 审 校 工 作 量 巨 大, 以 及 翻 译 理 解 水 平 所 限, 纰 漏 在 所 难 免, 敬 请 各 位 同 道 批 评 指 正 需 要 申 明 的 是, 本 翻 译 稿 为 非 正 式 出 版 物, 仅 供 内 部 交 流 学 习, 不 得 用 于 任 何 商 业 行 为 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 遗 传 性 结 直 肠 癌 工 作 小 组 广 州 联 系 方 式 遗 传 咨 询 门 诊 : 每 周 二 上 午 咨 询 邮 箱 :[email protected] 联 系 人 : 丁 培 荣 孔 令 亨 姜 武 孙 惠 萍 微 信 : 遗 传 性 肿 瘤 防 治 讲 堂 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

3 目 录 肿 瘤 学 临 床 实 践 指 南 遗 传 性 / 家 族 性 高 危 评 估 : 结 直 肠 癌 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 : 进 一 步 风 险 评 估 的 标 准 (HRS-1) 遗 传 性 结 直 肠 癌 的 全 面 评 估 (HRS-A) 非 息 肉 性 综 合 征 : Lynch 综 合 征 ( 遗 传 性 非 息 肉 性 结 直 肠 癌 )(LS-1) Lynch 综 合 征 的 IHC 和 MSI 检 测 标 准 (LS-A) 改 良 的 Bethesda 标 准 (LS-B) 阿 姆 斯 特 丹 标 准 I 和 II(LS-C) 超 过 70 岁 的 Lynch 综 合 征 患 者 相 较 于 正 常 人 群 的 肿 瘤 风 险 (LS-D) 息 肉 性 综 合 征 : APC 和 MUTYH 基 因 检 测 标 准 (APC/MUTYH-1) 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 /AFAP(FAP/AFAP-1) 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (FAP-1) FAP 的 外 科 治 疗 策 略 (FAP-A) 轻 表 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (AFAP-1) MUTYH 基 因 相 关 息 肉 病 (MAP-1) 黑 斑 息 肉 综 合 征 (PJS-1) 幼 年 型 息 肉 病 综 合 征 (JPS-1) 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 (SPS-1) 病 因 未 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 (CPUE-1) 其 他 与 结 直 肠 癌 相 关 的 高 危 综 合 征 (ADDIT-1) 临 床 试 验 :NCCN 认 为 任 何 肿 瘤 患 者 都 可 以 在 临 床 试 验 中 得 到 最 佳 处 理, 因 此 特 别 鼓 励 肿 瘤 患 者 参 加 临 床 试 验 NCCN 成 员 机 构 的 临 床 试 验 可 查 询 NCCN 对 共 识 的 分 类 : 除 非 特 别 指 出,NCCN 对 所 有 建 议 均 达 成 2A 类 共 识 见 NCCN 对 共 识 的 分 类 这 些 指 南 是 作 者 根 据 最 新 一 致 公 认 的 治 疗 方 法 做 出 的 共 识 的 陈 述 任 何 临 床 医 师 欲 参 考 或 应 用 该 指 南 应 该 按 照 个 人 所 在 的 临 床 环 境 做 出 独 立 的 医 疗 判 断, 以 决 定 患 者 需 要 的 护 理 和 治 疗 NCCN 对 该 指 南 内 容 的 使 用 或 应 用 不 发 表 任 何 陈 述 或 保 证, 并 且 不 承 担 使 用 或 应 用 后 的 一 切 责 任 该 指 南 版 权 为 NCCN 所 有 未 经 NCCN 书 面 允 许, 该 指 南 和 解 释 部 分 不 能 以 任 何 形 式 复 制 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

4 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 需 进 一 步 风 险 评 估 的 高 危 综 合 征 风 险 评 估 / 遗 传 咨 询 b,c 高 危 综 合 征 符 合 改 良 版 Bethesda 标 准 的 个 体 a ( 见 LS-B) 或 来 自 符 合 阿 姆 斯 特 丹 标 准 家 系 的 个 体 ( 见 LS-C) 或 个 体 有 大 于 10 枚 腺 瘤 的 病 史 ( 见 APC/MUTYH-1) 或 个 体 有 多 发 消 化 道 错 构 瘤 性 息 肉 ( 见 PJS-1 和 JPS-1 和 Cowden 综 合 征 NCCN 指 南 ) 或 锯 齿 状 息 肉 综 合 征 ( 见 SPS-1) 或 来 自 具 有 高 危 结 直 肠 癌 相 关 综 合 征, 突 变 明 确 或 不 明 确 家 族 的 个 体 ( 见 相 应 的 高 危 综 合 征 ) 或 患 有 韧 带 样 纤 维 瘤 病, 筛 状 - 桑 椹 样 改 变 的 乳 头 状 甲 状 腺 癌, 或 肝 母 细 胞 瘤 的 个 体 详 细 的 家 族 史 详 细 的 内 科 和 外 科 病 史 检 查 相 关 临 床 表 现 心 理 评 估 和 支 持 风 险 咨 询 支 持 教 育 b 讨 论 基 因 检 测 知 情 同 意 书 LS( 见 LS-1) 典 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (FAP) 轻 表 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (AFAP) MUTYH 基 因 相 关 性 息 肉 (MAP) 黑 斑 息 肉 病 综 合 征 (PJS)( 见 PJS-1) 幼 年 性 息 肉 病 综 合 征 (JPS)( 见 JPS-1) 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 (SPS)( 见 SPS-1) 有 家 族 遗 传 风 险, 但 无 症 状 见 APC 和 MUTYH 基 因 检 测 标 准 ( 见 APC/MUTYH-1) 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 阳 性 家 族 史 或 不 明 病 因 结 肠 腺 瘤 病 (CPUE-1) a 子 宫 内 膜 癌 小 于 50 岁 的 患 者, 不 符 合 改 良 版 的 Bethesda 标 准 ; 然 而, 近 期 的 证 据 表 明, 这 些 人 也 应 该 进 行 LS 的 评 估, 进 行 评 估 b 见 获 取 全 面 遗 传 性 结 直 肠 癌 评 估 (HRS-A) c 强 烈 建 议 在 获 知 基 因 检 测 结 果 后 进 行 遗 传 咨 询 对 于 可 能 符 合 遗 传 综 合 征 的 患 者, 需 要 有 遗 传 咨 询 师, 医 学 遗 传 学 家, 肿 瘤 科 医 生, 胃 肠 病 学 医 生, 外 科 医 生, 肿 瘤 科 护 士 或 其 他 医 疗 专 业 人 士 早 期 参 与 到 遗 传 咨 询 中 HRS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

5 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 全 面 评 估 遗 传 性 结 直 肠 癌 结 直 肠 癌 患 者 的 家 族 史 及 家 系 状 况 获 得 详 尽 的 家 族 史, 包 括 父 母 子 女 兄 弟 姐 妹 父 母 的 兄 弟 姐 妹 祖 父 母 曾 祖 父 母 表 / 堂 兄 弟 姐 妹 侄 子 侄 女 见 常 用 的 家 谱 符 号 (HRS-A 3-2) 和 系 谱 : 先 证 者 的 第 一, 第 二, 第 三 级 亲 属 (HRS-A 3-3) 相 关 内 容 方 面 的 至 少 信 息 现 时 年 龄 和 发 病 年 龄 ( 强 烈 建 议 在 恶 性 肿 瘤 医 疗 文 书 上 记 录 ) 死 亡 年 龄 及 死 因 恶 性 肿 瘤 类 型 ( 注 意 多 原 发 ) 种 族 / 国 家 血 缘 关 系 可 疑 结 肠 癌 症 状 和 额 外 的 特 定 综 合 征 表 现 ( 例 如,Muir-Torre 综 合 征,Turcot 综 合 征,PJS, 幼 年 性 息 肉 病 ) 1 所 有 其 他 遗 传 情 况 和 先 天 缺 陷 详 尽 的 内 外 科 医 疗 病 史 强 烈 推 荐 病 理 检 验 息 肉 炎 症 性 肠 病 遗 传 性 综 合 征 Lynch 综 合 征 (LS) PTEN- 错 构 瘤 综 合 征 Muir-Torre 综 合 征 Cowden 综 合 征 Turcot 综 合 征 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综 合 征 FAP 及 相 关 综 合 征 AFAP Gardner 综 合 征 Turcot 综 合 征 MAP PJS JPS 1 Burt R and Neklason DW. Genetic testing for inherited colon cancer. Gastroenterology 2005;128: 相 关 临 床 表 现 的 直 接 检 查 结 肠 镜 胃 镜 眼 睛 检 查 皮 肤 软 组 织 和 骨 检 查 口 腔 检 查 HRS-A 1 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

6 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 全 面 评 估 遗 传 性 结 直 肠 癌 常 用 的 家 谱 符 号 2 参 见 系 谱 : 先 证 者 的 第 一, 第 二, 第 三 级 亲 属 (HRS-A 3-3) 2 Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, et al. Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Am J Hum Genet 1995;56: HRS-A 2 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

7 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 全 面 评 估 遗 传 性 结 直 肠 癌 系 谱 : 先 证 者 的 第 一, 第 二, 第 三 级 亲 属 3 参 见 常 用 的 家 谱 符 号 (HRS-A 3-2) 3 一 级 亲 属 : 父 母, 兄 弟 姐 妹, 子 女 ; 二 级 亲 属 : 祖 父 母, 阿 姨, 舅 舅, 侄 女, 侄 子, 孙 子 女, 同 父 异 母 兄 弟 姐 妹 ; 三 级 亲 属 : 曾 祖 父 母, 曾 阿 姨, 曾 叔 叔, 曾 孙, 表 兄 弟 HRS-A 3 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

8 Lynch 综 合 征 临 床 检 测 标 准 ( 基 于 家 族 史 和 个 人 史 ) 符 合 改 良 版 Bethesda 标 准 ( 见 LS-B) 或 阿 姆 斯 特 丹 标 准 ( 见 LS-C) 或 年 龄 <50 岁 的 子 宫 内 膜 癌 患 者 或 Lynch 综 合 征 家 族 史 或 考 虑 个 体 LS 风 险 5% 时, 需 在 MMRpro, PREMM[1,2,6], 或 MMRpredict 突 变 预 测 模 型 之 一 中 进 行 检 测 : 检 测 LS 家 族 中 的 受 影 响 个 体 优 先 ( 见 LS-B) 风 险 状 态 已 知 的 有 害 LS 突 变 未 知 的 LS 突 变 不 符 合 任 一 标 准 Lynch 综 合 征 肿 瘤 可 以 获 取 肿 瘤 难 以 获 取 或 量 不 足 检 测 策 略 基 因 检 测 c 家 族 性 突 变 b 考 虑 检 测 所 有 4 个 MMR 基 因 和 上 皮 粘 附 分 子 (EPCAM) 个 体 化 管 理 结 肠 镜 检 测 取 决 于 个 体 化 风 险 评 估 突 变 阳 性 未 检 测 突 变 阴 性 肿 瘤 检 测 ( 见 LS-A) 可 考 虑 同 时 IHC 和 MSI 高 危 综 合 征 见 Lynch 综 合 征 监 测 (LS-3 和 LS-4) 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南, 风 险 为 人 群 平 均 值 MLH1,MSH2, MSH6,PMS2, 或 EPCAM 阳 性 突 变 a 未 检 测 或 无 有 害 突 变 或 意 义 不 明 的 突 变 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 平 均 风 险 及 升 高 风 险 人 群 见 肿 瘤 检 测 结 果 和 额 外 测 试 策 略 (LS-A 之 3-2) 见 Lynch 综 合 征 监 测 (LS-3 和 LS-4) 和 风 险 家 族 成 员 的 c,f 基 因 检 测 程 据 个 体 及 家 族 风 险 评 估 行 个 体 化 监 测 a 当 没 有 合 适 的 受 影 响 患 者 时, 应 该 考 虑 检 测 未 受 影 响 家 庭 成 员 但 其 结 果 存 在 明 显 局 限 性, 应 注 意 讨 论 b 如 果 有 一 个 以 上 的 受 影 响 的 家 庭 成 员, 首 先 考 虑 : 诊 断 年 龄 最 年 轻 者, 多 原 发 灶, 结 直 肠 或 子 宫 内 膜 癌 患 者 当 检 测 肿 瘤 非 结 直 肠 癌 或 子 宫 内 膜 癌 时, 该 测 试 结 果 的 局 限 性 应 进 行 讨 论 c 应 有 遗 传 专 业 人 士 开 展 检 测 前 遗 传 咨 询 d 检 测 所 有 4 个 MMR 基 因 和 上 皮 粘 附 分 子 (EPCAM), 是 同 时 或 者 序 贯 进 行, 应 由 临 床 医 生 依 具 体 情 况 决 定 e 对 于 检 测 发 现 存 在 有 害 LS 突 变 的 个 体, 见 Lynch 综 合 征 监 测 (LS-3 和 LS-4) f 危 险 家 族 成 员 定 义 如 下 : 受 影 响 个 体 或 者 先 证 者 的 一 级 亲 属 假 如 一 级 亲 属 无 法 或 不 愿 进 行 检 测, 则 需 要 更 多 的 远 房 亲 属 检 测 家 族 中 已 知 的 突 变 LS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

9 Lynch 综 合 征 Lynch 综 合 征 g 风 险 状 态 检 测 策 略 常 规 检 测 标 准 肿 瘤 可 以 获 取 肿 瘤 检 测 ( 见 LS-A) IHC 或 MSI 见 肿 瘤 检 测 结 果 和 额 外 检 测 策 略 (LS-A 之 3-2) h 所 有 结 直 肠 癌 患 者 或 发 病 年 龄 <70 岁 的 患 者 和 大 于 等 于 70 岁 但 符 合 Bethesda 标 准 的 患 者 ( 见 LS-B) 肿 瘤 难 以 获 取 或 量 不 足 符 合 标 准 见 ( LS-B) 考 虑 检 测 所 有 4 个 MMR 基 因 和 EPCAM c,d MLH1,MSH2, MSH6,PMS2, 或 EPCAM 阳 性 突 变 a 未 检 测 或 无 有 害 突 变 或 意 义 不 明 的 突 变 见 Lynch 综 合 征 监 测 (LS-3 和 LS-4) 和 风 险 家 族 成 员 的 c,f 基 因 检 测 据 个 体 及 家 族 风 险 评 估 行 个 体 化 监 测 不 符 合 标 准 见 (LS-B) 个 体 化 管 理 结 肠 镜 检 测 取 决 于 个 体 化 风 险 评 估 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 平 均 风 险 及 升 高 风 险 人 群 a 当 没 有 合 适 的 受 影 响 患 者 时, 应 该 考 虑 检 测 未 受 影 响 家 庭 成 员 但 其 结 果 存 在 明 显 局 限 性, 应 注 意 讨 论 c 应 有 遗 传 专 业 人 士 开 展 检 测 前 遗 传 咨 询 d 检 测 所 有 4 个 MMR 基 因 和 上 皮 粘 附 分 子 (EPCAM), 是 同 时 或 者 序 贯 进 行, 应 由 临 床 医 生 依 具 体 情 况 决 定 e 对 于 检 测 发 现 存 在 有 害 LS 突 变 的 个 体, 见 Lynch 综 合 征 监 测 (LS-3 和 LS-4) f 危 险 家 族 成 员 定 义 如 下 : 受 影 响 个 体 或 者 先 证 者 的 一 级 亲 属 假 如 一 级 亲 属 无 法 或 不 愿 进 行 检 测, 则 需 要 更 多 的 远 房 亲 属 检 测 家 族 中 已 知 的 突 变 g 无 论 患 者 发 病 年 龄 或 家 族 史 状 况, 对 所 有 结 肠 直 肠 癌 和 子 宫 内 膜 癌 患 者 进 行 IHC 和 / 或 MSI 筛 选 ( 通 常 利 用 手 术 切 除 标 本, 但 也 可 以 在 活 检 时 执 行 ), 以 确 定 个 体 患 LS 风 险 这 一 策 略 已 经 在 一 些 中 心 开 展, 且 近 期 被 CDC 结 直 肠 癌 基 因 组 学 实 践 与 预 防 工 作 组 所 推 荐, 并 证 实 是 具 有 成 本 效 益 (EGAPP Recommendation Statement. Genetics in Medicine 2009;11:35-41)) 常 规 肿 瘤 检 测 前, 无 需 进 行 个 体 遗 传 学 咨 询 要 确 保 具 备 相 应 基 础 设 施 进 行 检 测 h 对 于 发 现 存 在 有 害 LS 突 变 的 个 体, 参 见 LS 监 视 建 议 (LS-3 和 LS-4) LS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

10 Lynch 综 合 征 Lynch 综 合 征 的 管 理 MLH1, MSH2, 和 EPCAM 基 因 突 变 携 带 者 的 监 测 随 访 结 肠 癌 : 岁 开 始 行 结 肠 镜 检 查, 每 1-2 年 复 查 若 家 族 中 结 肠 癌 初 发 年 龄 小 于 25 岁, 则 筛 查 初 始 年 龄 较 其 提 前 2-5 年 有 研 究 显 示 阿 司 匹 林 可 能 降 低 LS 患 者 的 结 肠 癌 风 险, 然 而 到 目 前 为 止, 暂 无 足 够 数 据 支 持 阿 司 匹 林 的 常 规 使 用 i,j 结 肠 外 : 子 宫 内 膜 癌 和 卵 巢 癌 : 对 于 已 生 育 的 妇 女, 预 防 性 子 宫 和 双 附 件 切 除 是 一 项 可 以 降 低 患 癌 风 险 的 选 择 出 现 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 时 必 须 引 起 重 视 和 相 应 检 查 暂 无 明 确 证 据 支 持 对 LS 患 者 进 行 子 宫 内 膜 癌 筛 查, 但 是 每 年 例 行 的 内 膜 取 样 活 检 是 可 行 的 措 施 尽 管 有 时 临 床 医 生 会 发 现 筛 选 是 有 用 的, 但 暂 无 数 据 支 持 对 LS 患 者 进 行 常 规 卵 巢 筛 查 阴 道 超 声 对 卵 巢 癌 和 子 宫 内 膜 癌 均 缺 乏 敏 感 性 和 特 异 性, 但 可 以 据 临 床 判 断 进 行 检 查 对 于 卵 巢 癌 筛 查 而 言, 血 清 CA-125 的 警 示 作 用 同 阴 道 超 声 相 类 似 胃 癌 和 小 肠 癌 : 暂 无 明 确 证 据 支 持 对 LS 患 者 进 行 胃 癌 十 二 指 肠 癌 小 肠 癌 筛 查, 但 是 对 于 高 度 选 择 的 个 人 或 家 庭, k 及 亚 裔 后 代 可 以 考 虑 从 岁 开 始 每 3-5 年 进 行 胃 十 二 指 肠 镜 检 查 ( 检 查 至 远 端 十 二 指 肠 或 空 肠 ) 尿 路 上 皮 癌 :25-30 岁 开 始 每 年 进 行 常 规 尿 液 检 测 中 枢 神 经 系 统 肿 瘤 :25-30 岁 开 始 每 年 常 规 神 经 系 统 检 查 ; 无 其 他 额 外 检 查 推 荐 胰 腺 癌 : 尽 管 数 据 显 示 胰 腺 癌 风 险 增 加, 但 无 有 效 的 筛 查 手 段, 因 此 暂 不 推 荐 筛 查 乳 腺 癌 : 据 推 测,LS 患 者 乳 腺 癌 风 险 增 加, 但 无 足 够 证 据 支 持 在 常 规 乳 腺 癌 筛 查 基 础 上 的 进 一 步 筛 查 见 监 测 结 果 的 随 访 (LS-5) 见 MSH6 and PMS2 基 因 突 变 携 带 者 的 监 测 随 访 (LS-4) i 见 70 岁 以 上 Lynch 综 合 征 患 者 对 比 正 常 人 群 的 患 癌 风 险 (LS-D). j 结 肠 癌 和 子 宫 内 膜 癌 之 外 的 肿 瘤, 其 筛 查 建 议 为 专 家 共 识 而 非 循 证 医 学 依 据 k Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): Recommendations by a group of European experts. Gut 2013;62: LS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 :

11 Lynch 综 合 征 Lynch 综 合 征 的 管 理 MSH6 和 PMS2 基 因 突 变 携 带 者 的 监 测 随 访 结 肠 癌 : 岁 开 始 行 结 肠 镜 结 肠 外 : l l 检 查, 每 1-2 年 复 查 若 家 族 中 结 肠 癌 初 发 年 龄 小 于 30 岁, 则 筛 查 初 始 年 龄 较 其 提 前 2-5 年 子 宫 内 膜 癌 和 卵 巢 癌 : 见 MLH1, MSH2, 和 EPCAM 基 因 突 变 携 带 者 的 监 测 随 访 ( 见 LS-3) 据 报 道, 其 他 LS 相 关 的 肿 瘤 风 险 较 低 k, 因 缺 乏 有 效 数 据 支 持, 暂 不 推 荐 筛 查 见 监 测 结 果 的 随 访 (LS-5) 亲 属 的 风 险 告 知 亲 属 遗 传 性 肿 瘤 的 可 能 性, 可 行 相 关 风 险 评 估 和 检 查 推 荐 进 行 遗 传 咨 询, 考 虑 对 有 风 险 的 患 者 亲 属 进 行 相 关 基 因 检 测 生 育 建 议 对 于 生 育 年 龄 的 患 者, 建 议 进 行 产 前 诊 断 和 辅 助 生 殖, 包 括 胚 胎 植 入 前 遗 传 学 诊 断 讨 论 应 包 括 相 关 技 术 的 风 险, 局 限 以 及 获 益 对 于 生 育 年 龄 的 患 者, 如 果 夫 妻 双 方 是 相 同 MMR 或 EPCAM 基 因 突 变 的 携 带 者 ( 例 如, 夫 妻 双 方 都 携 带 PMS2 基 因 突 变 ), 需 告 知 罕 见 隐 性 遗 传 综 合 征 的 风 险 ( 结 构 性 错 配 修 复 缺 陷 CMMRD 综 合 征 m ) i 见 70 岁 以 上 Lynch 综 合 征 患 者 对 比 正 常 人 群 的 患 癌 风 险 (LS-D). l 目 前 尚 无 充 足 数 据 来 指 导 合 适 的 初 筛 年 龄 现 有 的 数 据 显 示 MSH6 和 PMS2 基 因 突 变 携 带 者, 相 较 于 MLH1, MSH2, 和 EPCAM 基 因 突 变 携 带 者, 其 结 直 肠 癌 和 其 他 结 肠 外 肿 瘤 的 发 生 率 更 低 然 而, 考 虑 到 数 据 有 限, 且 MSH6 和 PMS2 基 因 突 变 携 带 者 的 外 显 率 和 发 病 年 龄 差 异 很 大, 在 某 些 家 族 中 在 或 早 或 晚 的 年 龄 开 始 结 肠 镜 检 查 是 合 适 的 m Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF, et al. EU-Consortium Care for CMMRD (C4CMMRD). Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium care for CMMRD (C4CMMRD). J Med Genet 2014;51: LS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

12 Lynch 综 合 征 监 测 结 果 无 病 理 学 发 现 n 随 访 继 续 随 访 已 绝 经 或 生 育 妇 女 可 考 虑 预 防 性 子 宫 双 附 件 切 除 腺 癌 见 相 应 部 位 的 NCCN 肿 瘤 治 疗 指 南 腺 瘤 内 镜 下 息 肉 切 除, 根 据 下 列 因 素 每 1-2 年 复 查 内 镜 : 部 位, 性 质 手 术 风 险 患 者 意 愿 腺 瘤 不 适 合 内 镜 下 切 除 或 高 度 不 典 型 增 生 全 结 肠 切 除 + 回 肠 直 肠 吻 合 o 每 1-2 年 直 肠 镜 检 查 已 绝 经 或 生 育 妇 女 可 考 虑 在 肠 道 手 术 同 时 预 防 性 子 宫 双 附 件 切 除 n 如 果 患 者 无 法 进 行 严 密 随 访, 可 考 虑 次 全 结 肠 切 除 o 具 体 手 术 类 型 的 选 择 需 要 结 合 患 者 意 愿 和 相 关 风 险 外 科 治 疗 需 要 考 虑 在 内 见 NCCN 指 南 结 直 肠 癌 筛 查 中 的 常 见 结 直 肠 切 除 (CSCR-B) 定 义 LS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

13 Lynch 综 合 征 Lynch 综 合 征 IHC 和 MSI 检 测 原 则 总 体 原 则 IHC 和 MSI 检 测 是 评 估 个 体 罹 患 LS 风 险 的 经 典 检 测 手 段 ( 无 论 是 单 独 进 行 还 是 联 合 检 测 ), 尤 其 是 针 对 结 肠 癌 和 子 宫 内 膜 癌 组 织 超 过 90% 的 LS 肿 瘤 表 现 为 MSI-H( 微 卫 星 高 度 不 稳 定 ), 和 / 或 IHC 检 测 至 少 一 个 错 配 修 复 蛋 白 表 达 缺 失 不 同 于 LS( 是 一 种 错 配 修 复 基 因 或 EPCAM 基 因 的 遗 传 性 突 变 ), 大 约 10%-15% 的 散 发 性 结 肠 癌 由 于 MLH1 基 因 启 动 子 的 异 常 甲 基 化, 也 可 以 表 现 为 IHC 异 常 和 MSI-H 因 此, 尽 管 IHC 检 测 发 现 异 常 MLH1 蛋 白 增 加 了 患 者 为 LS 的 可 能 性, 但 无 法 由 此 而 确 诊 只 有 那 些 发 生 胚 系 突 变 的 患 者 才 是 真 正 的 Lynch 综 合 征 Bethesda 标 准 ( 见 LS-B) 旨 在 辨 别 需 要 进 一 步 检 测 错 配 修 复 缺 陷 的 结 直 肠 癌 患 者, 并 由 此 富 集 可 能 LS 患 者 尽 管 它 比 阿 姆 斯 特 丹 标 准 ( 见 LS-C) 更 加 敏 感, 但 仍 有 近 50% 的 LS 患 者 并 不 符 合 改 良 版 Bethesda 标 准 IHC IHC 检 测 是 指 对 肿 瘤 组 织 进 行 染 色, 以 检 测 LS 患 者 中 已 知 4 个 突 变 错 配 修 复 基 因 的 蛋 白 产 物 :MLH1, MSH2, MSH6 和 PMS2 基 因 的 蛋 白 产 物 正 常 情 况 下,IHC 检 测 提 示 4 个 错 配 修 复 蛋 白 均 正 常 表 达 异 常 的 检 测 结 果 往 往 显 示 至 少 1 个 上 述 蛋 白 表 达 缺 失, 由 此 提 示 可 能 存 在 相 关 基 因 的 遗 传 性 突 变 IHC 检 测 发 现 的 任 意 一 个 蛋 白 表 达 缺 失 均 是 明 确 指 征 进 行 该 相 关 基 因 的 突 变 检 测 IHC 检 测 若 出 现 MLH1 蛋 白 异 常, 需 进 一 步 检 测 是 否 存 在 BRAF 基 因 V600E 突 变 ( 或 IHC 检 测 BRAF 蛋 白 ) 或 与 散 发 性 肿 瘤 相 关 的 MLH1 蛋 白 启 动 子 高 度 甲 基 化, 如 果 后 者 检 测 为 阴 性, 则 要 进 一 步 进 行 基 因 突 变 检 测 ( 见 LS-A 3-2) IHC 检 测 的 假 阴 性 率 约 5%-10% MSI MSI-H 是 指 5 个 微 卫 星 标 志 物 中 存 在 2 个 或 以 上 的 改 变 其 检 测 意 义 运 用 和 提 示 作 用 均 与 IHC 相 似, 尽 管 两 者 略 有 互 补 性 MSI 检 测 的 假 阴 性 率 约 5%-10% LS-A 1 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

14 Lynch 综 合 征 ML H1 IHC a 肿 瘤 检 查 MSI BRAF V600E b MLH1 启 动 子 甲 基 化 肿 瘤 检 测 结 果 及 进 一 步 检 查 策 略 合 理 的 病 因 MS MS PM H2 H6 S MSS/MSI- 低 N/A N/A 1) 散 发 肿 瘤 2) 其 他 遗 传 性 结 直 肠 癌 综 合 征 ( 非 LS) 1) 无 c d,e 进 一 步 检 查 MSI- 高 N/A N/A N/A N/A N/A N/A MSI- 高 N/A N/A N/A N/A N/A 1) 任 一 LS 相 关 基 因 的 胚 系 突 变 2) 散 发 肿 瘤 1) 散 发 肿 瘤 2) 任 一 LS 相 关 基 因 的 胚 系 突 变 1) 散 发 肿 瘤 2) MLH1 基 因 或 罕 见 PMS2 基 因 胚 系 突 变 f 1)LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 h 2) 若 胚 系 突 变 检 测 阴 性, 考 虑 体 细 胞 MMR 基 因 检 测 1) 可 通 过 IHC 检 查 结 果 指 导 基 因 检 测 f 2) 如 果 未 行 IHC, 可 考 虑 LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 1) 可 行 BRAF b / 甲 基 化 检 测 f 2)LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 N/A 阳 性 N/A N/A 阴 性 阳 性 N/A 阴 性 阴 性 1) 散 发 肿 瘤 2) 罕 见 MLH1 基 因 胚 系 突 变 或 MLH1 基 因 结 构 性 表 观 突 变 1) 无, 除 非 发 病 年 龄 早 或 有 明 确 的 家 族 史 ; 则 可 行 MLH1 基 g f 1) 散 发 肿 瘤 因 结 构 性 表 观 突 变 检 测 和 / 或 LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 2) 罕 见 MLH1 基 因 胚 系 突 变 或 MLH1 基 因 结 构 性 表 观 突 变 1)MLH1 基 因 或 罕 见 PMS2 基 因 胚 系 突 变 2) 散 发 肿 瘤 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 1)MSH2/EPCAM 基 因 胚 系 突 变, 罕 见 MSH6 基 因 胚 系 突 变 2) 散 发 肿 瘤 1)PMS2 基 因 胚 系 突 变 2)MLH1 基 因 胚 系 突 变 1)MSH2/EPCAM 基 因 胚 系 突 变 2) 散 发 肿 瘤 1)MSH6 基 因 胚 系 突 变 2)MSH2 基 因 胚 系 突 变 i 3) 散 发 肿 瘤 / 治 疗 效 应 f 1)LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 h 2) 若 胚 系 突 变 检 测 阴 性, 考 虑 体 细 胞 MMR 基 因 检 测 f 1)LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 2) 若 可 行, 考 虑 MSI 检 测 或 对 未 治 疗 的 肿 瘤 再 行 IHC 检 测 h 3) 若 胚 系 突 变 检 测 阴 性, 考 虑 体 细 胞 MMR 基 因 检 测 f N/A N/A N/A 1)MLH1 基 因 胚 系 突 变 ; 也 可 能 为 散 发 肿 瘤 或 PMS2 基 因 胚 系 突 变 1)LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 2) 若 MLH1 基 因 胚 系 突 变 检 测 阴 性, 考 虑 BRAF b / 甲 基 化 检 1) 任 一 LS 相 关 基 因 的 胚 系 突 变 N/A N/A N/A 2) 散 发 肿 瘤 N/A= 未 行 测 试 或 检 测 结 果 不 影 响 检 测 策 略 + 正 常 蛋 白 染 色 -- 蛋 白 染 色 缺 失 测 h 3) 若 胚 系 突 变 检 测 阴 性, 考 虑 体 细 胞 MMR 基 因 检 测 LS-A 2 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

15 Lynch 综 合 征 肿 瘤 检 测 结 果 及 进 一 步 检 查 策 略 LS-A 3-2 的 脚 注 a 肿 瘤 检 测 策 略 适 用 于 结 直 肠 癌 和 子 宫 内 膜 癌, 而 在 LS 相 关 的 其 他 肿 瘤 中 关 于 检 测 有 效 性 的 数 据 十 分 有 限 b 该 检 测 对 于 结 直 肠 癌 以 外 的 肿 瘤 并 不 适 用 c 如 果 有 明 确 的 家 族 史 ( 例 如 : 符 合 阿 姆 斯 特 丹 标 准 ) 或 存 在 其 他 遗 传 性 肿 瘤 综 合 征 的 特 点 ( 多 发 结 肠 息 肉 ), 则 对 先 证 者 进 行 进 一 步 检 测 是 必 要 的, 或 者 对 家 族 中 其 他 成 员 进 行 肿 瘤 检 测, 因 为 可 能 存 在 拟 表 型 d IHC 和 / 或 MSI 检 测 异 常 但 是 相 关 基 因 检 测 未 发 现 胚 系 突 变 的 个 体 仍 有 可 能 是 Lynch 综 合 征 患 者, 目 前 针 对 此 类 患 者 是 否 需 要 参 照 Lynch 综 合 征 或 依 据 个 人 / 家 族 史 ( 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 -- 针 对 一 般 风 险 和 高 危 患 者 ) 进 行 管 理 尚 无 共 识 越 来 越 多 的 证 据 显 示, 多 数 此 类 具 有 异 常 肿 瘤 而 未 发 现 胚 系 突 变 的 个 体 存 在 成 对 的 MMR 基 因 体 细 胞 突 变 / 改 变 尽 管 其 有 效 性 仍 待 证 实, 但 是 对 肿 瘤 细 胞 DNA 进 行 相 应 的 基 因 检 测 来 评 估 体 细 胞 突 变 是 有 意 义 的 存 在 成 对 的 MMR 基 因 体 细 胞 突 变 / 改 变 的 个 体 很 可 能 并 不 是 Lynch 综 合 征 患 者, 其 管 理 应 依 据 其 个 人 / 家 族 史 e 应 有 遗 传 专 业 人 士 开 展 检 测 前 遗 传 咨 询 f Lynch 综 合 征 胚 系 突 变 检 测 包 括 肿 瘤 异 常 检 测 结 果 所 提 示 的 相 应 基 因, 或 包 括 MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 和 EPCAM 基 因 在 内 的 多 基 因 检 测 g MLH1 基 因 结 构 性 表 观 突 变 的 评 估 指 血 或 其 他 正 常 组 织 的 MLH1 启 动 子 甲 基 化 检 测 h 对 肿 瘤 细 胞 DNA 进 行 相 应 的 体 细 胞 MMR 基 因 检 测 来 评 估 体 细 胞 突 变 有 助 于 解 释 异 常 的 IHC 和 / 或 MSI i 直 肠 癌 组 织 中 MSH6 缺 失 可 能 是 由 于 治 疗 后 改 变 ( 新 辅 助 放 化 疗 ) LS-A 3 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

16 Lynch 综 合 征 下 列 情 况 时 需 对 患 病 个 体 的 肿 瘤 检 测 MSI: 结 直 肠 癌 2 患 者 年 龄 小 于 50 岁 存 在 同 时 性 或 异 时 性, 结 直 肠 及 其 他 LS 相 关 肿 瘤 3, 无 论 患 者 年 龄 60 岁 以 内 的 结 直 肠 癌 患 者 存 在 MSI-H 组 织 学 特 点 改 良 版 Bethesda 标 准 1 通 过 IHC 和 / 或 MSI 检 测 结 直 肠 癌 中 的 Lynch 综 合 征 患 者 结 直 肠 癌 患 者 有 1 个 及 以 上 一 级 亲 属 患 有 LS 相 关 肿 瘤 3, 其 中 一 个 肿 瘤 发 病 年 龄 早 于 50 岁 结 直 肠 癌 患 者 有 2 个 及 以 上 一 级 或 二 级 亲 属 患 有 LS 相 关 肿 瘤 3, 无 论 发 病 年 龄 4 1 Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96: 子 宫 内 膜 癌 发 病 小 于 50 y 并 不 包 括 在 改 良 版 Bethesda 标 准 中 ; 但 最 近 的 研 究 显 示 此 类 患 者 应 该 进 行 LS 相 关 检 测 评 估. 3 LS 相 关 肿 瘤 包 括 结 直 肠 癌, 子 宫 内 膜 癌, 胃 癌, 卵 巢 癌, 胰 腺 癌, 输 尿 管 和 肾 盂 癌, 胆 道 癌, 神 经 系 统 肿 瘤 ( 常 为 胶 质 瘤, 如 Turcot 综 合 征 ), 小 肠 癌, 以 及 皮 脂 腺 腺 瘤 和 Muir-Torre 综 合 征 中 的 角 化 棘 皮 瘤 4 存 在 肿 瘤 浸 润 淋 巴 细 胞,Crohn's 样 淋 巴 细 胞 反 应, 粘 液 / 印 戒 分 化, 或 髓 样 生 长 方 式 LS-B 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

17 Lynch 综 合 征 阿 姆 斯 特 丹 标 准 I 1,2 至 少 3 个 亲 属 患 有 结 直 肠 癌 ; 并 满 足 下 列 所 有 标 准 : 其 中 1 人 应 为 其 他 2 人 的 一 级 亲 属 ; 至 少 连 续 2 代 受 累 ; 至 少 1 人 发 病 年 龄 小 于 50 岁 ; 除 外 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (FAP); 肿 瘤 需 经 病 理 学 证 实 改 良 版 临 床 诊 断 Lynch 综 合 征 的 最 小 标 准 ( 阿 姆 斯 特 丹 标 准 II) 1,2 至 少 3 个 亲 属 患 有 LS 相 关 肿 瘤 ( 结 直 肠 癌 子 宫 内 膜 癌 小 肠 癌 输 尿 管 癌 或 肾 盂 癌 ); 并 满 足 下 列 所 有 标 准 : 其 中 1 人 应 为 其 他 2 人 的 一 级 亲 属 ; 至 少 连 续 2 代 受 累 ; 至 少 1 人 发 病 年 龄 小 于 50 岁 ; 除 外 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (FAP); 肿 瘤 需 经 病 理 学 证 实 1 From Vasen HFA. Clinical diagnosis and management of hereditary colorectal cancer syndromes. J Clin Oncol 2000;18(suppl 1):81s-92s. 2 按 此 标 准, 大 约 50% 的 LS 患 者 会 被 漏 诊, 同 时 大 约 50% 满 足 该 标 准 的 患 者 并 非 Lynch 综 合 征, 而 是 不 明 原 因 的 高 度 家 族 聚 集 风 险 LS-C 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

18 Lynch 综 合 征 70 岁 以 上 林 奇 综 合 征 患 者 与 普 通 人 群 的 患 癌 风 险 肿 瘤 MLH1 和 MSH2 1,2 MSH6 2 PMS2 3 1 普 通 人 群 风 险 风 险 平 均 发 病 年 龄 ( 岁 ) 风 险 平 均 发 病 年 龄 ( 岁 ) 风 险 平 均 发 病 年 龄 ( 岁 ) 结 肠 5.5% 40%-80% %-22% 54 15%-20% 子 宫 内 膜 2.7% 25%-60% %-26% 55 15% 49 胃 <1% 1%-13% 56 3% 卵 巢 1.6% 4%-24% %-11% 肝 胆 <1% 1.4%-4% 无 报 道 无 报 道 无 报 道 尿 路 <1% 1%-4% <1% 65 无 报 道 小 肠 <1% 3%-6% 无 报 道 脑 / 中 枢 神 经 系 统 <1% 1%-3% ~50 无 报 道 无 报 道 45 皮 脂 腺 肿 瘤 <1% 1%-9% 无 报 道 无 报 道 无 报 道 无 报 道 无 报 道 4 胰 腺 <1% 1%-6% 无 报 道 无 报 道 无 报 道 无 报 道 无 报 道 1 Adapted from Kohlmann W, Gruber SB (Updated September 20, 2012) Lynch Syndrome. In: GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle Available at Accessed February 21, Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S, et al. French Cancer Genetics Network. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 2011;305: Senter L, Clendenning M, Sotamaa K, et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. Gastroenterology 2008;135: Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome. JAMA 2009;302: % 这 一 数 据 来 自 Bonadona V 等 的 报 道 (JAMA 2011;305: ), 其 包 括 一 个 宽 置 信 区 间 (MLH1 基 因 1%-65%; MSH2 基 因 3%-52%). 对 于 70 岁 的 人 群, 肾 盂 癌 胃 癌 卵 巢 癌 小 肠 癌 输 尿 管 癌 和 脑 瘤 的 合 并 患 癌 风 险 为 6% (Senter L, et al. Gastroenterology 2008;135: ). LS-D 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

19 APC 和 MUTYH 基 因 检 测 入 选 标 准 检 测 标 准 风 险 状 态 检 测 策 略 结 果 治 疗 / 监 测 APC 检 测 标 准 个 人 有 20 枚 息 肉 的 病 史 已 知 家 族 中 存 在 APC 基 因 致 病 突 变 个 人 有 韧 带 样 纤 维 瘤 病, 肝 母 细 胞 瘤, 筛 状 - 桑 椹 样 改 变 的 乳 头 状 甲 状 腺 癌, 或 a 枚 息 肉 MUTYH 检 测 标 准 个 人 有 20 枚 息 肉 的 病 史 已 知 家 族 中 有 MUTYH 基 因 致 病 突 变 个 人 有 枚 息 肉 a 病 史, 或 符 合 SPS 标 准 1 或 3( 见 SPS-1) 并 至 少 有 数 枚 息 肉 已 知 的 APC 基 因 致 病 突 变 无 已 知 的 APC 或 MUTYH 等 位 基 因 突 变 已 知 的 MUTYH 等 位 基 因 致 病 突 变 家 族 突 变 的 基 因 检 测 APC 和 / 或 MUTYH 基 因 的 综 合 检 测 家 族 突 变 的 基 因 c 检 测 突 变 a 发 病 年 龄, 家 族 史, 和 / 或 其 他 疾 病 性 质 将 决 定 在 这 些 情 况 下 是 否 进 行 基 因 检 测 b 若 结 肠 息 肉 病 患 者 无 家 族 史, 考 虑 进 行 新 发 APC 基 因 检 测 若 为 阴 性, 则 进 行 MUTYH 基 因 检 测 ( 若 无 等 位 基 因 突 变, 则 先 考 虑 检 测 2 个 北 欧 人 常 见 的 突 变 位 点 : c.536a>g 和 c.118g>a, 然 后 才 测 序 ) 若 仅 同 胞 患 结 肠 息 肉 病, 考 虑 隐 性 遗 传 并 先 检 测 MUTYH 基 因 应 由 临 床 医 生 安 排 APC 和 MUTYH 检 测 顺 序 若 患 者 有 韧 带 样 纤 维 瘤 病, 肝 母 细 胞 瘤, 筛 状 - 桑 椹 样 改 变 的 乳 头 状 甲 状 腺 癌 病 史, 则 不 需 考 虑 进 行 MUTYH 基 因 检 测 c 建 议 MAP 患 者 的 同 胞 进 行 特 定 位 点 的 家 族 性 等 位 基 因 突 变 检 测 MAP 患 者 的 配 偶 即 使 未 发 病, 也 应 进 行 MUTYH 全 基 因 测 序 若 未 发 病 配 偶 不 是 MUTYH 突 变 杂 合 子, 则 子 女 不 需 基 因 检 测 若 未 发 病 配 偶 未 进 行 检 测, 子 女 应 行 MUTYH 基 因 测 序 若 未 发 病 配 偶 有 MUTYH 突 变, 则 提 示 子 女 应 进 行 家 族 MUTYH 基 因 突 变 检 测 b 家 族 性 APC 基 因 突 变 未 做 基 因 检 测 家 族 性 APC 基 因 野 生 型 APC 基 因 突 变 MUTYH 等 位 基 因 突 变 单 个 MUTYH 基 因 突 变 或 未 发 现 APC/MUTYH 基 因 突 变 MUTYH 等 位 基 因 突 变 未 做 基 因 检 测 单 个 MUTYH 基 因 突 变 或 未 发 现 家 族 b 性 /MUTYH 基 因 b 判 断 属 于 经 典 型 FAP 还 是 AFAP, 见 FAP/AFAP-1 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 等 风 险 判 断 属 于 经 典 型 FAP 还 是 AFAP, 见 FAP/AFAP-1 见 MAP-1 根 据 个 人 及 家 族 风 险 评 价 制 定 个 体 化 监 测 计 划 见 病 因 未 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 (CPUE-1) 或 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 - 中 等 风 险 见 MAP-1 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 等 风 险 APC/ MUTYH 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

20 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP/AFAP 表 型 经 典 型 FAP a APC 基 因 胚 系 突 变 表 现 为 超 过 100 枚 息 肉 b ( 足 够 临 床 诊 断 ) 或 少 于 100 枚 息 肉 但 患 者 年 轻, 尤 其 是 已 知 FAP 家 族 史 常 染 色 体 显 性 遗 传 c (de novo 突 变 ( 新 生 突 变 ) 除 外 ) 可 能 合 并 以 下 疾 病 先 天 性 视 网 膜 色 素 上 皮 肥 大 (CHRPE) 骨 瘤 多 生 牙 牙 瘤 硬 纤 维 瘤 表 皮 样 囊 肿 十 二 指 肠 及 其 他 小 肠 腺 瘤 胃 基 底 腺 息 肉 患 髓 母 细 胞 瘤 甲 状 腺 乳 头 状 癌 (>2%) 和 肝 母 细 胞 瘤 (1%-2%, 通 常 5 岁 ) 的 风 险 增 加 胰 腺 癌 (<1%) 胃 癌 (<1%) 十 二 指 肠 癌 (4%-12%) 轻 表 型 FAP d APC 基 因 胚 系 突 变 表 现 为 枚 息 肉 b ( 平 均 30 枚 ) 右 半 结 肠 息 肉 多 见 发 现 腺 瘤 及 癌 变 年 龄 较 经 典 型 FAP 高 ( 癌 症 中 位 诊 断 年 龄 >50 岁 ) 上 消 化 道 病 变 甲 状 腺 癌 十 二 指 肠 癌 风 险 与 FAP 相 似 少 见 其 他 肠 道 外 表 现, 如 CHRPE 硬 纤 维 瘤 等 风 险 状 态 经 典 型 FAP 患 者 本 人 家 族 中 有 经 典 型 FAP 患 者 无 症 状 及 未 发 现 腺 瘤 已 知 家 族 突 变 史 者 轻 表 型 FAP 患 者 本 人 家 族 中 有 轻 表 型 FAP 患 者 无 症 状 及 未 发 现 腺 瘤 已 知 家 族 突 变 史 者 经 见 典 治 型 疗 与 FAP 随 访 患 (FAP-1) 者 本 人 见 基 因 检 测 与 随 访 (FAP-4) 见 治 疗 与 随 访 (AFAP-1) 见 基 因 检 测 与 随 访 (AFAP-2) a b c d 年 轻 患 者 发 现 大 于 100 枚 息 肉 可 临 床 诊 断 FAP; 然 而 须 经 APC 和 MUTYH 基 因 检 测 才 能 鉴 别 FAP MAP 或 病 因 未 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 检 测 发 现 APC 基 因 胚 系 突 变 可 确 诊 FAP 中 年 以 上 (35-40 岁 以 上 ) 发 现 大 于 100 枚 息 肉 的 患 者 可 考 虑 为 AFAP 自 发 性 新 发 突 变 率 大 约 为 30%, 因 此 患 者 可 能 无 家 族 史 发 病 年 龄 小 于 50 岁 的 患 者 尤 其 需 要 注 意 目 前 对 AFAP 的 临 床 诊 断 尚 没 有 统 一 标 准 患 者 发 现 枚 息 肉 可 临 床 诊 断 FAP, 基 因 检 测 发 现 APC 基 因 胚 系 突 变 可 确 诊 AFAP 须 经 APC 和 MUTYH 基 因 检 测 才 能 鉴 别 FAP MAP 或 病 因 未 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP/ AFAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

21 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP 经 典 型 FAP 患 者 本 人 的 治 疗 与 随 访 治 疗 结 肠 切 除 术 后 随 访 d,e 经 典 型 FAP 患 者 本 人 全 大 肠 切 除 或 全 结 肠 a,b,c 切 除 结 肠 癌 : 如 果 患 者 接 受 了 全 结 肠 切 除, 回 肠 直 肠 吻 合, 则 视 直 肠 息 肉 负 荷 每 6-12 个 月 1 次 内 镜 检 查 如 果 患 者 接 受 了 全 大 肠 切 除, 回 肠 贮 袋 肛 管 吻 合 或 回 肠 造 瘘, 则 视 息 肉 负 荷 每 1-3 年 1 次 内 镜 检 查 回 肠 贮 袋 或 造 口 若 有 扁 平 绒 毛 状 息 肉 和 / 或 高 级 别 不 典 型 增 生, 随 访 频 率 增 加 至 每 6 个 月 1 次 化 学 预 防 的 目 的 是 减 少 残 留 直 肠 癌 变 的 风 险 目 前 FDA 尚 未 批 准 任 何 相 关 的 药 物 已 有 证 据 显 示 舒 林 酸 是 使 息 肉 退 缩 最 有 效 的 药 物, 但 减 少 息 肉 负 荷 是 否 能 降 低 肠 癌 风 险 仍 不 清 楚 若 仍 有 密 集 的 息 肉 或 重 度 不 典 型 增 生 则 行 直 肠 或 结 肠 切 除 若 发 现 癌 变, 参 见 NCCN 相 应 部 位 肿 瘤 治 疗 指 南 结 肠 外 器 官 随 访 ( 见 FAP-2) a b c d e 建 议 对 FAP 先 证 者 进 行 APC 基 因 检 测 确 诊, 其 他 家 族 成 员 即 可 有 针 对 性 地 进 行 检 测 同 时, 已 知 APC 基 因 突 变 位 点 可 有 助 于 预 测 息 肉 的 严 重 程 度 直 肠 是 否 受 累 和 硬 纤 维 瘤 的 风 险 见 FAP 患 者 结 肠 与 直 肠 的 外 科 治 疗 方 案 (FAP-A) 小 于 18 岁 患 者 接 受 结 肠 切 除 的 时 机 尚 未 有 定 论 小 于 18 岁 息 肉 相 对 较 少 并 且 家 族 中 无 早 期 癌 变 或 严 重 表 型 病 例 的 患 者, 结 肠 切 除 的 时 机 应 个 体 化 考 虑 若 暂 缓 手 术 则 应 每 年 复 查 肠 镜 建 议 患 者 在 有 丰 富 FAP 经 验 的 医 生 或 中 心 接 受 治 疗 和 随 访, 这 样 就 有 可 能 根 据 基 因 型 表 型 和 个 人 意 愿 来 进 行 个 体 化 治 疗 除 了 结 肠 癌 之 外, 其 他 器 官 的 筛 查 建 议 均 为 专 家 意 见 而 不 是 循 证 医 学 证 据 FAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

22 结 肠 切 除 术 后 随 访 d,e 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP 经 典 型 FAP 患 者 本 人 的 随 访 结 肠 外 器 官 随 访 : 十 二 指 肠 或 壶 腹 周 围 癌 :20-25 岁 开 始 行 上 消 化 道 内 镜 检 查 ( 包 括 侧 视 镜 检 查 ) 若 20 岁 以 前 已 行 结 肠 切 除, 则 考 虑 提 前 开 始 上 消 化 道 内 镜 基 线 检 查 胃 癌 : 上 消 化 道 内 镜 同 时 检 查 胃 多 数 FAP 患 者 伴 有 胃 底 腺 息 肉, 并 且 常 伴 有 低 度 不 典 型 增 生, 但 大 多 数 为 非 侵 袭 性 因 此, 仅 在 高 级 别 不 典 型 增 生 时 考 虑 额 外 的 筛 查 或 手 术 非 基 底 腺 息 肉 应 尽 可 能 内 镜 下 切 除 内 镜 下 不 能 切 除 的 息 肉 若 活 检 提 示 高 级 别 不 典 型 增 生 或 浸 润 性 癌 应 进 行 胃 切 除 术 甲 状 腺 癌 : 从 20 岁 开 始 每 年 1 次 甲 状 腺 检 查 可 考 虑 每 年 1 次 甲 状 腺 B 超 检 查, 尽 管 尚 无 数 据 支 持 中 枢 神 经 系 统 肿 瘤 : 每 年 1 次 体 格 检 查 由 于 尚 无 数 据 支 持, 目 前 不 推 荐 额 外 的 检 查 腹 腔 内 硬 纤 维 瘤 : 每 年 1 次 腹 部 触 诊 若 有 产 生 症 状 的 硬 纤 维 瘤 家 族 史, 则 考 虑 结 肠 切 除 术 后 1-3 年 内 进 行 MRI 或 CT 检 查 1 次, 然 后 每 5-10 年 1 次 若 出 现 可 疑 的 腹 部 症 状, 应 立 即 进 行 影 像 学 检 查 小 肠 息 肉 和 小 肠 癌 : 进 行 上 述 硬 纤 维 瘤 CT 或 MRI 检 查 时 可 考 虑 同 时 进 行 小 肠 显 影, 尤 其 是 已 知 十 二 指 肠 息 肉 组 织 学 级 别 较 高 者 肝 母 细 胞 瘤 :FAP 患 者 暂 无 这 方 面 的 推 荐, 若 其 他 情 况 使 肝 母 细 胞 瘤 风 险 增 加, 可 考 虑 下 列 检 查 : 5 岁 以 前 3-6 个 月 年 1 次 肝 脏 触 诊, 腹 部 B 超,AFP 推 荐 进 行 临 床 试 验 筛 查 胰 腺 癌 : 由 于 尚 无 相 关 数 据, 目 前 不 推 荐 进 行 筛 查 见 十 二 指 肠 镜 结 果 (FAP-3) d e 建 议 患 者 在 有 丰 富 FAP 经 验 的 医 生 或 中 心 接 受 治 疗 和 随 访, 这 样 就 有 可 能 根 据 基 因 型 表 型 和 个 人 意 愿 来 进 行 个 体 化 治 疗 除 了 结 肠 癌 之 外, 其 他 器 官 的 筛 查 建 议 均 为 专 家 意 见 而 不 是 循 证 医 学 证 据 FAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

23 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP 十 二 指 肠 镜 结 果 0 期 无 息 肉 随 访 f 每 4 年 复 查 内 镜 Ⅰ 期 微 小 息 肉 (1-4 枚 管 状 腺 瘤, 直 径 1-4mm) 每 2-3 年 复 查 内 镜 Ⅱ 期 小 息 肉 (5-19 枚 管 状 腺 瘤, 直 径 5-9mm) 每 1-3 年 复 查 内 镜 Ⅲ 期 中 等 息 肉 (20 以 上 病 灶, 或 直 径 1cm 以 上 ) 每 6-12 个 月 复 查 内 镜 Ⅳ 期 密 集 息 肉 或 高 级 别 不 典 型 增 生 外 科 评 估 每 3-6 个 月 专 家 复 查 完 全 粘 膜 剥 除 或 十 二 指 肠 切 除, 如 十 二 指 肠 乳 头 受 累, 考 虑 Whipple 手 术 f 十 二 指 肠 随 访 : 建 议 患 者 在 有 丰 富 FAP 经 验 的 医 生 或 中 心 接 受 治 疗 和 随 访, 这 样 就 有 可 能 考 虑 到 潜 在 的 风 险 和 获 益, 根 据 基 因 型 表 型 和 个 人 意 愿 来 进 行 个 体 化 治 疗 内 镜 治 疗 的 时 间 间 隔 应 相 对 较 短 建 议 采 用 侧 视 镜 检 查, 按 照 Spigelman 或 其 他 标 准 的 分 期 来 评 估, 密 集 的 病 灶 须 多 点 活 检 并 多 切 片 组 织 学 检 查 大 于 50 岁, 息 肉 较 大 或 有 绒 毛 状 息 肉 的 患 者 应 加 强 随 访 和 / 或 治 疗 建 议 Ⅳ 期 息 肉 患 者 进 行 外 科 评 估 (Spigelman AD, Williams CB, Talbot IC, et al. Upper gastrointestinal cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Lancet 1989;2: ) 内 镜 治 疗 方 式 包 括 : 内 镜 下 乳 头 切 除 加 较 大 (>1cm) 或 绒 毛 状 腺 瘤 切 除 或 消 融 ; 对 可 切 除 的 组 织 学 高 级 别 病 灶 进 行 粘 膜 剥 除, 以 尽 量 避 免 由 于 病 理 检 查 切 缘 不 足 而 需 要 手 术 治 疗 浸 润 性 癌 密 集 息 肉 或 高 级 别 不 典 型 增 生 不 能 内 镜 下 处 理 者 建 议 手 术 治 疗 FAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

24 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP 突 变 类 型 已 知 基 因 检 测 有 经 典 型 FAP 家 族 史 者 基 因 检 测 与 随 访 随 访 APC 突 变 型 岁 开 始 每 年 1 次 软 质 乙 状 结 肠 镜 或 全 结 肠 镜 检 查 若 有 息 肉, 参 考 经 典 型 FAP 患 者 本 人 的 治 疗 与 随 访 (FAP-1) 有 家 族 遗 传 风 险 但 未 发 病 者 ( 无 症 状, 未 发 现 息 肉 ) g, 已 知 家 族 突 变 史 者 推 荐 进 行 家 族 APC 基 因 突 变 检 测 APC 野 生 型 未 检 测 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 等 风 险 岁 开 始 进 行 软 质 乙 状 结 肠 镜 或 全 结 肠 镜 检 查 : 每 年 1 次 至 24 岁 每 2 年 1 次 至 34 岁 每 3 年 1 次 至 44 岁 若 有 患 AFAP 的 风 险, 可 考 虑 改 为 20 岁 开 始 每 5 年 1 次 结 肠 镜 检 查 若 有 息 肉, 参 考 经 典 型 FAP 患 者 本 人 的 治 疗 与 随 访 (FAP-1) 如 未 发 现 息 肉, 继 续 随 访 g 有 遗 传 风 险 者 定 义 为 先 证 者 和 / 或 已 发 病 患 者 的 一 级 亲 属 若 此 亲 属 无 法 或 不 愿 意 进 行 检 测, 则 推 荐 二 级 或 以 上 亲 属 进 行 已 知 的 家 族 突 变 检 测 FAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

25 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP FAP 患 者 结 肠 与 直 肠 的 外 科 治 疗 方 案 AFAP 患 者 通 常 推 荐 TAC/IRA 手 术,FAP 患 者 通 常 推 荐 TPC/IPAA 手 术 全 腹 结 部 肠 结 切 肠 除 切, 除 回, 肠 回 直 肠 直 吻 肠 合 吻 合 (TAC/IRA) Total 指 征 Abdominal : Colectomy with Ileorectal Anastomosis (TAC/IRA) 指 是 征 否 : 切 除 直 肠 取 决 于 直 肠 息 肉 能 否 在 内 镜 下 切 除 及 随 访 禁 是 忌 否 证 切 : 除 直 肠 取 决 于 直 肠 息 肉 能 否 在 内 镜 下 切 除 及 随 访 禁 可 忌 治 证 愈 : 的 直 肠 癌 直 肠 病 灶 严 重 ( 息 肉 直 径 大 及 数 目 多 ) 患 者 不 能 对 残 余 的 直 肠 进 行 随 访 优 点 : 技 术 上 直 截 了 当 并 发 症 相 对 较 少 功 能 恢 复 较 好 无 需 临 时 性 或 永 久 性 造 瘘 避 免 直 肠 切 除 术 后 性 功 能 及 排 尿 功 能 障 碍 及 生 育 能 力 下 降 全 缺 大 点 肠 : 切 除, 回 肠 造 瘘 (TPC/EI) 指 残 征 余 : 直 肠 异 时 性 癌 变 的 风 险 非 常 低 位 直 肠 癌 全 大 无 肠 法 切 进 除 行, IPAA 回 肠 造 瘘 (TPC/EI) 指 IPAA 征 : 术 后 患 者 功 能 不 良 无 法 忍 受 有 非 行 常 低 IPAA 位, 术 进 的 展 禁 期 忌 直 证 肠 癌 优 无 点 法 : 进 行 IPAA IPAA 去 除 结 术 直 后 肠 患 癌 者 的 功 风 能 险 不 良 无 法 忍 受 有 仅 行 需 IPAA 1 次 手 术 的 禁 忌 证 缺 优 点 : 性 去 功 除 能 结 及 直 排 肠 尿 癌 功 的 能 风 障 险 碍 的 风 险 仅 永 需 久 性 1 造 次 手 瘘 术 缺 永 点 久 : 性 造 瘘 可 能 使 其 他 家 族 成 员 不 愿 进 行 筛 查 性 功 能 及 排 尿 功 能 障 碍 的 风 险 永 久 性 造 瘘 永 久 性 造 瘘 可 能 使 其 他 家 族 成 员 不 愿 进 行 筛 查 全 腹 大 部 肠 结 切 肠 除 切, 除 回, 肠 回 贮 肠 袋 直 - 肛 肠 管 吻 合 (TAC/IRA) 指 征 : Total Proctocolectomy with Ileal Pouch-Anal Anastomosis (TPC/IPAA) 是 否 切 除 直 肠 取 决 于 直 肠 息 肉 能 否 在 内 镜 下 切 除 及 随 访 禁 指 忌 征 证 :: 可 治 愈 的 癌 结 肠 和 / 或 直 肠 病 灶 严 重 直 病 灶 严 重 ( 息 肉 直 径 大 及 数 目 多 ) 患 TAC/IRA 者 不 能 对 术 残 后 余 直 的 肠 直 有 肠 癌 进 变 行 风 随 险 访 者 优 点 : 可 治 愈 的 直 肠 癌 技 术 上 直 截 了 当 并 TAC/IRA 发 症 相 对 术 较 后 少 不 能 进 行 随 访 的 患 者 功 能 恢 复 较 好 禁 忌 证 : 无 需 临 时 性 或 永 久 性 造 瘘 腹 避 部 免 硬 直 纤 肠 维 切 瘤 除 将 术 影 后 响 性 手 功 术 能 者 及 排 尿 功 能 障 碍 患 者 不 适 合 行 IPAA 手 术 ( 如 合 并 克 罗 恩 病, 肛 门 功 能 不 良 等 ) 全 大 肠 切 除, 回 肠 造 瘘 (TPC/EI) 指 优 征 点 : 非 常 低 位 直 肠 癌 直 肠 癌 风 险 极 低 无 法 进 行 IPAA IPAA 无 需 永 术 久 后 性 患 造 者 瘘 功 能 不 良 无 法 忍 受 有 行 IPAA 术 的 禁 忌 证 尚 可 接 受 的 排 便 功 能 优 点 : 缺 去 点 除 : 结 直 肠 癌 的 风 险 仅 需 1 次 手 术 手 术 操 作 复 杂 缺 点 : 性 通 功 常 能 需 及 临 排 时 尿 性 功 造 能 瘘 障 碍 的 风 险 永 久 性 造 瘘 性 功 能 及 排 尿 功 能 障 碍 的 风 险 永 久 性 造 瘘 可 能 使 其 他 家 族 成 员 不 愿 进 行 筛 查 术 后 功 能 因 人 而 异 FAP-A 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

26 轻 表 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 AFAP AFAP 患 者 本 人 的 治 疗 及 随 访 腺 瘤 / 息 肉 负 荷 治 疗 d,e 随 访 AFAP 患 者 本 人 小 于 21 岁, 腺 a 瘤 负 荷 低 21 岁 及 以 上, a 腺 瘤 负 荷 低 息 肉 过 多, 无 法 完 全 内 镜 下 切 除 每 1-2 年 1 次 结 肠 镜 检 查 并 切 除 息 肉 如 有 必 要, 则 进 行 外 科 手 术 评 估 每 1-2 年 1 次 结 肠 镜 检 查 并 切 除 息 肉 可 考 虑 结 肠 切 除 b,ira c 如 有 必 要, 则 进 行 外 科 手 术 评 估 多 数 患 者 建 议 进 行 结 肠 切 除 b,ira c 如 直 肠 息 肉 过 多 不 能 完 全 内 镜 下 切 除, 则 考 虑 全 大 肠 切 除,IPAA 结 肠 癌 : 如 果 患 者 接 受 了 结 肠 切 除,IRA, 则 视 直 肠 息 肉 负 荷 每 6-12 个 月 1 次 内 镜 检 查 化 学 预 防 的 目 的 是 减 少 残 留 直 肠 癌 变 的 风 险 目 前 FDA 尚 未 批 准 任 何 相 关 的 药 物 已 有 证 据 显 示 舒 林 酸 是 使 息 肉 退 缩 最 有 效 的 药 物, 但 减 少 息 肉 负 荷 是 否 能 降 低 肠 癌 风 险 仍 不 清 楚 结 肠 外 器 官 随 访 : 每 年 1 次 体 格 检 查 每 年 1 次 甲 状 腺 检 查 岁 开 始 行 上 消 化 道 内 镜 检 查 ( 包 括 侧 视 镜 检 查 ) 若 20 岁 以 前 已 行 结 肠 切 除, 则 考 虑 提 前 开 始 上 消 化 道 内 镜 基 线 检 查 见 十 二 指 肠 镜 结 果 (FAP-3) a 腺 瘤 负 荷 低 大 致 的 定 义 是 少 于 20 枚 息 肉, 直 径 小 于 1cm, 无 组 织 学 高 级 别 病 变, 结 肠 镜 下 能 完 全 切 除 息 肉 不 能 达 到 此 标 准 的 患 者, 尤 其 是 结 肠 镜 检 查 困 难, 不 保 证 能 完 全 切 除 息 肉 者 应 考 虑 结 肠 切 除 任 何 一 次 检 查 发 现 20 枚 以 上 息 肉 者, 或 曾 行 息 肉 消 融 治 疗 后 复 发, 或 部 分 息 肉 大 于 1cm, 或 有 组 织 学 高 级 别 病 变 均 考 虑 手 术 切 除 b 见 FAP 患 者 结 肠 与 直 肠 的 外 科 治 疗 方 案 (FAP-A) c 依 从 性 不 高 的 患 者 应 尽 早 考 虑 手 术 介 入 d 建 议 患 者 在 有 丰 富 FAP 经 验 的 医 生 或 中 心 接 受 治 疗 和 随 访, 这 样 就 有 可 能 根 据 基 因 型 表 型 和 个 人 意 愿 来 进 行 个 体 化 治 疗 e AFAP 上 消 化 道 随 访 方 式 与 经 典 型 FAP 相 似 AFAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

27 基 因 检 测 轻 表 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 AFAP 有 AFAP 家 族 史 者 的 基 因 检 测 及 随 访 随 访 APC 突 变 型 20 岁 前 开 始 每 年 2-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 若 有 息 肉, 参 考 AFAP 患 者 本 人 的 治 疗 及 随 访 : 腺 瘤 / 息 肉 负 荷 (AFAP-1) 有 家 族 遗 传 风 险 但 未 发 病 者 ( 未 发 现 腺 瘤 ) f, 已 知 家 族 突 变 史 者 推 荐 进 行 家 族 APC 基 因 突 变 检 测 APC 野 生 型 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 等 风 险 未 检 测 20 岁 前 开 始 每 年 2-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 鼓 励 基 因 检 测 若 有 息 肉, 参 考 AFAP 患 者 本 人 的 治 疗 及 随 访 : 腺 瘤 / 息 肉 负 荷 (AFAP-1) 如 未 发 现 息 肉, 继 续 随 访 f 有 遗 传 风 险 者 定 义 为 先 证 者 和 / 或 已 发 病 患 者 的 一 级 亲 属 若 此 亲 属 无 法 或 不 愿 意 进 行 检 测, 则 推 荐 二 级 或 以 上 亲 属 进 行 已 知 的 家 族 突 变 检 测 AFAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

28 MUTYH 基 因 相 关 息 肉 病 MAP 表 型 风 险 状 态 一 对 MUTYH 等 位 基 因 突 变 常 染 色 体 隐 性 遗 传 的 息 肉 病 或 结 肠 癌 ( 例 如 父 母 未 发 病, 数 个 子 代 发 病 ) 家 族 聚 集 性 息 肉 数 目 少 于 100 枚 a (0-100 枚, 极 少 超 过 1000 枚 ) 息 肉 及 结 直 肠 癌 发 病 年 龄 比 经 典 型 FAP 要 晚 ( 中 位 结 直 肠 癌 发 病 年 龄 大 于 50 岁 ) 十 二 指 肠 癌 (5%) 十 二 指 肠 息 肉 胃 息 肉 少 见 MAP 患 者 本 人 有 家 族 遗 传 风 险 但 未 发 病 者 ; 已 知 家 族 突 变 史 者 见 治 疗 与 随 访 (MAP-2) 见 基 因 检 测 与 随 访 (MAP-3) a 多 发 性 锯 齿 状 息 肉 ( 增 生 性 息 肉 扁 平 锯 齿 状 息 肉 和 传 统 的 锯 齿 状 腺 瘤 ) 亦 可 见 于 MAP 患 者 的 息 肉 中 MAP 患 者 也 可 能 同 时 符 合 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 的 标 准 MAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

29 MUTYH 基 因 相 关 息 肉 病 MAP MAP 患 者 本 人 的 治 疗 与 随 访 e,f 腺 瘤 / 息 肉 负 荷 治 疗 随 访 MAP 患 者 本 人 小 于 21 岁, 腺 b 瘤 负 荷 低 21 岁 及 以 上, b 腺 瘤 负 荷 低 每 1-2 年 1 次 结 肠 镜 检 查 并 切 除 息 肉 如 有 必 要, 则 进 行 外 科 手 术 评 估 每 1-2 年 1 次 结 肠 镜 检 查 并 切 除 息 肉 可 考 虑 结 肠 切 除 c,ira d 如 有 必 要, 则 进 行 外 科 手 术 评 估 结 肠 癌 : 如 果 患 者 接 受 了 结 肠 切 除,IRA, 则 视 直 肠 息 肉 负 荷 每 6-12 个 月 1 次 内 镜 检 查 化 学 预 防 的 目 的 是 减 少 残 留 直 肠 癌 变 的 风 险 目 前 FDA 尚 未 批 准 任 何 相 关 的 药 物 已 有 证 据 显 示 舒 林 酸 是 使 息 肉 退 缩 最 有 效 的 药 物, 但 减 少 息 肉 负 荷 是 否 能 降 低 肠 癌 风 险 仍 不 清 楚 结 肠 外 器 官 随 访 : 每 年 1 次 体 格 检 查 岁 开 始 进 行 基 线 上 消 化 道 内 镜 检 查 见 十 二 指 肠 镜 结 果 (FAP-3) 息 肉 过 多, 无 法 完 全 内 镜 下 切 除 结 肠 切 除 c,ira d 进 行 上 述 术 式, 则 视 直 肠 息 肉 负 荷 每 6-12 个 月 1 次 内 镜 检 查 如 直 肠 息 肉 过 多 不 能 完 全 内 镜 下 切 除, 则 考 虑 全 大 肠 切 除,IRAA b 腺 瘤 负 荷 低 大 致 的 定 义 是 少 于 20 枚 息 肉, 直 径 小 于 1cm, 无 组 织 学 高 级 别 病 变, 结 肠 镜 下 能 完 全 切 除 息 肉 不 能 达 到 此 标 准 的 患 者, 尤 其 是 结 肠 镜 检 查 困 难, 不 保 证 能 完 全 切 除 息 肉 者 应 考 虑 结 肠 切 除 任 何 一 次 检 查 发 现 20 枚 以 上 息 肉 者, 或 曾 行 息 肉 消 融 治 疗 后 复 发, 或 部 分 息 肉 大 于 1cm, 或 有 组 织 学 高 级 别 病 变 者 均 考 虑 手 术 切 除 c 见 FAP 患 者 结 肠 与 直 肠 的 外 科 治 疗 方 案 (FAP-A) d 依 从 性 不 高 的 患 者 应 尽 早 考 虑 手 术 介 入 e 建 议 患 者 在 有 丰 富 MAP 经 验 的 医 生 或 中 心 接 受 治 疗 和 随 访, 这 样 就 有 可 能 根 据 基 因 型 表 型 和 个 人 意 愿 来 进 行 个 体 化 治 疗 f MAP 上 消 化 道 随 访 方 式 与 经 典 型 FAP 相 似 MAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

30 基 因 检 测 MUTYH 基 因 相 关 息 肉 病 MAP 有 MAP 家 族 史 者 的 治 疗 及 随 访 随 访 有 家 族 遗 传 风 险 但 未 发 病 者 g, 已 知 家 族 突 变 史 者 推 荐 进 行 家 族 MUTYH h 基 因 突 变 检 测 一 对 MUTYH 等 位 基 因 突 变 型 MAP 患 者 的 同 胞, 未 进 行 检 测 岁 开 始 每 年 2-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 发 现 息 肉 者 见 MAP 岁 开 始 考 虑 行 上 消 化 道 内 镜 及 侧 视 十 二 指 肠 镜 检 查 ( 随 访 方 式 见 十 二 指 肠 镜 结 果 FAP-3) 单 个 MUTYH 等 位 基 因 突 变 或 未 发 现 APC 或 MUTYH 基 因 突 变 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 等 风 险 g h 有 遗 传 风 险 者 定 义 为 先 证 者 和 / 或 已 发 病 患 者 的 一 级 亲 属 家 族 中 的 其 他 成 员 同 样 可 能 患 有 MAP 或 携 带 单 个 MUTYH 等 位 基 因 突 变 建 议 MAP 患 者 的 同 胞 进 行 特 定 位 点 的 家 族 性 等 位 基 因 突 变 检 测 MAP 患 者 的 配 偶 即 使 未 发 病, 也 应 进 行 MUTYH 全 基 因 测 序 若 未 发 病 配 偶 不 是 MUTYH 突 变 杂 合 子, 则 子 女 不 需 基 因 检 测 若 未 发 病 配 偶 未 进 行 检 测, 子 女 应 行 MUTYH 基 因 测 序 若 未 发 病 配 偶 有 MUTYH 突 变, 则 提 示 子 女 应 进 行 家 族 MUTYH 基 因 突 变 检 测 MAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

31 黑 斑 息 肉 综 合 征 PJS PJS 定 义 : a,b 患 者 具 有 以 下 2 项 以 上 表 现 时 可 临 床 诊 断 为 PJS: 小 肠 有 2 枚 或 以 上 具 有 P-J 特 征 的 错 构 瘤 样 息 肉 唇 口 腔 鼻 眼 生 殖 器 或 手 指 皮 肤 黏 膜 色 素 沉 着 PJS 家 族 史 随 访 建 议 : 大 多 数 患 者 的 病 因 是 STK11(LKB1) 基 因 突 变 已 有 可 用 于 临 床 的 基 因 检 测 方 法 建 议 转 至 专 门 治 疗 团 队 进 一 步 治 疗, 尤 其 推 荐 参 加 临 床 试 验 如 患 者 症 状 尚 未 出 现, 应 在 PJS-2 页 面 中 提 到 的 发 病 年 龄 前 开 始 进 行 随 访 检 查 任 何 早 期 的 症 状 都 应 彻 底 检 查 各 个 可 能 患 癌 器 官 的 随 访 指 引 见 PJS-2, 但 应 同 时 考 虑 到 具 体 患 癌 风 险 的 大 小 和 检 查 的 实 际 意 义 PJS 各 种 筛 查 手 段 的 实 际 效 果 数 据 有 限 见 患 癌 风 险 和 随 访 指 引 (PJS-2) a Tomlinson IP, Houlston RS. Peutz-Jeghers syndrome. J Med Genet 1997;34: b 由 于 PJS 罕 见 且 诊 断 治 疗 复 杂, 建 议 将 患 者 转 至 专 门 的 团 队 进 一 步 处 理 PJS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

32 黑 斑 息 肉 综 合 征 PJS PJS 患 癌 风 险 及 随 访 指 引 部 位 一 生 患 癌 风 险 (%) 筛 查 手 段 与 间 隔 开 始 年 龄 ( 岁 ) c 每 年 1 次 乳 腺 X 线 检 查 和 MRI 检 查 乳 腺 45%-50% 25 每 6 个 月 1 次 乳 腺 体 检 结 肠 39% 每 2-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 20 岁 前 胃 29% 每 2-3 年 1 次 上 消 化 道 内 镜 检 查 20 岁 前 小 肠 显 影 检 查 (8-10 岁 开 始 进 行 CT 或 MRI 小 肠 造 影 作 为 基 线 检 查, 复 查 小 肠 13% 间 隔 视 结 果 而 定, 直 至 18 岁, 然 后 每 2-3 年 1 次 复 查, 根 据 个 人 情 况 及 症 8-10 状 而 定 ) 胰 腺 11%-36% 每 1-2 年 1 次 胰 腺 胆 道 MRI 或 超 声 内 镜 检 查 c 卵 巢 8%-12% 每 年 1 次 盆 腔 体 检 及 宫 颈 刮 片 检 查 宫 颈 10% 子 宫 内 膜 9% 考 虑 经 阴 道 超 声 检 查 睾 丸 每 年 1 次 睾 丸 体 检, 观 察 女 性 化 改 变 征 象 10 肺 癌 症 状 健 康 教 育 及 戒 烟 肺 15%-17% 无 其 他 具 体 的 推 荐 c 进 一 步 乳 腺 X 线 和 MRI 筛 查 的 建 议 见 NCCN 遗 传 性 / 家 族 性 高 危 乳 腺 癌 及 卵 巢 癌 评 估 指 南 (HBOC-A) 高 分 辨 的 乳 腺 MRI 也 存 在 一 定 局 限 : 需 要 乳 腺 专 用 的 线 圈 ;MRI 引 导 下 活 检 困 难 ; 有 经 验 的 放 射 影 像 学 家 ; 不 同 地 区 设 备 差 异 未 绝 经 妇 女 乳 腺 MRI 检 查 最 好 在 月 经 周 期 的 第 7-15 天 进 行 最 佳 的 检 查 方 式 和 频 率 仍 在 探 索 中 Lowry KP et al. Annual screening strategies in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers: a comparative effectiveness analysis. Cancer 2012;118: PJS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

33 幼 年 型 息 肉 病 综 合 征 JPS JPS 定 义 : a 符 合 以 下 标 准 至 少 一 项 者 可 临 床 诊 断 为 JPS: 结 肠 中 至 少 有 3-5 枚 幼 年 型 息 肉 全 胃 肠 道 多 发 幼 年 型 息 肉 有 JPS 家 族 史 者 伴 任 意 数 目 的 幼 年 型 息 肉 基 因 检 测 : 接 近 50%JPS 是 由 于 BMPR1A 和 SMAD4 b 基 因 突 变 引 起 的, 临 床 推 荐 进 行 相 关 基 因 检 测 如 果 已 知 家 族 中 有 SMAD4 基 因 突 变 者, 出 生 后 6 个 月 内 应 进 行 基 因 检 测, 以 评 估 遗 传 性 出 血 性 毛 细 血 管 扩 张 症 (HHT) 的 风 险 随 访 建 议 : 建 议 转 至 专 门 治 疗 团 队 进 一 步 治 疗, 尤 其 推 荐 参 加 临 床 试 验 如 患 者 症 状 尚 未 出 现, 应 在 下 表 中 提 到 的 发 病 年 龄 前 开 始 进 行 随 访 检 查 任 何 早 期 的 症 状 都 应 彻 底 检 查 各 个 可 能 患 癌 器 官 的 随 访 指 引 见 下 表 JPS 各 种 筛 查 手 段 的 实 际 效 果 数 据 有 限 JPS 患 癌 风 险 及 随 访 指 引 部 位 一 生 患 癌 风 险 (%) 随 访 / 筛 查 手 段 与 间 隔 开 始 年 龄 ( 岁 ) 结 肠 40%-50% 结 肠 镜 : 发 现 息 肉 者 每 年 1 次, 未 发 现 息 肉 者 每 2-3 年 1 次 15 胃 有 多 发 息 肉 者 约 21% 上 消 化 道 内 镜 : 发 现 息 肉 者 每 年 1 次, 未 发 现 息 肉 者 每 2-3 年 1 次 15 小 肠 少 见, 未 知 无 相 关 建 议 胰 腺 少 见, 未 知 无 相 关 建 议 HHT 未 知 b 已 知 SMAD4 基 因 突 变 者, 应 筛 查 HHT 相 关 的 血 管 病 变 出 生 后 6 个 月 内 a 由 于 JPS 罕 见 且 诊 断 治 疗 复 杂, 建 议 将 患 者 转 至 专 门 的 团 队 进 一 步 处 理 b Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. R; HHT Foundation International - Guidelines Working Group. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2011;48: JPS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

34 锯 齿 状 肉 病 综 合 征 SPS 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 ( 旧 称 增 生 性 息 肉 病 ) 定 义 : a,b,c 符 合 以 下 经 验 性 标 准 至 少 一 项 者 可 临 床 诊 断 为 锯 齿 状 息 肉 病 : 1) 乙 状 结 肠 近 端 至 少 有 5 枚 锯 齿 状 息 肉 d, 其 中 2 枚 以 上 大 于 10mm 2) 一 级 亲 属 患 锯 齿 状 息 肉 病 者 发 现 乙 状 结 肠 近 端 任 意 数 目 的 锯 齿 状 息 肉 f e 3) 全 结 肠 分 布 的 任 意 大 小 的 至 少 20 枚 锯 齿 状 息 肉 偶 尔 在 一 个 家 庭 中 可 发 现 1 名 以 上 锯 齿 状 息 肉 病 患 者 g 目 前 仍 未 发 现 锯 齿 状 息 肉 病 的 致 病 基 因 尽 管 具 体 的 数 据 未 知, 但 该 综 合 征 患 结 肠 癌 风 险 增 加 锯 齿 状 息 肉 病 患 者 随 访 建 议 : 结 肠 镜 下 切 除 所 有 大 于 5mm 的 息 肉, 根 据 息 肉 数 目 及 大 小 每 1-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 建 议 切 除 所 有 息 肉, 但 有 时 并 不 能 达 到 若 内 镜 治 疗 与 随 访 条 件 受 限 或 出 现 高 级 别 不 典 型 增 生, 则 考 虑 转 至 外 科 手 术 治 疗 有 锯 齿 状 息 肉 病 家 族 史 者 的 随 访 建 议 : 有 锯 齿 状 息 肉 病 亲 属 者 的 结 直 肠 癌 风 险 仍 未 清 楚 在 没 有 进 一 步 数 据 前, 比 较 合 理 的 做 法 是 在 锯 齿 状 息 肉 的 最 早 发 病 年 龄 对 一 级 亲 属 进 行 筛 查, 随 后 检 查 频 率 视 结 果 而 定 建 议 一 级 亲 属 在 下 列 项 目 中 最 早 的 年 龄 开 始 进 行 结 肠 镜 筛 查 : 40 岁 若 患 者 未 发 现 息 肉 癌 变, 则 亲 属 筛 查 年 龄 为 患 者 首 次 发 现 息 肉 的 年 龄 结 直 肠 癌 伴 锯 齿 状 息 肉 患 者 亲 属 筛 查 年 龄 为 其 发 病 年 龄 减 10 岁 若 未 发 现 息 肉, 每 5 年 1 次 复 查 结 肠 镜, 若 发 现 近 端 锯 齿 状 息 肉 或 多 发 腺 瘤, 考 虑 每 1-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 d a 锯 齿 状 息 肉 病 指 南 是 根 据 现 有 证 据 得 出 的 专 家 意 见 b Snover DC, Ahnen DJ, Burt RW, Odze RD. Serrated polyps of the colon and rectum and serrated polyposis. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, eds. WHO Classification of Tumours of the Digestive System: LYON: IARC,2010: c 锯 齿 状 息 肉 病 的 最 终 分 类 有 待 于 更 有 决 定 性 意 义 的 遗 传 性 / 表 观 遗 传 学 分 子 特 征 这 些 病 症 被 认 为 是 癌 前 病 变 在 没 有 更 多 数 据 之 前, 建 议 按 照 腺 瘤 处 理 此 类 息 肉 d 锯 齿 状 息 肉 包 括 增 生 性 息 肉 扁 平 锯 齿 状 腺 瘤 / 息 肉 和 传 统 的 锯 齿 状 腺 瘤 e 足 够 作 出 锯 齿 状 息 肉 病 诊 断 所 需 的 息 肉 数 目 尚 无 定 论 少 于 20 枚 息 肉 也 可 诊 断 为 锯 齿 状 息 肉 病 f 直 肠 和 乙 状 结 肠 多 发 增 生 性 息 肉 不 能 诊 断 为 SPS 这 些 远 端 的 息 肉 在 计 算 肿 瘤 负 荷 时 不 应 计 算 在 内, 除 非 大 于 10mm 或 具 有 锯 齿 状 息 肉 的 额 外 特 征 ( 锯 齿 状 改 变 延 续 至 隐 窝 基 底 部, 隐 窝 基 底 增 宽 或 呈 靴 状 ) g Boparai KS, Reitsma JB, Lemmens V, et al. Increased colorectal cancer risk in first degree relatives of patients with hyperplastic polyposis syndrome. Gut 2010;59: SPS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

35 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 病 因 未 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 以 下 是 无 APC 基 因 或 一 对 MUTYH 等 位 基 因 突 变 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 患 者 的 治 疗 / 随 访 建 议 表 型 治 疗 / 随 访 有 100 枚 以 上 腺 瘤 者 按 FAP 治 疗 ( 见 FAP-1) 有 10 至 100 枚 腺 瘤, 负 荷 较 小, 可 在 内 镜 下 息 肉 切 除 者 每 1-2 年 1 次 内 镜 检 查 及 息 肉 切 除 建 议 切 除 所 有 息 肉 若 未 能 达 到, 则 短 期 内 重 复 有 10 至 100 枚 腺 瘤, 较 密 集 或 大 息 肉 无 法 内 镜 下 切 除 次 全 结 肠 切 除 若 直 肠 息 肉 密 集 不 能 内 镜 下 切 除, 则 考 虑 结 直 肠 切 除 一 级 亲 属 中 有 40 岁 前 发 现 100 枚 以 上 腺 瘤 者 a,b 考 虑 岁 开 始 结 肠 镜 检 查 24 岁 前 每 年 1 次 岁 每 2 年 1 次 岁 每 3 年 1 次 44 岁 以 后 每 3-5 年 1 次 若 发 现 息 肉, 则 参 考 经 典 型 FAP 患 者 本 人 的 治 疗 与 随 访 ( 见 FAP-1) 一 级 亲 属 中 有 发 现 枚 腺 瘤 者 a,b 考 虑 每 3-5 年 1 次 结 肠 镜 检 查 及 息 肉 切 除 c, 开 始 年 龄 为 40 岁 或 亲 属 发 现 未 恶 变 息 肉 的 年 龄 中 较 早 者 一 级 亲 属 中 有 40 岁 以 上 发 现 100 枚 以 上 腺 瘤 者 a,b 若 该 亲 属 的 息 肉 未 恶 变, 考 虑 40 岁 开 始 每 2-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 及 息 肉 切 除 c a b c 息 肉 病 患 者 的 家 属 应 考 虑 进 行 基 因 检 测 ( 见 APC/MUTYH-1) 现 有 的 证 据 仍 不 足 以 得 出 关 于 开 始 检 查 年 龄 和 检 查 间 隔 的 公 认 的 标 准 若 发 现 多 发 息 肉, 则 根 据 息 肉 类 型 数 目 和 大 小 决 定 每 1-3 年 复 查 肠 镜 CPUE 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

36 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 其 他 与 结 直 肠 癌 相 关 的 高 危 综 合 征 Li-Fraumeni 综 合 征 ( 见 NCCN 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 乳 腺 和 卵 巢 指 南 ) TP53 基 因 结 直 肠 癌 风 险 : 其 一 生 罹 患 结 直 肠 癌 的 风 险 增 高, 特 别 是 年 轻 时. 结 肠 癌 外 恶 性 肿 瘤 风 险 : 软 组 织 肉 瘤, 骨 肉 瘤, 乳 腺 癌, 白 血 病, 肾 上 腺 皮 质 癌, 脑 肿 瘤, 以 及 其 他 肿 瘤 PTEN 错 构 瘤 综 合 征 / 多 发 性 错 构 瘤 综 合 征 (Cowden 综 合 征 ) ( 见 NCCN 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 乳 腺 和 卵 巢 指 南 ) PTEN 基 因 结 直 肠 癌 风 险 : 高 达 92% 的 多 发 性 错 构 瘤 综 合 征 患 者 具 有 结 肠 息 肉, 目 前 预 计 其 结 直 肠 癌 患 病 率 约 9-18% 1 结 肠 癌 外 恶 性 肿 瘤 风 险 : 乳 腺 癌, 子 宫 内 膜 癌, 甲 状 腺 癌 和 肾 癌 1 Stanich PP, Pilarski R, Rock J, Frankel WL, El-Dika S, Meyer MM. Colonic manifestations of PTEN hamartoma tumor syndrome: Case series and systematic review. World J Gastroenterol. 2014;20: ADDIT 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

37 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 讨 论 NCCN 证 据 和 共 识 的 分 类 : 1 类 : 推 荐 基 于 高 水 平 证 据 ( 如 随 机 对 照 试 验 ),NCCN 已 达 成 统 一 的 共 识 2A 类 : 推 荐 基 于 稍 低 水 平 证 据,NCCN 有 统 一 的 共 识 2B 类 : 推 荐 基 于 稍 低 水 平 证 据,NCCN 无 统 一 的 共 识 ( 但 没 有 较 大 分 歧 ) 3 类 : 推 荐 基 于 任 何 级 别 证 据, 但 NCCN 有 较 大 分 歧 注 : 如 非 标 明, 所 有 共 识 级 别 均 为 2A 类 目 录 概 述... MS-2 遗 传 性 结 肠 癌... MS-2 Lynch 综 合 征 ( 遗 传 性 非 息 肉 性 结 直 肠 癌 )... MS-2 Lynch 综 合 征 的 分 子 及 基 因 检 测... MS-3 Lynch 综 合 征 检 测 标 准... MS-3 初 始 检 测 策 略... MS-4 确 诊 检 测... MS-5 新 发 Lynch 综 合 征... MS-5 Lynch 综 合 征 的 监 测 随 访... MS-6 结 肠 癌 的 监 测 随 访... MS-6 子 宫 内 膜 癌 和 卵 巢 癌 的 监 测 随 访... MS-6 其 他 肿 瘤 的 监 测 随 访... MS-6 随 访 发 现 及 处 理... MS-7 Lynch 综 合 征 的 化 学 预 防... MS-7 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病... MS-7 诊 断 : 经 典 型 vs. 轻 表 型... MS-8 FAP 和 AFAP 患 者 处 理... MS-8 经 典 型 FAP 家 族 史 个 体 的 术 前 监 测... MS-8 轻 表 型 FAP 家 族 史 个 体 的 术 前 监 测... MS-10 轻 表 型 FAP 患 者 的 术 前 监 测... MS-10 FAP 和 AFAP 患 者 的 手 术 选 择... MS-10 FAP 患 者 的 术 后 监 测... MS-12 AFAP 患 者 的 术 后 监 测... MS-13 FAP 和 AFAP 患 者 的 化 学 预 防... MS-13 MUTYH 相 关 息 肉 病... MS-14 MAP 患 者 的 术 前 和 手 术 处 理... MS-15 MAP 患 者 的 术 后 监 测... MS-15 FAP,AFAP 和 MAP 基 因 检 测... MS-16 原 因 不 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病... MS-17 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征... MS-17 锯 齿 状 息 肉 病 的 处 理... MS-17 一 级 亲 属 的 处 理... MS-17 参 考 文 献... MS-18 MS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ;

38 2015 年 第 1 版 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 概 述 在 美 国, 结 直 肠 癌 是 第 四 常 见 肿 瘤 在 2012 年, 全 美 国 估 计 有 例 结 肠 癌 以 及 例 直 肠 癌 新 发 病 例, 同 年 估 计 有 例 患 者 死 于 结 直 肠 癌 [1] 当 然, 重 要 的 是 结 直 肠 癌 的 发 病 率 从 1976 年 的 60.6/10 万 人 群 降 到 了 2005 年 的 46.4/10 万 人 群 [2] 从 2004 年 到 2008 年, 结 直 肠 癌 的 发 病 率 男 性 以 年 平 均 2.7%, 女 性 年 平 均 2.1% 的 速 度 持 续 下 降 [3] 此 外, 自 1990 年 到 2007 年, 可 能 是 因 为 通 过 筛 查 提 高 了 早 诊 率 及 更 好 的 治 疗 手 段, 结 直 肠 癌 的 死 亡 率 下 降 了 近 35%[4] 目 前, 对 于 I 期 结 肠 癌 患 者, 5 年 的 相 关 生 存 率 达 96%[5] 结 直 肠 癌 通 常 都 为 散 发, 但 家 族 聚 集 现 象 也 很 常 见 结 直 肠 癌 的 遗 传 易 感 性 包 括 一 些 研 究 较 清 楚 的 遗 传 综 合 征, 如 Lynch 综 合 征 ( 通 常 也 被 称 为 遗 传 性 非 息 肉 病 性 结 直 肠 癌, 或 HNPCC) 家 族 性 腺 瘤 样 息 肉 病 (FAP) 以 及 Mut- 人 类 基 因 (MUTYH 基 因 ) 相 关 息 肉 病 (MAP) 其 他 已 命 名 的 综 合 征 有 Muir-Torre 综 合 征, Turcot( 胶 质 瘤 息 肉 病 综 合 征 ), Gardner 综 合 征, Cowden 综 合 征 ( 多 发 性 错 构 瘤 综 合 征 ), Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综 合 征, Peutz-Jeghers( 遗 传 性 胃 肠 道 息 肉 病 伴 黏 膜 皮 肤 色 素 沉 着 征 ), 幼 年 息 肉 病 综 合 征, 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 (SPS)[6-8] 本 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 提 供 了 对 高 危 患 者 的 处 理 建 议, 包 括 对 Lynch 综 合 征 家 族 性 腺 瘤 样 息 肉 病 (FAP) MUTYH 基 因 相 关 息 肉 病 (MAP) Peutz-Jeghers( 遗 传 性 胃 肠 道 息 肉 病 伴 黏 膜 皮 肤 色 素 沉 着 征 ) 幼 年 息 肉 病 综 合 征 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 (SPS) 的 建 议 遗 传 性 结 肠 癌 结 直 肠 癌 的 遗 传 易 感 性 包 括 已 研 究 较 清 楚 的 遗 传 综 合 征, 如 Lynch 综 合 征 (HNPCC) FAP MAP, 以 及 其 他 不 常 见 的 综 合 征 在 这 些 遗 传 综 合 征 中, 了 解 这 些 家 族 的 潜 在 遗 传 基 础 是 关 键 若 存 在 遗 传 性 综 合 征 的 考 虑, 本 指 南 建 议 推 荐 这 些 病 人 给 遗 传 服 务 机 构 或 遗 传 咨 询 师 经 过 评 估, 对 诊 断 为 Lynch 综 合 征 (HNPCC) FAP 或 MAP 患 者 的 处 理 如 下 面 所 述 对 Peutz-Jeghers 综 合 征 或 幼 年 性 息 肉 病 患 者 建 议 推 荐 给 这 方 面 疾 病 的 专 业 团 队 ; 对 这 类 疾 病 的 患 者 以 及 SPS 的 患 者 的 随 访 在 流 程 部 分 已 经 列 出 对 那 些 有 家 族 风 险 但 没 有 临 床 综 合 征 表 现 的 个 体, 指 南 建 议 其 处 理 应 该 与 那 些 有 阳 性 家 族 史 的 患 者 相 同, 或 者 遵 循 指 南 对 未 知 病 因 的 结 肠 息 肉 病 的 推 荐 建 议 Lynch 综 合 征 ( 遗 传 性 非 息 肉 病 性 结 直 肠 癌 ) Lynch 综 合 征 是 结 肠 癌 遗 传 易 感 性 中 最 常 见 的 类 型, 占 所 有 结 直 肠 癌 病 例 的 2%-4%; 该 遗 传 综 合 征 通 常 是 因 为 4 个 错 配 修 复 基 因 (MMR:MLH1, MSH2, MSH6, 或 PMS2) 中 的 某 一 个 发 生 胚 系 突 变 的 结 果, 尽 管 还 发 现 其 他 可 能 与 之 相 关 的 3 个 基 因 (LH3, PMS1, 和 EXO1)[13] 最 新 的 证 据 表 明 EPCAM( 上 皮 细 胞 粘 附 分 子 ) 基 因 的 3 末 端 缺 失 将 使 MSH2 启 动 子 甲 基 化, 最 终 导 致 MSH2 基 因 的 沉 默, 是 Lynch 综 合 征 的 又 一 个 病 因 [14,15] EPCAM 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-2

39 2015 年 第 1 版 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 基 因 的 部 分 缺 失 所 导 致 的 病 例, 占 免 疫 组 化 检 测 MSH2 蛋 白 缺 失 而 无 MSH2 胚 系 突 变 病 例 的 20%-25%[15] 临 床 符 合 Lynch 综 合 征 的 患 者 超 半 数 可 以 检 测 到 MMR 基 因 的 突 变, 而 对 携 带 其 中 某 一 个 基 因 突 变 的 个 体, 其 患 结 直 肠 癌 的 终 身 风 险 达 80%[16] 此 类 患 者 80%-90% 发 生 有 微 卫 星 不 稳 定 (MSI)[17,18] 已 经 表 明, 对 Lynch 综 合 征 患 者 的 监 测 可 以 降 低 其 结 直 肠 癌 的 发 病 率, 并 对 另 一 种 此 类 患 者 常 患 肿 瘤 子 宫 内 膜 癌 的 早 期 诊 断 也 可 能 获 益 [19,20] 对 携 带 者 肿 瘤 发 生 率 也 会 升 高 的 其 他 肿 瘤, 建 议 对 其 特 殊 部 位 进 行 评 估 并 重 视 它 的 症 状, 包 括 胃 癌 卵 巢 癌 胰 腺 癌 尿 道 肿 瘤 脑 肿 瘤 ( 恶 性 胶 质 细 胞 瘤 ) 小 肠 癌, 以 及 皮 脂 腺 腺 瘤 息 肉 病 和 角 化 棘 皮 瘤, 虽 然 对 这 些 部 位 进 行 监 测 的 意 义 还 不 明 确 (Lindor et al[20]) 对 于 个 体, 本 指 南 列 出 了 Lynch 综 合 征 相 关 的 家 族 史 危 险 因 素 因 为 此 类 个 体 结 直 肠 癌 的 高 发 风 险, 对 其 进 行 密 集 的 筛 查 是 必 要 的, 尽 管 最 优 的 检 查 间 期 仍 未 在 临 床 试 验 中 得 出 在 这 一 领 域 的 推 荐 建 议 是 基 于 目 前 可 获 得 的 最 佳 证 据, 当 然, 仍 然 需 要 跟 多 的 数 据 支 持 Lynch 综 合 征 的 分 子 诊 断 与 基 因 检 测 尽 管 通 过 基 因 测 序 来 确 定 MMR 基 因 (MLH1, MSH2, MSH6, 和 PMS2) 胚 系 突 变 可 以 确 诊 Lynch 综 合 征, 但 结 直 肠 癌 患 者 在 测 序 前 通 常 进 行 了 两 轮 筛 查 : 首 先 是 基 于 家 族 史 与 年 龄, 然 后 是 对 肿 瘤 组 织 的 检 测 当 然, 接 下 来 进 行 更 详 细 的 讨 论, 现 在 很 多 机 构 已 不 考 虑 患 者 的 家 族 史 或 年 龄 而 直 Lynch 综 合 征 的 检 测 标 准 已 经 发 展 有 数 套 标 准 用 于 识 别 那 些 需 要 进 一 步 检 测 的 Lynch 综 合 征 可 能 患 者 第 一 版 Lynch 综 合 征 最 低 临 床 诊 断 标 准 (Amsterdam criteria 阿 姆 斯 特 丹 标 准 ) 在 1991 年 被 引 入, 并 在 1999 年 进 行 了 修 订 (Amsterdam II criteria)[21] 近 50% 符 合 Amsterdam II 标 准 的 家 族 存 在 MMR 基 因 突 变 [22] 这 个 标 准 非 常 的 严 格, 因 此 错 失 了 近 68% 的 Lynch 综 合 征 患 者 [23] 后 来 发 展 的 经 典 贝 塞 斯 达 指 南 (Bethesda guidelines) 为 那 些 需 要 进 行 微 卫 星 不 稳 定 性 (MSI) 检 测 的 结 直 肠 癌 提 供 了 一 个 宽 泛 的 标 准 [24] 美 国 国 家 癌 症 研 究 所 (The National Cancer Institute) 在 2002 年 引 入 了 修 订 后 的 Bethesda 指 南, 来 明 确 MSI 检 测 的 选 择 标 准 [25] 一 项 研 究 报 道, 在 符 合 修 订 版 Bethesda 标 准 且 组 织 存 在 微 卫 星 不 稳 定 的 结 肠 癌 患 者 中 有 65% 的 患 者 可 以 检 测 到 MLH1 和 MSH2 基 因 突 变 [26]; 另 外 一 项 研 究 报 道 了 修 订 版 Bethesda 标 准 的 准 确 率, 并 总 结 出 该 标 准 在 识 别 需 要 进 一 步 检 测 的 患 者 是 有 用 的 [27] 符 合 修 订 版 Bethesda 标 准 的 患 者, 携 带 MLH1 和 MSH2 胚 系 突 变 的 相 对 危 险 度 为 33.3 (95% CI, ; P= 0.001) 对 符 合 Bethesda 标 准 的 患 者 进 行 肿 瘤 MSI 的 筛 查 不 仅 对 新 近 诊 断 结 直 肠 癌 患 者 成 本 效 益 好, 在 考 虑 获 益 时, 对 突 变 携 带 者 的 兄 弟 姐 妹 以 及 其 子 女 的 成 本 效 益 也 是 好 的 一 些 其 他 新 的 模 型 也 被 建 立 起 来 用 于 评 估 患 者 携 带 MMR 基 因 突 变 的 可 能 [23,29-31] 这 些 电 脑 程 序 是 基 于 家 族 史 或 个 体 病 史 给 出 基 因 突 变 的 概 率 接 对 所 有 的 患 者 进 行 肿 瘤 组 织 的 初 步 检 测 和 / 或 未 来 发 展 为 肿 瘤 的 概 率 PREMM1,2,6 模 型 可 以 在 MS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ;

40 2015 年 第 1 版 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 进 行 在 线 应 用,HNPCC 预 测 模 型 可 以 在 两 种 筛 查 方 式 的 结 果 都 需 要 一 些 基 本 检 测 进 行 处 理 此 外, 符 合 下 列 任 何 进 行 在 线 应 用 MMRpro 可 以 在 一 项 的 个 体 均 建 议 行 Lynch 综 合 征 的 相 关 检 查 :1 符 合 修 订 版 Bethesda 进 行 免 费 下 载 这 些 模 型 在 没 有 肿 瘤 或 没 有 足 够 的 肿 瘤 组 织 行 免 疫 组 化 或 MSI 检 测 时 可 能 非 常 有 用 目 前, 许 多 NCCN 成 员 机 构 以 及 其 他 综 合 性 肿 瘤 中 心 对 所 有 新 诊 断 的 结 直 肠 癌 或 子 宫 内 膜 癌 患 者 行 免 疫 组 化 检 测 ( 有 时 行 MSI 检 测 ), 用 以 区 分 哪 些 患 者 需 要 进 行 Lynch 综 合 征 相 关 基 因 检 测 [32,33] 这 种 所 谓 普 查 或 反 射 性 检 测 方 法 的 成 本 效 应 在 结 直 肠 癌 中 得 到 了 肯 定, 并 且 已 经 得 到 了 美 国 疾 控 中 心 (CDC) 下 属 的 实 践 与 预 防 基 因 应 用 评 估 (EGAPP) 工 作 组 的 认 可 [34-36] 克 利 夫 兰 医 学 中 心 最 近 报 道 了 他 们 在 实 施 这 种 筛 查 方 法 的 经 验 另 一 种 可 供 选 择 的 方 法 是 对 所 有 初 诊 年 龄 小 于 70 岁 和 70 岁 以 上 且 符 合 Bethesda 标 准 的 结 直 肠 癌 患 者 进 行 检 测 [38] 这 种 方 法 的 敏 感 度 为 95.1% (95%CI, 89.8% 99.0%), 特 异 度 为 95.5% (95% CI, 94.7% 96.1%) 其 敏 感 度 高 于 修 订 版 Bethesda 标 准 或 耶 路 撒 冷 指 南 ( 检 测 所 有 初 诊 年 龄 低 于 70 岁 的 结 直 肠 癌 患 者 [39]) 尽 管 这 种 新 的 选 择 性 筛 查 方 法 会 错 失 近 4.9% 的 Lynch 综 合 征 患 者, 但 可 以 减 少 约 35% 的 患 者 进 行 MMR 检 测 [38] NCCN 工 作 组 赞 同 这 两 种 方 法 用 于 选 择 那 些 需 要 行 Lynch 综 合 征 检 测 的 结 直 肠 癌 患 者, 这 两 种 方 法 包 括 选 择 性 筛 查 ( 对 所 有 初 诊 年 龄 小 于 70 岁 或 指 南 或 Amsterdam 标 准 ;2 初 诊 年 龄 小 于 50 岁 的 子 宫 内 膜 癌 患 者 ;3 Lynch 综 合 征 家 族 史 检 测 策 略 取 决 于 家 系 中 是 否 存 在 已 知 的 MMR 基 因 突 变 如 果 存 在, 个 体 应 该 检 查 这 个 家 系 已 存 在 的 突 变 ( 参 见 下 述 确 诊 检 测 ); 检 测 结 果 阳 性 或 因 为 其 他 原 因 未 能 行 检 测 的 个 体, 均 因 按 照 下 文 概 述 的 Lynch 综 合 征 进 行 随 访 家 系 突 变 位 点 检 测 阴 性 的 个 体, 患 结 直 肠 癌 的 风 险 一 般 ( 但 并 不 是 0 风 险 ), 该 类 个 体 需 遵 循 相 应 的 筛 查 路 线 如 果 不 存 在 已 知 的 家 系 MMR 突 变, 所 有 可 获 得 的 肿 瘤 组 织 均 应 按 如 下 所 述 方 法 进 行 初 始 检 测 初 始 检 测 方 法 目 前 对 结 直 肠 癌 标 本 主 要 有 两 项 初 始 检 测 方 法 用 于 判 断 个 体 是 否 可 能 患 Lynch 综 合 征 :1 免 疫 组 化 分 析 MMR 蛋 白 表 达 ( 通 常 会 因 为 突 变 而 表 达 缺 失 ); 2 分 析 微 卫 星 不 稳 定 ( 通 常 因 MMR 缺 失 而 出 现 )[40]; 一 些 研 究 已 经 表 明 免 疫 组 化 与 MSI 分 析 对 筛 选 那 些 可 能 携 带 MLH1, MSH2, 和 MSH6 胚 系 突 变 的 高 危 患 者 是 成 本 效 益 好 且 有 用 的 [36,41,42], 当 然, 目 前 还 没 有 数 据 总 结 哪 种 策 略 更 优 [13,27,43-46] MSI 的 敏 感 度 和 特 异 度 分 别 为 为 77%-89% 和 90%, 免 疫 组 化 的 敏 感 度 和 特 异 度 分 别 为 83% 和 89%[36] 有 些 专 家 建 议 如 果 可 能 两 种 方 法 可 以 同 时 使 用 [47] 初 诊 年 龄 大 于 70 岁 但 符 合 Bethesda 标 准 的 结 直 肠 癌 患 者 进 行 检 测 ) 和 普 查 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-4

41 2015 年 第 1 版 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 在 家 族 史 没 有 强 烈 指 向 Lynch 综 合 征 时 MSI 检 测 非 常 有 用 符 合 最 低 标 准 ( 初 诊 年 龄 小 于 50 岁, 不 符 合 其 他 的 标 准 ) 的 家 系 可 能 并 没 有 患 该 病 一 个 微 卫 星 稳 定 没 有 强 烈 结 直 肠 癌 / 子 宫 内 膜 癌 家 族 史 的 年 轻 患 者 很 可 能 并 不 是 Lynch 综 合 征 对 该 类 患 者 行 基 因 检 测 不 太 可 能 获 得 一 个 有 意 义 的 结 果 [48] 另 一 方 面, 有 29% 符 合 Amsterdam 标 准 且 MSI 阴 性 的 患 者 存 在 MMR 基 因 胚 系 突 变 符 合 Amsterdam 标 准 且 MSI 阳 性 的 患 者,88% 存 在 MMR 基 因 胚 系 突 变 [48] 免 疫 组 化 在 家 族 成 员 符 和 Amsterdam I 或 II 标 准 的 个 体 中 非 常 有 用, 因 为 该 方 法 有 50%-92% 的 几 率 分 辨 出 MMR 基 因 突 变 [40] 免 疫 组 化 分 析 在 预 计 哪 个 基 因 突 变 上 有 优 势, 并 可 以 在 全 基 因 测 序 时 优 先 检 测 这 个 基 因 [40] 在 肿 瘤 组 织 行 免 疫 组 化 检 测 MLH1 缺 失 时, 需 要 检 测 BRAF 基 因 是 否 突 变 BRAF 突 变 基 因 存 在 表 明 MLH1 的 表 达 缺 失 是 因 为 MLH1 基 因 启 动 子 甲 基 化 所 致, 而 不 是 因 为 发 生 了 胚 系 突 变 其 他 的 检 测 策 略 以 及 免 疫 组 化 与 MSI 检 测 结 果 表 均 包 含 在 该 指 南 的 流 程 部 分 经 常, 有 患 者 有 很 强 的 Lynch 综 合 征 相 关 肿 瘤 家 族 史, 却 没 有 肿 瘤 组 织 可 供 检 测 一 项 最 近 的 研 究 表 明,Lynch 综 合 征 患 者 大 的 ( 10mm) 结 直 肠 息 肉 免 疫 组 化 会 表 现 出 MMR 蛋 白 表 达 缺 失, 且 MSI 检 测 阳 性 [49] 该 结 果 表 明 在 高 危 家 系 中, 若 缺 乏 肿 瘤 组 织, 对 大 的 息 肉 行 免 疫 组 化 或 MSI 检 测 也 是 可 行 的 [50] 当 然, 阴 性 结 果 并 不 能 排 除 Lynch 综 合 征 对 那 些 没 有 肿 瘤 组 织 可 供 检 测 且 判 断 Lynch 综 合 征 风 险 5% 的 患 者, 一 种 可 供 选 择 的 方 法 是 直 接 行 基 因 测 序 [51], 基 因 测 序 的 优 先 顺 序 : 先 测 MLH1 和 MSH2, 然 后 是 MSH6, 最 后 检 测 PMS2 PMS2 突 变 罕 见, 仅 在 其 他 基 因 没 有 突 变 情 况 下 才 有 必 要 对 其 进 行 检 测 确 诊 检 测 初 始 检 测 并 不 能 确 诊 一 个 患 者 为 Lynch 综 合 征 因 为 MLH1 启 动 子 甲 基 化, 散 发 的 结 直 肠 患 者 初 始 检 测 结 果 也 可 能 异 常 一 项 近 期 的 研 究 表 明, 估 计 7.1%(95% CI, 2.8% to 18.2%)MMR 缺 失 的 结 直 肠 癌 患 者 存 在 与 Lynch 综 合 征 相 关 的 胚 系 突 变 [52] 因 此, 所 有 的 免 疫 组 化 或 MSI 检 测 结 果 异 常 的 患 者 均 应 建 议 行 遗 传 咨 询, 以 便 建 议 合 适 的 进 一 步 检 测 这 些 检 测 应 包 括 一 项 针 对 MLH1 启 动 子 甲 基 化 的 检 测, 和 / 或 一 个 或 更 多 MMR 基 因 的 测 序 大 部 分 结 直 肠 癌 患 者 都 是 散 发 的, 那 些 存 在 胚 系 突 变 而 被 诊 断 为 Lynch 综 合 征 的 患 者 应 遵 循 下 述 的 指 南 进 行 随 访 如 果 没 有 发 现 家 系 突 变, 随 访 策 略 的 制 定 应 基 于 个 人 和 家 族 史 的 评 估 新 发 Lynch 综 合 征 在 家 族 中 发 现 一 个 基 因 突 变 现 后, 会 给 其 他 高 危 的 家 族 成 员 提 供 预 测 性 检 测 方 法 这 种 预 测 性 的 检 测 方 法 可 以 给 人 们 节 省 很 多 不 必 要 的 程 序 当 这 个 家 系 突 变 已 知 后, 对 高 危 家 族 成 员 考 虑 行 基 因 检 测 是 非 常 重 要 的 高 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-5

42 2015 年 第 1 版 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 危 家 族 成 员 可 定 义 为 携 带 者 或 先 证 者 的 一 级 亲 属 如 果 不 存 在 一 级 亲 属 或 一 级 亲 属 不 愿 意 进 行 检 测, 其 他 更 多 的 远 亲 也 应 该 行 这 个 家 系 突 变 基 因 的 检 测 遗 传 咨 询 在 对 个 体 的 遗 传 易 感 性 进 行 症 状 前 检 查 中 还 涉 及 到 很 多 其 他 问 题 相 当 数 量 的 个 体 选 择 不 接 受 检 测, 对 于 这 种 情 况, 重 要 的 是 让 他 们 接 受 咨 询, 从 而 使 他 们 继 续 加 强 随 访 Lynch 综 合 征 的 随 访 NCCN 专 家 组 在 Lynch 综 合 征 患 者 随 访 方 案 上 进 行 了 广 泛 的 讨 论 相 比 普 通 人 群, 这 些 患 者 患 结 直 肠 癌 (10% 80% vs. 5.5%) 子 宫 内 膜 癌 (16% 60% vs. 2.7%) 以 及 其 他 包 括 胃 癌 卵 巢 癌 等 肿 瘤 的 终 身 风 险 明 显 升 高 [53-58] 在 2013 版 的 指 南 中, 专 家 组 对 不 同 突 变 类 型 (MLH1/MSH2, MSH6, 和 PMS2) 的 患 者 制 定 了 不 同 的 随 访 建 议 这 些 建 议 基 于 目 前 新 数 据 表 明 后 两 者 突 变 的 人 群 患 癌 的 风 险 更 小 [53,56,59] 例 如, 携 带 MSH6 和 PMS2 突 变 的 个 体 到 70 岁 时 患 结 肠 癌 风 险 为 10%-22%, 而 携 带 MLH1 和 MSH2 的 风 险 为 40%-80% 文 献 中 现 存 的 筛 查 数 据 主 要 关 于 结 肠 癌 和 子 宫 内 膜 癌 需 要 更 多 的 数 据 来 评 估 结 肠 外 以 及 子 宫 内 膜 外 肿 瘤 筛 查 的 风 险 以 及 获 益 目 前 推 荐 建 议 主 要 基 于 专 家 的 主 张 结 肠 癌 的 随 访 如 果 确 定 是 MLH1 或 MSH2 突 变 的 Lynch 综 合 征, 建 议 在 20 到 25 岁 或 比 家 族 中 已 诊 断 最 年 轻 的 患 者 早 2 到 5 年 开 始 行 肠 镜 检 查, 且 无 论 是 哪 种 情 形 开 始, 建 议 每 1 到 2 年 重 复 该 建 议 基 于 一 项 对 1996 年 至 2006 年 通 过 肠 镜 检 查 降 低 肿 瘤 的 发 病 率 与 死 亡 率 数 据 的 系 统 回 顾 [20] 因 为 MSH6 或 PMS2 携 带 者 比 MLH1 和 MSH2 携 带 者 结 肠 癌 的 发 病 年 龄 相 对 较 晚 [53,59], 该 类 患 者 结 肠 癌 的 筛 查 可 能 可 以 推 迟 开 始 MSH6 突 变 携 带 者 应 该 在 30 到 35 岁 时 开 始 结 肠 镜 检 查,PMS2 突 变 携 带 者 应 该 在 35 到 40 岁 时 开 始 结 肠 镜 检 查 当 然, 依 据 已 发 病 家 族 成 员 的 年 龄, 在 某 些 家 族 中 筛 查 应 该 提 早 开 始 建 议, 对 MSH6 突 变 携 带 者 直 到 40 岁,PMS2 患 者 直 到 50 岁 每 2-3 年 进 行 一 次 筛 查, 以 后 每 1-2 年 行 一 次 肠 镜 检 查 子 宫 内 膜 癌 与 卵 巢 癌 的 随 访 Lynch 综 合 征 女 性 患 者 患 子 宫 内 膜 癌 与 卵 巢 癌 的 风 险 加 剧 ( 分 别 高 达 60% 和 24%)[20,53,55,57] 指 南 建 议 提 高 对 相 关 症 状 ( 如 不 规 则 子 宫 出 血 等 ) 认 识 的 教 育 为 减 低 发 病 风 险, 对 已 完 成 生 育 且 携 带 MLH1 MSH2 或 MSH6 突 变 的 女 性, 经 腹 全 子 宫 双 附 件 ( 双 侧 卵 巢 输 卵 管 ) 切 除 术 是 一 个 值 得 考 虑 的 选 择 [60,61] 目 前 还 没 有 清 晰 的 证 据 支 持 对 妇 科 肿 瘤 进 行 常 规 的 筛 查 每 年 一 次 子 宫 内 膜 活 检 是 MLH1 或 MSH2 突 变 携 带 者 的 一 种 选 择 [60,62-65] 因 为 没 有 被 证 明 有 足 够 的 敏 感 性 和 特 异 性, 不 支 持 常 规 行 经 阴 道 超 声 或 血 清 CA125 检 查 [60,62-65], 但 专 家 组 也 认 可 在 某 些 情 况 下, 临 床 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-6

43 2015 年 第 1 版 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 医 生 可 能 会 发 现 这 些 检 查 是 有 用 的 其 他 肿 瘤 的 随 访 Lynch 综 合 征 患 者 在 不 同 的 人 群 中 患 胃 癌 的 终 身 风 险 差 异 很 大, 从 荷 兰 的 2%-4% 到 韩 国 的 30%[20,67] 大 部 分 患 者 在 40 岁 以 后 发 病, 且 男 性 有 更 强 的 易 感 倾 向 Lynch 综 合 征 也 有 3%-6% 患 小 肠 癌 的 风 险 [53,56,59,68-70] 目 前 还 没 有 清 晰 的 数 据 支 持 Lynch 综 合 征 患 者 对 胃 癌 十 二 指 肠 癌 小 肠 癌 进 行 筛 查 [71] 对 那 些 选 择 性 的 个 体 或 家 族, 以 及 带 有 MLH1 或 MSH2 突 变 的 亚 裔 人 群, 内 科 医 生 建 议 这 些 患 者 从 岁 开 始 每 3-5 年 行 延 伸 到 十 二 指 肠 或 空 肠 的 食 管 胃 十 二 指 肠 镜 检 查 [72] 对 MLH1 或 MSH2 突 变 的 携 带 者 应 考 虑 在 岁 时 开 始 每 年 行 尿 液 检 查, 筛 查 尿 路 上 皮 癌, 相 对 其 他 的 检 查, 尿 液 分 析 相 对 易 行 且 成 本 低 廉 这 些 患 者 有 更 高 的 患 胰 腺 癌 与 脑 肿 瘤 的 风 险 [55-58], 然 而, 目 前 还 没 有 筛 查 胰 腺 癌 的 有 效 方 法 ; 针 对 对 中 枢 神 经 系 统 肿 瘤, 可 以 在 岁 时 开 始 每 年 行 病 史 及 体 格 检 查 此 外, 目 前 还 认 为 Lynch 综 合 征 人 群 乳 腺 癌 的 风 险 也 增 加 了 [73,74] 因 为 缺 乏 数 据, 目 前 还 没 有 相 关 的 筛 查 建 议 Lynch 综 合 征 的 监 测 结 果 与 随 访 如 果 没 有 发 病, 建 议 继 续 进 行 监 测 如 患 者 不 适 合 进 行 常 规 监 测, 可 镜 检 查 或 拒 绝 定 期 的 检 查 患 者 被 证 实 患 有 腺 癌 后 应 按 照 相 应 的 NCCN 治 疗 指 南 进 行 治 疗 ( 对 那 些 有 腺 瘤 性 息 肉 的 患 者, 建 议 包 括 内 镜 下 息 肉 切 除 以 及 每 1-2 年 行 肠 镜 随 访, 选 择 取 决 于 息 肉 的 位 置 和 特 征, 手 术 的 风 险, 以 及 患 者 的 偏 好 如 果 被 诊 断 的 腺 瘤 性 息 肉 不 能 在 内 镜 下 切 除 或 高 度 分 化 不 良, 建 议 行 经 腹 全 结 肠 切 除 (TAC) 并 回 肠 直 肠 吻 合 术 (IRA) 因 为 外 科 技 术 的 不 断 发 展, 基 于 个 体 的 考 虑 以 及 对 风 险 的 讨 论, 来 选 择 节 段 或 扩 大 节 段 结 肠 切 除 术 这 些 患 者 应 每 1-2 年 行 直 肠 内 镜 检 查 进 行 随 访 Lynch 综 合 征 的 化 学 药 物 预 防 在 近 期 的 临 床 随 机 试 验 CAPP2 中,861 名 Lynch 综 合 征 患 者 每 天 服 用 阿 司 匹 林 (600mg) 或 安 慰 剂 长 达 4 年 ; 试 验 的 主 要 研 究 终 点 是 结 直 肠 癌 的 发 病 率 [75] 在 平 均 随 访 时 间 >4 年 后, 每 天 服 用 阿 司 匹 林 至 少 2 年 的 参 与 者 结 直 肠 癌 的 发 病 率 减 少 了 59% (HR, 0.41; 95% CI, ; P=.02) 这 些 患 者 的 从 非 结 直 肠 癌 Lynch 综 合 征 相 关 肿 瘤 也 在 冶 疗 中 获 得 保 护 (HR, 0.47; 95% CI, ; P= 0.07); 在 阿 司 匹 林 介 入 少 于 2 年 者, 未 能 观 察 到 这 种 保 护 这 项 试 验 的 评 论 已 经 发 表 [76,77] 目 前, 专 家 组 认 为 该 数 据 还 不 够 充 分 到 建 议 常 规 使 用 阿 司 匹 林 作 为 Lynch 综 合 征 的 化 学 预 防 以 考 虑 结 肠 次 全 切 除 这 种 情 况 在 临 床 上 发 生 常 因 为 一 些 病 人 不 能 忍 受 肠 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-7

44 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 肿 瘤 学 临 床 实 践 指 南 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 一 般 为 10 到 100 个 [78,79] 这 些 息 肉 多 发 生 于 右 半 结 肠 并 且 可 以 表 现 为 经 典 型 FAP 和 轻 表 型 FAP(AFAP) 是 以 位 于 5q21 位 点 的 APC 基 因 胚 系 突 变 为 特 征 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 [78,79] 利 用 蛋 白 截 短 实 验 可 以 在 80% 的 FAP 患 者 中 检 测 到 APC 基 因 的 截 短 突 变 [80,81] 尽 管 FAP 在 结 直 肠 癌 中 仅 占 有 1%, 但 被 认 为 是 治 疗 癌 症 高 危 患 者 的 经 典 范 例 在 德 系 犹 太 人 后 代 中 发 现 APC 基 因 I1307K 位 点 多 态 性, 使 得 携 带 者 成 为 结 直 肠 癌 的 易 感 人 群 但 是, 本 指 南 并 未 提 供 I1307K 的 检 测 方 法, 因 为 至 今 对 有 这 类 突 变 的 患 者 应 用 哪 种 筛 查 方 法 还 缺 乏 指 导 性 的 证 据 小 的 无 蒂 的 腺 瘤 性 息 肉 [87] 家 庭 成 员 间 的 基 因 亚 型 也 常 常 不 同 尽 管 AFAP 患 者 结 直 肠 癌 的 发 生 常 常 迟 于 FAP 患 者 [88], 但 是 40 岁 之 后 这 类 患 者 的 癌 症 发 生 率 会 急 剧 升 高 并 且 80 岁 时 会 接 近 70% 上 消 化 道 甲 状 腺 以 及 十 二 指 肠 癌 的 发 生 类 似 于 经 典 的 FAP 为 了 明 确 FAP 与 AFAP 的 诊 断, 需 进 行 APC 基 因 的 胚 系 突 变 的 检 测 ( 详 见 下 文 FAP AFAP 与 MAP 的 基 因 检 测 ) 诊 断 : 经 典 型 与 轻 表 型 FAP 临 床 上 对 经 典 FAP 的 诊 断 主 要 基 于 肠 道 100 个 及 以 上 的 息 肉 或 者 息 肉 数 较 少 但 年 轻 的 患 者, 特 别 是 有 FAP 家 族 史 的 患 者 [78] 未 能 尽 早 发 现 的 患 者 往 往 会 有 成 百 上 千 的 结 肠 息 肉 经 典 的 FAP 患 者 到 50 岁 时 几 乎 100% 会 发 生 癌 变 大 多 数 出 现 的 癌 灶 发 生 在 左 半 结 肠 FAP 患 者 其 它 癌 症 的 发 生 风 险 也 会 升 高, 包 括 十 二 指 肠 癌 (4%-12%), 肝 细 胞 母 细 胞 瘤 (1%-2%, 经 常 发 生 在 5 岁 左 右 ), 以 及 甲 状 腺 癌 (<2%) 另 外 FAP 相 关 的 疾 病 就 是 硬 纤 维 瘤 病, 多 发 生 于 远 端 APC 基 因 突 变 的 患 者, 以 及 先 天 性 视 网 膜 色 素 上 皮 肥 厚 (CHRPE) 多 发 生 于 改 基 因 中 段 的 突 变 [85,86] 随 着 对 特 定 家 系 突 变 基 因 的 检 测 以 及 乙 状 结 肠 镜 筛 查 的 应 用, 越 来 越 多 的 患 者 在 其 十 几 岁 青 春 期 的 时 候 被 诊 断 FAP 与 AFAP 的 处 理 建 议 致 力 于 FAP 诊 治 的 医 生 或 临 床 中 心, 在 诊 疗 过 程 中 应 根 据 患 者 的 基 因 型 表 型 以 及 其 它 个 体 特 征 进 行 个 体 化 诊 疗 随 访 的 时 间 间 隔 应 该 根 据 具 体 的 息 肉 负 荷 调 整 FAP 的 治 疗 包 括 早 期 的 筛 查 以 及 息 肉 发 生 后 的 结 肠 或 者 大 肠 切 除 因 为 FAP 患 者 癌 症 的 发 生 风 险 在 前 30 年 里 迅 速 升 高, 常 常 需 要 在 20 岁 左 右 行 预 防 性 的 全 大 肠 切 除 AFAP 的 诊 疗 包 括 早 期 筛 查, 以 及 息 肉 负 荷 甚 高 或 者 息 肉 摘 除 不 能 控 制 时 的 结 肠 或 者 全 大 肠 切 除 结 肠 切 除 术 后 的 化 学 预 防 也 应 考 虑 ( 见 下 文 ) 术 前 筛 查 策 略, 手 术 方 式, 以 及 术 后 的 随 访 将 在 下 文 详 述 AFAP 被 认 为 是 FAP 的 一 种 变 种, 表 现 为 晚 期 发 病, 息 肉 数 目 也 相 对 较 少, 有 经 典 型 FAP 家 族 史 个 体 的 术 前 监 测 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-8

45 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 对 有 FAP 家 族 史 个 体 的 诊 治 取 决 于 家 系 突 变 基 因 是 否 明 确 ( 详 见 下 文 FAP AFAP 与 MAP 的 基 因 检 测 ) 如 果 基 因 突 变 尚 不 明 确, 患 病 家 属 就 应 做 遗 传 咨 询 及 检 测, 随 后 对 高 危 家 庭 成 员 遗 传 咨 询 及 检 测 如 果 还 没 有 患 病 家 属, 可 以 考 虑 对 高 危 家 庭 成 员 基 因 检 测 如 果 家 系 突 变 基 因 已 经 明 了, 可 以 考 虑 对 高 危 家 庭 成 员 遗 传 咨 询 及 检 测 对 有 FAP 家 族 史 的 高 危 家 庭 成 员 的 术 前 筛 查 取 决 于 基 因 筛 查 的 结 果, 下 文 详 述 基 因 检 测 阴 性 : 如 果 高 危 个 体 不 携 带 导 致 该 家 族 型 息 肉 的 APC 基 因 突 变, 推 荐 应 用 普 危 人 群 的 筛 查 方 法 基 因 检 测 阳 性 : 如 果 发 现 APC 基 因 突 变, 推 荐 在 10 到 15 岁 开 始, 每 12 个 月 进 行 软 式 乙 状 结 肠 镜 或 者 结 肠 镜 的 检 查 一 旦 发 生 息 肉, 建 议 外 科 干 预 ( 见 下 文 ) 未 行 基 因 检 测 : 由 于 各 种 原 因, 一 些 患 者 可 能 不 能 进 行 基 因 检 测, 这 可 能 会 影 响 他 们 的 筛 查 这 些 患 者 应 该 视 为 潜 在 高 危 患 者 并 且 应 该 从 岁 开 始 每 年 接 受 软 式 乙 状 结 肠 镜 或 者 结 肠 镜 的 检 查 直 到 24 岁 如 果 期 间 结 果 都 是 阴 性, 那 么 可 以 减 为 每 两 年 一 次 直 到 34 岁, 每 三 年 一 次 直 到 44 岁, 以 后 可 以 每 3-5 年 一 次 可 能 的 AFAP 患 者 应 该 从 20 岁 开 始 每 5 年 行 一 次 结 肠 镜 检 查 对 这 类 患 者 进 行 如 此 频 繁 筛 查 有 诸 多 原 因 首 先, 青 春 期 开 始, 腺 瘤 性 息 肉 就 有 可 能 发 生 大 多 数 典 型 的 FAP 患 者 在 25 岁 之 前 就 会 出 现 息 肉, 因 此 每 年 的 乙 状 结 肠 镜 筛 查 能 检 出 大 多 数 的 FAP 患 者 如 果 每 年 的 筛 查 未 能 检 出 息 肉, 那 么 这 类 患 者 FAP 的 罹 患 率 就 会 降 低, 所 以 在 岁 这 个 年 龄 段 的 筛 查 不 必 如 此 频 繁, 并 且 在 岁 这 个 年 龄 段 检 查 频 率 可 以 更 低 但 是, 这 一 指 南 推 荐 的 筛 查 比 普 通 人 群 的 筛 查 严 格 的 多, 因 为 即 使 35 岁 之 前 连 续 几 次 的 阴 性 检 查 结 果 仍 不 能 排 除 FAP 的 诊 断 值 得 注 意 的 是, 轻 表 型 息 肉 可 能 直 到 年 长 之 后 才 会 出 现 并 且 息 肉 数 可 能 比 经 典 的 FAP 少 ; 但 是, 强 化 的 筛 查 在 这 类 人 群 中 仍 然 是 需 要 的 未 发 现 家 族 突 变 基 因 : 在 一 些 家 系, 现 有 的 检 查 手 段 尚 不 能 检 出 突 变 基 因 现 有 的 APC 基 因 突 变 检 测 的 敏 感 性 仅 为 70%-90%[89] 这 类 家 系 中, 症 状 出 现 前 的 高 危 人 群 的 检 出 尚 是 一 个 难 题 迄 今, 对 于 这 类 情 况 最 好 的 解 决 办 法 就 是 对 一 个 患 病 家 族 成 员 加 做 APC 或 MUTYH 基 因 的 突 变 检 测, 即 使 该 患 者 不 是 待 检 人 的 一 级 亲 属 如 果 发 现 基 因 突 变, 高 危 的 家 族 成 员 处 理 同 已 知 家 系 基 因 突 变 的 患 者 如 果 既 往 对 一 个 患 者 的 基 因 检 测 为 突 变, 但 是 对 其 家 系 成 员 的 该 基 因 检 测 为 阴 性 ( 真 正 阴 性 的 结 果 ), 那 么 该 家 系 成 员 的 FAP 可 以 排 除 但 是, 如 果 家 系 突 变 基 因 还 未 发 现, 对 高 危 家 族 成 员 的 基 因 检 测 还 是 需 要 的 当 然, 即 使 该 家 系 的 突 变 基 因 还 未 确 定, 对 一 个 无 症 状 的 家 族 成 员 的 基 因 检 测 为 阳 性, 那 么 这 个 阳 性 结 果 还 是 有 指 导 性 的 未 发 现 基 因 突 变 不 能 等 同 于 阴 性 结 果 这 种 特 殊 的 情 况 常 会 导 致 混 淆 以 及 错 判 因 此, 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-9

46 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 患 者 应 该 接 受 专 业 的 遗 传 咨 询 以 避 免 检 查 结 果 的 假 阴 性 判 读 [90] 对 于 未 发 现 基 因 突 变 的 患 者 的 筛 查 和 已 知 家 系 基 因 突 变 的 但 未 行 基 因 检 测 的 患 者 的 筛 查 一 致 同 样 的, 一 旦 发 现 息 肉, 这 些 患 者 也 应 该 像 有 经 典 FAP 家 族 史 的 患 者 一 样 处 理 有 AFAP 家 族 史 个 体 的 术 前 筛 查 除 了 内 镜 检 查 的 方 法, 对 于 有 AFAP 家 族 史 的 个 体 的 遗 传 咨 询 基 因 检 测 以 及 随 访 和 有 FAP 家 族 史 的 患 者 的 随 访 类 似 值 得 注 意 的 是, 有 的 轻 微 息 肉 可 能 直 到 年 长 的 时 候 才 会 出 现, 并 且 息 肉 数 目 可 能 比 经 典 的 FAP 息 肉 数 目 少 但 是, 这 类 人 群 还 是 需 要 强 化 的 筛 查 一 次 结 肠 镜 检 查 和 息 肉 切 除 对 大 于 21 岁, 瘤 荷 较 小 者, 除 了 可 以 采 用 结 肠 镜 下 息 肉 摘 除, 还 可 以 行 结 肠 切 除 和 IRA 是 可 以 考 虑 的 替 代 选 择, 那 些 可 以 实 现 内 镜 下 息 肉 摘 除 的 患 者 可 以 推 迟 结 肠 切 除 手 术 当 息 肉 变 得 比 较 严 重, 息 肉 摘 除 难 以 处 理 的 时 候 ( 比 如 : 任 何 检 查 发 现 息 肉 数 目 大 于 20 或 者 息 肉 直 径 大 于 等 于 1cm 或 者 病 理 显 示 组 织 学 高 级 别 病 变 者 ), 可 以 推 荐 手 术 ( 见 下 文 ) 在 息 肉 增 多 之 前 进 行 手 术 也 是 可 以 的, 尤 其 是 结 肠 镜 检 查 困 难 或 者 控 制 息 肉 的 效 果 不 确 定 的 时 候 早 期 的 手 术 干 预 ( 一 般 在 21 岁 之 后 ) 在 依 从 性 较 差 的 患 者 是 适 用 的 基 因 检 测 阴 性 : 如 果 高 危 个 体 并 不 携 带 导 致 该 家 族 已 知 的 息 肉 病 的 APC 基 因 的 突 变, 建 议 采 用 普 危 人 群 的 筛 查 模 式 基 因 检 测 阳 性 未 行 基 因 检 测, 或 者 是 未 发 现 家 系 突 变 基 因 : 在 没 有 阴 性 基 因 检 测 结 果 的 情 况 下, 有 AFAP 家 族 史 的 个 体 应 在 20 岁 前 接 受 肠 镜 的 筛 查, 并 且 每 2-3 年 重 复 一 次 和 经 典 的 FAP 相 比, 需 要 考 虑 到 AFAP 晚 发 病 且 右 半 结 肠 多 见 的 特 点 个 体 应 该 持 续 接 受 筛 查 直 到 发 现 息 肉, 然 后 处 理 方 法 同 有 AFAP 病 史 的 患 者 AFAP 患 者 的 术 前 筛 查 对 AFAP 患 者 的 处 理 取 决 于 患 者 的 年 龄 以 及 腺 瘤 负 荷 对 小 于 21 岁 且 瘤 荷 较 小 年 轻 患 者, 在 适 当 的 外 科 评 估 及 咨 询 的 前 提 下, 推 荐 1-2 年 FAP 及 AFAP 的 手 术 方 式 FAP 及 AFAP 有 以 下 三 种 手 术 方 式 : 全 大 肠 切 除 及 回 肠 贮 袋 肛 门 吻 合 (TPC/IPAA), 全 结 肠 切 除 并 回 肠 直 肠 吻 合 (TAC/IRA), 或 者 全 大 肠 切 除 并 永 久 性 回 肠 造 口 (TPC/EI)[91] 对 于 FAP 或 者 AFAP, 决 定 何 时 手 术 的 首 要 因 素 是 个 体 或 者 家 系 的 表 型, 包 括 直 肠 的 瘤 荷, 以 及 诊 断 时 结 肠 癌 或 者 直 肠 癌 是 否 发 生 对 经 典 型 FAP 患 者,TPC/IPAA 是 优 选 治 疗, 因 为 它 同 时 避 免 结 直 肠 癌 的 发 生 对 AFAP 患 者, 优 先 考 虑 TAC/IRA 手 术 可 以 在 息 肉 发 生 或 者 稍 晚 进 行, 根 据 家 族 表 型 和 基 因 型 的 严 重 性, 诊 断 时 的 息 肉 严 重 程 度, 个 人 意 愿, 以 及 当 地 的 具 体 实 践 和 经 验 进 行 术 后 的 随 访 将 在 下 文 概 述 对 小 于 18 岁 的 年 轻 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-10

47 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 患 者, 息 肉 病 轻 并 且 家 族 没 有 年 轻 癌 症 病 史 或 者 遗 传 倾 向, 结 肠 切 除 的 时 间 可 以 个 体 化, 但 是 每 年 的 结 肠 镜 检 查 还 是 必 需 的 全 大 肠 切 除 并 回 肠 贮 袋 肛 管 吻 合 :TPC/IPAA, 经 常 一 起 做 一 个 临 时 性 的 回 肠 造 口, 适 用 于 经 典 型 FAP 患 者, AFAP 患 者 的 严 重 表 型 且 伴 有 直 肠 地 毯 样 改 变, 直 肠 癌 或 者 结 肠 癌 患 者 同 时 伴 有 息 肉 病, 患 者 已 行 IRA, 现 在 从 数 目 大 小 或 者 组 织 学 来 看 直 肠 息 肉 不 稳 定 这 种 术 式 一 般 不 适 用 于 不 可 治 愈 的 癌 症, 或 者 伴 有 腹 腔 内 硬 性 纤 维 瘤 的 患 者, 其 病 情 会 干 扰 手 术, 或 者 是 解 剖 上 生 理 上 或 者 病 理 上 有 IPAA 术 的 禁 忌 这 种 术 式 的 优 点 是 再 发 直 肠 癌 的 可 能 性 可 以 忽 略 并 且 不 用 做 永 久 性 的 造 口 缺 点 就 是 术 式 较 为 复 杂, 需 要 临 时 性 的 造 口, 并 且 大 肠 切 除 术 后 可 能 会 对 膀 胱 及 性 功 能 有 一 些 影 响, 术 后 功 能 各 异 肠 道 功 能 的 恢 复, 尽 管 大 多 数 时 候 是 可 以 接 受 的, 但 有 时 也 是 难 以 预 计 的 回 肠 贮 袋 术 后 需 要 随 访, 回 肠 肛 管 吻 合 处 也 要 检 查 因 为 有 时 粘 膜 不 一 定 是 完 美 切 除 全 结 肠 切 除 并 回 肠 直 肠 吻 合 :TAC/IRA 是 一 种 简 单 快 速 的 手 术 方 式, 手 术 死 亡 率 低, 并 且 术 后 的 肠 道 功 能 较 好 大 多 数 患 者 每 天 有 3 到 4 次 的 排 便, 并 且 里 急 后 重 或 者 大 便 失 禁 的 风 险 较 低 因 为 直 肠 未 切 除, 应 该 不 会 有 膀 胱 或 者 性 功 能 障 碍, 甚 至 临 时 性 的 造 口 也 避 免 了 TAC/IRA 最 主 要 的 缺 点 就 是 随 后 直 肠 癌 而 致 相 应 的 并 发 症 和 死 亡, 因 为 严 重 的 直 肠 息 肉 病 需 要 后 续 的 直 肠 切 除, 以 及 对 残 留 直 肠 的 内 镜 的 随 访 ( 每 6-12 个 月 ) 对 荷 兰 - 斯 勘 迪 亚 协 作 组 国 内 息 肉 病 登 记 的 659 例 接 受 结 肠 切 除 并 回 肠 直 肠 吻 合 患 者 的 回 顾 显 示, 尽 管 这 类 患 者 中 有 88% 在 发 病 18 个 月 内 接 受 了 诊 断 性 的 直 肠 镜 检 查, 但 晚 期 及 致 死 性 的 直 肠 癌 的 发 生 率 还 是 较 高 据 估 计, 即 使 患 者 接 受 术 后 内 镜 随 访, 大 概 12.5% 接 受 这 一 治 疗 模 式 的 患 者 在 65 岁 时 会 死 于 直 肠 癌 [92] 作 者 指 出 全 大 肠 切 除 对 大 多 数 经 典 的 FAP 仍 是 最 佳 的 治 疗 模 式, 尽 管 这 一 选 择 还 存 在 争 议 作 者 及 其 他 专 家 也 发 现 不 能 单 纯 依 靠 基 因 型 来 决 定 结 肠 癌 切 除 这 一 术 式 然 而, 研 究 也 发 现 随 着 1980 年 IPAA 术 式 在 有 严 重 息 肉 的 高 危 患 者 的 应 用 之 后,TAC/IRA 术 后 相 关 直 肠 癌 的 发 生 风 险 已 经 降 低 [93,94] 选 择 TAC/IRA 还 是 TPC/IPAA 和 患 者 的 生 活 质 量 密 切 相 关 [95-100] 经 典 FAP 患 者 保 留 直 肠 后 的 生 存 时 间 可 能 会 有 缩 短 [101,102] 决 定 是 否 切 除 直 肠 的 关 键 在 于 息 肉 能 否 被 内 镜 筛 查 发 现 和 切 除 残 余 直 肠 每 年 都 应 接 受 直 肠 镜 的 检 查 IRA 适 用 于 大 多 数 直 肠 息 肉 较 少 或 者 内 镜 可 以 处 理 AFAP 患 者 对 于 可 以 治 愈 的 结 直 肠 癌 或 者 结 直 肠 息 肉 较 严 重 的 患 者 不 推 荐 这 种 术 式 患 者 及 家 属 必 须 完 全 依 从 于 后 续 的 内 镜 检 查 50 岁 后, 残 余 直 肠 发 生 恶 变 的 几 率 大 幅 升 高, 如 果 直 肠 病 变 恶 化, 推 荐 直 肠 切 除 并 IPAA 或 者 EI[103] 全 大 肠 切 除 并 永 久 性 回 肠 造 口 :TPC/EI 很 少 作 为 一 种 预 防 性 的 手 术 方 式, 因 为 还 有 其 它 不 需 要 永 久 性 造 口 这 种 对 患 者 及 家 庭 都 有 影 响 的 手 术 选 择 对 永 久 造 口 的 畏 惧 可 能 致 使 家 族 成 员 不 愿 意 接 受 筛 查 这 一 术 式 可 以 完 全 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-11

48 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 避 免 结 直 肠 癌 的 风 险, 但 是 术 后 有 膀 胱 及 性 功 能 障 碍 的 风 险 这 一 术 式 适 用 于 局 部 进 展 期 低 位 直 肠 癌 因 为 硬 性 纤 维 瘤 不 能 行 回 肠 贮 袋 回 肠 贮 袋 功 能 较 差 或 者 患 者 有 IPAA 的 禁 忌 ( 比 如 : 同 时 患 有 Crohn 病, 肛 门 括 约 肌 功 能 较 差 ) TPC 并 永 久 性 回 肠 造 口 适 用 于 因 为 不 适 合 TPC/IPAA 或 者 回 肠 贮 袋 的 功 能 较 差 而 建 议 行 EI 术 的 患 者 这 是 一 个 比 较 复 杂 的 手 术 并 且 再 次 手 术 的 风 险 较 高 FAP 患 者 术 后 的 随 访 结 直 肠 癌 : 保 留 了 直 肠 的 患 者 应 该 每 6-12 个 月 接 受 内 镜 下 的 直 肠 检 查 如 果 整 个 大 肠 都 被 切 除, 那 么 回 肠 贮 袋 或 者 回 肠 造 口 每 1-3 年 就 应 接 受 内 镜 检 查 ; 如 果 发 现 大 的 扁 平 息 肉 伴 组 织 学 上 绒 毛 样 和 / 或 高 级 别 上 皮 内 瘤 变 那 么 随 访 频 次 应 该 增 加 到 每 6 个 月 一 次 化 疗 预 防 有 时 也 需 要 ( 见 下 文 ) 十 二 指 肠 或 壶 腹 周 围 癌 : 上 消 化 道 检 查 是 有 FAP 或 者 AFAP 病 史 患 者 术 后 随 访 的 重 要 一 部 分 FAP 患 者 有 超 过 90% 会 出 现 十 二 指 肠 腺 瘤 性 息 肉 Spigelma 根 据 显 微 镜 及 组 织 学 标 准 将 这 些 腺 瘤 性 息 肉 分 为 0 到 IV 级 [104] 40 岁 之 前 十 二 指 肠 癌 发 生 较 少,30 岁 之 前 罕 见 累 计 寿 命 内 发 生 高 级 别 的 十 二 指 肠 息 肉 (IV 级 ) 的 概 率 约 为 35% 左 右 ( 95%CI,25%-45%) [105] 有 IV 级 息 肉 病 变 的 患 者 十 二 指 肠 癌 的 发 生 显 著 升 高 尽 管 对 十 二 指 肠 这 一 部 位 的 筛 查 作 用 还 未 充 分 展 现, 推 荐 结 肠 切 除 术 后 应 用 侧 视 十 二 指 肠 镜 随 访, 应 用 Spigelman 或 其 它 分 级 系 统, 并 且 对 密 集 的 病 变 活 检 以 评 估 高 级 别 病 变 对 于 >50 岁 且 有 大 的 或 绒 毛 状 腺 瘤 性 息 肉 的 患 者, 需 要 更 密 切 的 随 访 和 治 疗 内 镜 随 访 的 合 适 间 隔 和 腺 瘤 负 荷 有 关, 没 有 发 现 息 肉 可 以 4 年 一 次, 发 现 Spigelman IV 级 息 肉 则 3-6 个 月 就 要 一 次 推 荐 对 IV 级 息 肉 浸 润 性 癌 及 组 织 学 高 级 别 病 变 者 或 者 不 能 内 镜 下 处 理 的 密 集 息 肉 每 3-6 个 月 行 外 科 评 估 和 咨 询 以 及 专 业 的 随 访 内 镜 下 的 处 理 方 式 包 括 对 可 切 除 的 大 的 或 绒 毛 状 腺 瘤 性 息 肉 的 内 镜 下 的 息 肉 摘 除 切 除 或 者 电 切 以 及 对 可 切 除 的 进 展 期 病 变 的 粘 膜 切 除 以 免 手 术 其 它 癌 症 : 大 多 数 FAP 及 AFAP 患 者 同 时 并 发 胃 基 底 腺 瘤 (FGP) 并 且 难 以 计 数 对 FAP 患 者 来 说,FGP 通 常 会 有 APC 基 因 的 一 对 等 位 基 因 的 失 活, 并 且 经 常 表 现 出 不 典 型 增 生 的 聚 集 以 及 腺 上 皮 小 凹 的 微 息 肉 样 变 [106] 但 是 FGP 的 恶 变 较 少, 西 方 国 家 FAP 患 者 生 存 期 内 胃 癌 的 发 生 风 险 约 为 0.5%-1% 以 十 二 指 肠 的 上 消 化 道 镜 检 对 胃 癌 的 筛 查 是 足 够 的 建 议 对 外 形 质 地 异 常 或 者 较 大 胃 息 肉 仔 细 检 查, 往 往 提 示 腺 瘤 性 息 肉 如 果 可 以 的 话, 建 议 胃 窦 部 或 者 邻 近 胃 窦 部 的 息 肉 摘 除 这 些 息 肉 较 少 见 并 且 经 常 是 腺 瘤 性 息 肉 只 有 出 现 高 级 别 不 典 型 增 生 时 才 考 虑 特 殊 筛 查 或 者 手 术 尽 可 能 的 不 要 内 镜 下 处 理 FGP 镜 下 不 能 处 理 的 息 肉, 但 是 活 检 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-12

49 证 实 高 级 别 不 典 型 增 生 或 者 浸 润 癌, 建 议 胃 切 除 术 处 理 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 髓 母 细 胞 瘤 占 了 FAP 患 者 脑 部 肿 瘤 的 大 多 数, 绝 大 多 数 出 现 在 小 于 20 岁 经 典 的 FAP 患 者 患 其 它 肠 外 癌 的 风 险 相 对 升 高, 这 一 点 需 要 在 随 访 时 注 意 [107] 由 于 没 有 精 确 的 数 据, 在 这 方 便 还 存 在 广 泛 的 争 议 生 存 期 内, 患 者 发 生 甲 状 腺 癌 的 风 险 升 高 至 接 近 2%-6% 并 且 女 性 为 主 (95%)[107, 108] 发 病 高 峰 出 现 在 30 余 岁, 患 者 的 平 均 年 龄 30 岁 左 右 20 岁 前 开 始 每 年 行 甲 状 腺 体 检 能 起 到 早 期 诊 断 和 治 疗 的 作 用 尽 管 缺 乏 数 据 支 持, 每 年 的 甲 状 腺 超 声 可 以 起 到 体 检 外 的 补 充 作 用 腹 腔 内 硬 性 纤 维 瘤 的 发 生 风 险 也 提 高, 大 多 数 出 现 在 结 肠 切 除 术 后 5 年 内 因 为 进 展 期 的 硬 性 纤 维 瘤 病 有 较 高 的 并 发 症 率 和 死 亡 率, 因 此 早 期 诊 断 似 乎 有 益 建 议 每 年 体 检 时 常 规 腹 部 触 诊 如 果 家 族 中 有 症 状 性 的 硬 性 纤 维 瘤 病, 建 议 结 肠 切 除 术 后 1-3 年 行 腹 部 CT 或 者 MRI, 然 后 5 到 10 年 的 间 隔 再 行 如 果 有 提 示 性 的 症 状 出 现 则 需 要 马 上 行 腹 部 影 像 学 检 查 目 前 尚 缺 乏 小 肠 息 肉 或 者 小 肠 癌 的 筛 查 数 据, 但 是 可 以 考 虑 在 检 查 硬 性 纤 维 瘤 的 CT 或 者 MRI 检 查 中 加 入 小 肠 显 像 特 别 是 在 有 组 织 高 级 别 十 二 指 肠 息 肉 的 时 候 幼 儿 FAP 患 者 发 生 肝 细 胞 母 细 胞 瘤 的 风 险 显 著 升 高 [110] 尽 管 总 的 风 险 仅 为 1.5%, 考 虑 到 这 种 疾 病 的 死 亡 率 (25%), 在 5 岁 前 每 3-6 个 月 的 包 括 肝 脏 触 诊 超 声 及 AFP 检 查 在 内 的 积 极 筛 查 还 是 需 要 的 最 好 的 方 法 是 在 临 床 研 究 中 进 行 筛 查 的 女 性 患 者 [111] FAP 患 者 的 胰 腺 癌 的 发 生 率 还 不 清 楚 有 可 能 很 低 Giardiello 团 队 在 1391 例 FAP 相 关 的 病 例 中 仅 报 道 了 4 例 ( 无 组 织 学 报 道 ) 尚 待 其 它 研 究 阐 明 对 脑 及 胰 腺 癌 筛 查 的 意 义, 除 了 每 年 的 体 检, 不 推 荐 其 它 筛 查 项 目 AFAP 术 后 的 随 访 AFAP 术 后, 推 荐 每 年 行 常 规 体 检 和 甲 状 腺 检 查 对 残 存 直 肠 和 上 消 化 道 的 随 访 同 经 典 FAP FAP 和 AFAP 的 化 学 预 防 大 规 模 人 群 研 究 表 明 非 甾 体 抗 炎 药 (NSAID) 阿 司 匹 林 可 以 减 少 结 直 肠 腺 瘤 的 发 生 和 复 发 率 [ ] 环 氧 化 物 酶 -2(COX-2) 在 结 直 肠 腺 瘤 和 结 直 肠 癌 中 过 表 达 COX-2 抑 制 剂 塞 来 昔 布 是 另 一 种 在 人 群 中 被 研 究 用 来 预 防 结 直 肠 腺 瘤 的 非 甾 体 抗 炎 药 [115,117, ] 散 发 结 直 肠 腺 瘤 预 防 研 究 (PreSAP) 的 结 果 显 示 腺 瘤 切 除 术 后 的 塞 来 昔 布 应 用 可 以 在 三 年 内 减 少 结 直 肠 腺 瘤 的 复 发 [119] 同 样 的, 塞 来 昔 布 预 防 息 肉 研 究 (APC 研 究 ) 显 示 结 直 肠 癌 高 危 人 群 息 肉 摘 除 术 后, 塞 来 昔 布 可 以 显 著 减 少 三 年 内 的 腺 瘤 形 成 [122] APC 研 究 5 年 的 安 全 性 和 有 效 性 显 示, 和 安 慰 剂 相 比, 接 受 小 剂 量 塞 来 昔 布 组 的 5 年 进 展 性 腺 瘤 的 发 生 减 少 了 41%, 接 受 高 剂 量 塞 来 昔 布 组 减 少 了 26% 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-13

50 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 ( 均 P<0.001)[123] 但 是, 因 为 增 加 了 心 血 管 事 件 的 发 生 率,COX-2 抑 制 剂 暂 不 推 荐 在 散 发 的 腺 瘤 患 者 中 使 用 [124,125] 慰 剂 对 照 的 研 究 中, 接 受 6 个 月 EPA 治 疗 的 患 者, 息 肉 数 减 少 了 22.4%, 息 肉 总 直 径 减 小 了 29.8%, 而 安 慰 剂 组 的 瘤 荷 则 退 缩 不 理 想 在 FAP 和 AFAP 患 者 中 也 研 究 了 NSAID 的 化 学 预 防 作 用 在 一 个 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 研 究 中,NSAID 类 药 物 舒 林 酸 在 外 科 干 预 前 并 不 能 有 效 阻 止 FAP 患 者 腺 瘤 性 息 肉 的 发 展 [126] 另 外, 最 近 的 一 项 随 机 对 照 研 究 也 未 能 显 示 阿 司 匹 林 在 未 接 受 手 术 的 年 轻 FAP 患 者 身 上 的 化 学 预 防 作 用, 尽 管 有 非 统 计 学 意 义 的 减 少 腺 瘤 大 小 和 数 目 的 趋 势 因 此, 在 FAP 患 者 中,NSAID 似 乎 并 不 是 有 效 的 初 始 治 疗 NSAID 化 学 预 防 作 用 也 同 样 被 研 究 用 于 接 受 预 防 性 手 术 后 的 经 典 型 FAP 和 AFAP 患 者, 它 作 为 内 镜 筛 查 的 补 充 来 进 一 步 减 少 直 肠 瘤 荷 在 一 个 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 研 究 中,77 例 未 接 受 全 大 肠 切 除 的 FAP 患 者, 接 受 为 期 6 个 月 塞 来 昔 布 400mg bid/ 天 的 化 学 预 防, 其 息 肉 数 目 减 少 了 28%(p=0.003), 息 肉 总 直 径 减 少 了 31%(p=0.001), 而 接 受 安 慰 剂 的 患 者 分 别 减 少 了 4.5% 4.9%[128] FAP 患 者 长 期 使 用 舒 林 酸 似 乎 可 以 有 效 促 进 残 存 直 肠 腺 瘤 退 缩 减 少 高 级 别 腺 瘤 的 发 生 [129] 但 是 值 得 注 意 的 是, 由 于 缺 乏 IV 期 的 临 床 试 验 的 ( 随 访 ) 数 据,FDA 取 消 了 塞 来 昔 布 在 FAP 患 者 的 适 应 症 最 近 的 一 个 研 究 显 示 在 FAP 和 AFAP 患 者 中,ω-3 多 不 饱 和 脂 肪 酸 - 鱼 油 脂 肪 乳 (EPA) 也 可 以 起 到 化 学 预 防 的 作 用 [130] 在 这 一 随 机 双 盲 安 总 之, 目 前 尚 没 有 FDA 批 准 的 用 于 术 后 残 存 直 肠 化 学 预 防 的 药 物 然 而, 数 据 显 示 舒 林 酸 是 有 可 能 促 进 息 肉 退 缩 的 药 物 [126] 目 前 尚 不 明 确 对 瘤 荷 的 减 少 能 否 降 低 癌 症 的 发 生 风 险 MUTYH 相 关 的 息 肉 病 (MAP) MAP 是 一 种 常 染 色 体 隐 性 遗 传 综 合 征, 患 者 易 患 轻 表 型 的 腺 瘤 性 息 肉 病 和 结 直 肠 癌 [ ] 它 是 由 于 MUTYH 基 因 双 侧 等 位 基 因 胚 系 突 变 所 致 MUTYH 编 码 A/G 特 定 的 DNA 腺 嘌 呤 转 葡 萄 糖 基 酶 删 除 修 复 蛋 白 ( 也 称 为 hmyh), 负 责 删 除 氧 化 损 伤 所 致 的 腺 嘌 呤 核 苷 和 8- 氧 - 鸟 嘌 呤 的 错 配 hmyh 的 功 能 缺 失 会 导 致 DNA 复 制 过 程 中 G:C 突 变 为 T:A 目 前 认 为 APC 基 因 的 这 种 突 变 会 导 致 腺 瘤 性 息 肉 病 MAP 患 者 的 肠 外 肿 瘤 ( 包 括 十 二 指 肠 癌 ) 的 发 生 风 险 也 会 升 高 [134] 大 多 数 MAP 患 者 息 肉 数 少 于 100 枚, 当 然 也 有 少 数 超 过 1000 枚, 包 括 增 生 性 息 肉,SSPs, 以 及 传 统 的 锯 齿 状 腺 瘤 事 实 上,MAP 患 者 可 能 也 符 合 SPS 的 诊 断 MAP 患 者 终 生 结 直 肠 癌 发 生 风 险 可 能 很 高 [135] 发 病 的 中 位 年 龄 大 概 为 岁 然 而,MAP 患 者 十 二 指 肠 息 肉 病 发 生 少 于 FAP, 大 概 5% 的 MAP 患 者 会 发 生 十 二 指 肠 癌 胃 腺 瘤 不 常 见 另 外, MAP 患 者 需 接 受 结 肠 切 除 的 年 龄 晚 于 FAP 患 者 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-14

51 MAP 的 术 前 及 手 术 治 疗 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 没 有 意 义 另 外, 单 纯 硬 性 纤 维 瘤 病 患 者 不 推 荐 行 MUTYH 的 检 测 本 建 议 MAP 家 族 史 患 者 及 已 知 的 MUTYH 突 变 的 患 者 接 受 遗 传 学 咨 询 和 基 因 检 测 ( 见 下 文 FAP AFAP MAP 基 因 检 测 ) 如 果 基 因 检 测 阳 性 (MUTYH 双 侧 等 位 基 因 突 变 ) 或 者 未 行 基 因 检 测 的 患 者, 要 在 岁 行 结 肠 镜 随 访, 如 果 阴 性 则 每 2-3 年 复 查 如 果 发 现 息 肉, 那 么 就 要 和 有 MAP 病 史 的 患 者 一 样 处 理 ( 见 下 文 ) 上 消 化 道 镜 及 侧 视 十 二 指 肠 镜 也 可 以 在 岁 开 始 检 查, 和 上 文 FAP 患 者 的 随 访 办 法 一 样 有 MAP 家 族 史, 但 仅 有 一 个 或 未 检 测 到 已 知 MUTYH 基 因 突 变 的 患 者, 可 以 参 照 普 危 患 者 进 行 筛 查 ( 见 普 危 个 体 的 筛 查, 如 上 ) FAP AFAP 和 MAP 的 基 因 检 测 APC 和 / 或 MUTYH 基 因 的 检 测 对 于 鉴 别 FAP/AFAP 和 MAP 以 及 不 明 原 因 的 结 肠 息 肉 病 变 十 分 关 键 最 近 一 个 针 对 >7000 人 的 横 断 面 研 究 显 示,APC 基 因 的 突 变 率 在 1000 息 肉 100 至 999 枚 息 肉 20 至 99 枚 息 肉 以 及 枚 息 肉 的 患 者 中 突 变 率 分 别 为 80% 56% 10% 5% 而 对 于 同 一 人 群,MUTYH 等 位 基 因 的 突 变 率 则 分 别 为 2% 7% 7% 及 4% 对 于 一 个 有 10 枚 以 上 息 肉 而 没 有 明 确 家 族 史, 或 者 有 硬 性 纤 维 瘤 病 或 者 符 合 SPS( 见 下 文 ) 的 诊 断 标 准 的 患 者, 建 议 行 APC 及 MUTYH 基 因 的 检 查 MAP 遵 循 隐 性 遗 传 病 的 特 点, 因 此 在 家 系 中 如 果 表 现 为 隐 性 遗 传 特 点 ( 比 如, 家 系 中 仅 有 同 胞 有 阳 性 表 现 ), 那 么 可 以 先 检 测 MUTYH 基 因 状 态 反 过 来 讲, 如 果 表 现 为 常 染 色 体 显 性 遗 传,MUTYH 的 检 测 可 能 指 南 推 荐 对 如 下 个 体 进 行 遗 传 咨 询 和 MUTYH 基 因 检 测 : 有 MUTYH 基 因 突 变 家 族 史 的 无 症 状 个 体, APC 基 因 野 生 型 的 但 累 计 有 10 枚 以 上 息 肉 的 患 者 基 因 检 测 可 以 明 确 诊 断 并 且 对 家 系 成 员 行 特 定 基 因 的 检 测 以 评 估 风 险 另 外, 确 定 APC 基 因 的 突 变 位 点 能 预 测 患 者 结 肠 息 肉 的 危 险 度, 直 肠 累 及 的 严 重 程 度, 以 及 罹 患 肠 外 癌 的 发 生 风 险 如 果 筛 查 未 见 APC 基 因 的 突 变, 则 需 检 测 APC 基 因 的 大 片 段 重 排 和 缺 失 如 果 家 系 突 变 已 知 ( 如 有 害 的 APC 基 因 突 变 或 者 MUTYH 的 双 等 位 基 因 的 突 变 ), 则 需 对 高 危 家 系 成 员 行 基 因 检 测 高 危 家 系 成 员 可 以 定 义 为 患 者 和 / 或 先 证 者 的 一 级 亲 属 如 果 无 一 级 亲 属 或 者 一 级 亲 属 不 愿 行 基 因 检 测, 就 需 要 更 多 的 家 系 成 员 以 完 成 家 系 基 因 的 检 测 应 该 对 高 危 家 系 成 员 进 行 遗 传 咨 询 以 使 他 们 明 白 基 因 检 测 的 价 值 所 在 及 对 他 们 诊 治 的 影 响 对 于 他 们 的 基 因 检 测 应 该 在 筛 查 年 龄 之 前 或 者 当 时 进 行 筛 查 年 龄 的 确 定 取 决 于 患 者 的 症 状 家 族 表 型 以 及 其 它 的 个 体 考 虑 在 18 岁 之 前 很 少 发 生 致 死 性 的 结 直 肠 癌 如 果 在 一 个 个 体 身 上 未 找 到 引 起 家 族 息 肉 病 的 基 因 突 变, 可 以 按 照 普 危 人 群 进 行 随 访 如 果 找 到 了 家 系 突 变 基 因, 基 本 上 可 以 100% 确 定 该 患 者 会 发 生 息 肉 病 值 得 注 意 的 是, 可 能 存 在 APC 基 因 或 MUTYH 基 因 的 新 发 突 变 因 此, 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-15

52 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 对 没 有 家 族 史 的 结 肠 息 肉 病 的 患 者 应 该 建 议 先 检 测 APC 基 因, 如 果 阴 性, 则 进 行 MUTYH 基 因 的 检 测 随 访 和 治 疗 策 略 取 决 于 前 述 基 因 检 测 的 结 果 不 明 原 因 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 如 果 对 息 肉 病 患 者 的 基 因 检 测 未 见 APC 或 者 MUTYH 基 因 的 突 变, 随 访 可 根 据 个 体 及 家 系 风 险 评 估 确 定 对 于 SPS 诊 治 的 数 据 尚 缺 乏 一 个 回 顾 性 研 究 发 现 中 位 随 访 5.6 年 ( 年 ) 大 约 有 35% 的 患 者 发 生 结 直 肠 癌 事 实 上, 有 6% 的 患 者, 在 发 现 小 息 肉 (4-16mm) 后 中 位 11 个 月 的 时 间 发 现 结 直 肠 癌 基 于 现 有 数 据 及 专 家 共 识, 协 作 组 做 出 对 锯 齿 状 息 肉 的 上 述 指 南 如 果 结 肠 镜 下 治 疗 和 / 或 随 访 不 能 处 理 或 者 是 高 级 别 不 典 型 增 生, 则 需 要 手 术 治 疗 锯 齿 状 息 肉 综 合 征 锯 齿 状 息 肉 包 括 增 生 性 息 肉 无 蒂 锯 齿 状 腺 瘤 / 息 肉, 及 传 统 的 锯 齿 状 腺 瘤 ( 见 前 述 锯 齿 状 息 肉 )[137] SSP 是 扁 平 的 或 者 稍 突 出, 常 发 生 于 右 半, 而 传 统 的 锯 齿 状 腺 瘤 常 是 多 倍 体 形 式 [138] 锯 齿 状 息 肉 在 肠 镜 检 查 中 更 难 发 现, 可 能 和 时 间 不 成 比 例 的 癌 变 有 关 [139] 这 类 息 肉 是 潜 在 恶 性, 可 占 结 直 肠 癌 的 1/3 左 右, 应 该 和 腺 瘤 一 样 处 理 [139] 锯 齿 状 息 肉 发 展 成 癌 的 途 径 可 能 不 同 于 腺 瘤 并 且 预 后 较 差 [138, ] 临 床 上 对 锯 齿 状 息 肉 病 ( 之 前 也 称 之 为 增 生 性 息 肉 病 ) 的 诊 断 取 决 于 有 锯 齿 状 息 肉 个 体 的 发 现 或 者 家 系 中 有 符 合 SPS 诊 断 的 家 族 史 有 锯 齿 状 息 肉 患 者 的 结 肠 癌 风 险 增 高 [143,144], 尽 管 具 体 的 发 生 率 尚 不 知 尽 管 SPS 在 一 些 个 体 中 明 显 存 在 遗 传 特 征, 但 是 尚 未 发 现 相 关 致 病 基 因 表 观 遗 传 及 环 境 因 素 可 能 与 之 相 关 锯 齿 状 息 肉 的 处 理 对 于 一 级 亲 属 的 诊 治 尽 管 多 个 研 究 发 现 发 生 率 的 升 高 [145],SPS 亲 属 的 结 直 肠 癌 发 生 率 尚 不 知 最 近 的 一 项 研 究 比 较 347 例 SPS 一 级 亲 属 及 普 通 人 的 结 直 肠 癌 发 生 率 (Eindhoven Cancer Registry) 显 示, 患 病 为 27 对 5 (RR, 5.4; 95% CI, ; P < 0.001) [146] 另 外, 该 研 究 还 发 现 4 个 一 级 亲 属 也 符 合 锯 齿 状 息 肉 的 诊 断 标 准 (RR, 39; 95% CI, ), 提 示 某 些 病 例 中 存 在 遗 传 倾 向 另 一 个 最 近 多 国 家 研 究 发 现 SPS 一 级 及 二 级 亲 属 的 结 直 肠 癌 风 险 都 有 同 等 程 度 的 升 高 [147] 同 时, 也 观 察 到 胰 腺 癌 的 发 病 风 险 增 加 另 一 个 最 近 的 前 瞻 性 研 究 显 示,76% 的 SPS 一 级 亲 属 行 结 肠 镜 检 查 时 会 发 现 有 SPS[148] 在 没 有 更 多 的 数 据 的 情 况 下, 我 们 相 信 SPS 一 级 亲 属 应 该 在 SPS 发 生 最 早 的 年 龄 比 家 族 中 最 早 诊 断 结 直 肠 癌 的 患 者 年 龄 小 10 岁 或 者 40 岁, 三 者 哪 个 最 早 就 从 哪 个 年 龄 开 始 筛 查 后 续 的 筛 查 依 据 结 肠 镜 检 测 结 果, 如 果 无 息 肉 发 现, 则 每 5 年 一 次 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-16

53 Printed by Wu Jiang on 6/27/2015 9:26:40 AM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved. NCCN Guidelines Version Genetics/Familial High-Risk Assessment: Colorectal NCCN Guidelines Index Colon Genetics TOC Discussion References 1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2013;63: Available at: 2. Cheng L, Eng C, Nieman LZ, et al. Trends in Colorectal Cancer Incidence by Anatomic Site and Disease Stage in the United States From 1976 to Am J Clin Oncol Available at: 3. Eheman C, Henley SJ, Ballard-Barbash R, et al. Annual Report to the Nation on the status of cancer, , featuring cancers associated with excess weight and lack of sufficient physical activity. Cancer Available at: 4. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Cancer statistics, 2011: The impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin Available at: 5. Gunderson LL, Jessup JM, Sargent DJ, et al. Revised TN categorization for colon cancer based on national survival outcomes data. J Clin Oncol 2010;28: Available at: 6. Burt R, Neklason DW. Genetic testing for inherited colon cancer. Gastroenterology 2005;128: Available at: 7. Giardiello FM, Offerhaus JG. Phenotype and cancer risk of various polyposis syndromes. Eur J Cancer 1995;31A: Available at: 8. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al. The molecular basis of Turcot's syndrome. N Engl J Med 1995;332: Available at: 9. Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998;338: Available at: Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 2005;352: Available at: Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: Available at: Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003;348: Available at: Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology 2010;138: e2073. Available at: Kempers MJ, Kuiper RP, Ockeloen CW, et al. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch syndrome: a cohort study. Lancet Oncol 2011;12: Available at: Rumilla K, Schowalter KV, Lindor NM, et al. Frequency of deletions of EPCAM (TACSTD1) in MSH2-associated Lynch syndrome cases. J Mol Diagn 2011;13: Available at: Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996;110: Available at: Version , 05/04/15 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, All rights reserved. The NCCN Guidelines and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN. 17 MS-18

54 Printed by Wu Jiang on 6/27/2015 9:26:40 AM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved. NCCN Guidelines Version Genetics/Familial High-Risk Assessment: Colorectal NCCN Guidelines Index Colon Genetics TOC Discussion 17. Aaltonen LA, Peltomaki P, Mecklin JP, et al. Replication errors in benign and malignant tumors from hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients. Cancer Res 1994;54: Available at: Moslein G, Tester DJ, Lindor NM, et al. Microsatellite instability and mutation analysis of hmsh2 and hmlh1 in patients with sporadic, familial and hereditary colorectal cancer. Hum Mol Genet 1996;5: Available at: Jarvinen HJ, Mecklin JP, Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 1995;108: Available at: Lindor NM, Petersen GM, Hadley DW, et al. Recommendations for the care of individuals with an inherited predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. JAMA 2006;296: Available at: Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116: Available at: Vasen HF. Clinical diagnosis and management of hereditary colorectal cancer syndromes. J Clin Oncol 2000;18:81S-92S. Available at: Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM, et al. Identification and survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer. N Engl J Med 2006;354: Available at: Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89: Available at: Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96: Available at: Raedle J, Trojan J, Brieger A, et al. Bethesda guidelines: relation to microsatellite instability and MLH1 promoter methylation in patients with colorectal cancer. Ann Intern Med 2001;135: Available at: Pinol V, Castells A, Andreu M, et al. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA 2005;293: Available at: Ramsey SD, Clarke L, Etzioni R, et al. Cost-effectiveness of microsatellite instability screening as a method for detecting hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Ann Intern Med 2001;135: Available at: Balmana J, Stockwell DH, Steyerberg EW, et al. Prediction of MLH1 and MSH2 mutations in Lynch syndrome. JAMA 2006;296: Available at: Chen S, Wang W, Lee S, et al. Prediction of germline mutations and cancer risk in the Lynch syndrome. JAMA 2006;296: Available at: Kastrinos F, Steyerberg EW, Mercado R, et al. The PREMM(1,2,6) model predicts risk of MLH1, MSH2, and MSH6 germline mutations based on cancer history. Gastroenterology 2011;140: Available at: Version , 05/04/15 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2015, All rights reserved. The NCCN Guidelines and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN. 18 MS-19

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