NCCN结肠癌专家组

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2 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 前 言 相 较 于 已 被 临 床 工 作 者 广 泛 接 受 的 结 肠 癌 / 直 肠 癌 NCCN 临 床 实 践 指 南,NCCN 旗 下 另 一 本 经 典 刊 物 遗 传 性 结 直 肠 癌 实 践 指 南 尚 未 为 大 家 所 熟 识 此 番, 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 结 直 肠 科 组 织 一 线 临 床 医 生, 将 2015 年 第 1 版 翻 译 成 册 供 大 家 学 习 研 究 与 结 肠 癌 / 直 肠 癌 NCCN 临 床 实 践 指 南 不 同, 遗 传 性 结 直 肠 癌 实 践 指 南 除 了 提 供 相 应 的 治 疗 方 案, 更 强 调 防 治 结 合, 注 重 对 遗 传 性 / 家 族 性 疾 病 的 筛 查 发 现 和 监 测 随 访 可 以 说, 它 是 我 们 当 下 精 准 医 疗 时 代 防 治 结 合 的 经 典 读 物 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 历 来 重 视 遗 传 性 结 直 肠 癌 的 诊 治 工 作 从 2011 年 起, 医 院 在 国 内 率 先 开 展 了 针 对 所 有 新 发 结 直 肠 癌 患 者 的 MMR 蛋 白 免 疫 组 化 检 测 和 Lynch 综 合 征 普 筛, 目 前 已 检 测 病 例 近 3000 例, 筛 查 出 疑 似 Lynch 综 合 征 200 多 例, 使 患 者 及 其 家 族 成 员 获 得 及 时 精 准 的 治 疗 2014 年, 中 心 成 为 卫 计 委 公 布 的 肿 瘤 领 域 第 二 代 基 因 测 序 20 家 试 点 单 位 之 一, 也 是 华 南 地 区 唯 一 获 得 试 点 资 格 的 医 院 实 验 室 ; 其 推 出 的 遗 传 性 肿 瘤 肿 瘤 个 体 化 治 疗 基 因 检 测 检 测 项 目, 特 别 是 遗 传 性 结 直 肠 癌 14 基 因 突 变 检 测 为 遗 传 性 结 直 肠 癌 的 进 一 步 筛 查 提 供 了 坚 实 的 技 术 保 障 在 结 直 肠 科 主 任 潘 志 忠 教 授 的 倡 导 下, 科 室 于 2014 年 成 立 了 遗 传 性 结 直 肠 癌 工 作 小 组, 由 结 直 肠 科 病 理 科 分 子 诊 断 科 和 内 镜 科 的 相 关 医 务 人 员 组 成, 定 期 开 展 学 术 讲 座 科 普 宣 传 和 疑 难 病 例 讨 论 2015 年, 以 工 作 小 组 成 员 为 主 要 班 底 的 遗 传 性 结 直 肠 癌 咨 询 门 诊 正 式 设 立, 依 托 中 山 大 学 肿 瘤 医 院 强 大 的 检 测 平 台 和 丰 富 的 临 床 诊 治 经 验, 为 患 者 及 其 家 属 带 来 专 业 的 遗 传 咨 询 和 诊 治 建 议 为 了 推 动 我 国 遗 传 性 结 直 肠 癌 防 治 工 作 的 进 一 步 深 入, 帮 助 国 内 医 学 同 道 更 好 的 熟 悉 和 掌 握 遗 传 性 结 直 肠 癌 的 筛 查 诊 治 流 程, 中 山 大 学 防 治 中 心 遗 传 性 结 直 肠 癌 工 作 小 组 对 NCCN 遗 传 性 结 直 肠 癌 实 践 指 南 进 行 了 翻 译, 以 飨 读 者 本 次 翻 译 工 作 完 全 忠 于 英 文 版 原 文, 但 因 时 间 紧 迫, 翻 译 和 审 校 工 作 量 巨 大, 以 及 翻 译 理 解 水 平 所 限, 纰 漏 在 所 难 免, 敬 请 各 位 同 道 批 评 指 正 需 要 申 明 的 是, 本 翻 译 稿 为 非 正 式 出 版 物, 仅 供 内 部 交 流 学 习, 不 得 用 于 任 何 商 业 行 为 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 遗 传 性 结 直 肠 癌 工 作 小 组 广 州 联 系 方 式 遗 传 咨 询 门 诊 : 每 周 二 上 午 咨 询 邮 箱 :hereditary_crc@sysucc.org.cn 联 系 人 : 丁 培 荣 孔 令 亨 姜 武 孙 惠 萍 微 信 : 遗 传 性 肿 瘤 防 治 讲 堂 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

3 目 录 肿 瘤 学 临 床 实 践 指 南 遗 传 性 / 家 族 性 高 危 评 估 : 结 直 肠 癌 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 : 进 一 步 风 险 评 估 的 标 准 (HRS-1) 遗 传 性 结 直 肠 癌 的 全 面 评 估 (HRS-A) 非 息 肉 性 综 合 征 : Lynch 综 合 征 ( 遗 传 性 非 息 肉 性 结 直 肠 癌 )(LS-1) Lynch 综 合 征 的 IHC 和 MSI 检 测 标 准 (LS-A) 改 良 的 Bethesda 标 准 (LS-B) 阿 姆 斯 特 丹 标 准 I 和 II(LS-C) 超 过 70 岁 的 Lynch 综 合 征 患 者 相 较 于 正 常 人 群 的 肿 瘤 风 险 (LS-D) 息 肉 性 综 合 征 : APC 和 MUTYH 基 因 检 测 标 准 (APC/MUTYH-1) 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 /AFAP(FAP/AFAP-1) 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (FAP-1) FAP 的 外 科 治 疗 策 略 (FAP-A) 轻 表 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (AFAP-1) MUTYH 基 因 相 关 息 肉 病 (MAP-1) 黑 斑 息 肉 综 合 征 (PJS-1) 幼 年 型 息 肉 病 综 合 征 (JPS-1) 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 (SPS-1) 病 因 未 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 (CPUE-1) 其 他 与 结 直 肠 癌 相 关 的 高 危 综 合 征 (ADDIT-1) 临 床 试 验 :NCCN 认 为 任 何 肿 瘤 患 者 都 可 以 在 临 床 试 验 中 得 到 最 佳 处 理, 因 此 特 别 鼓 励 肿 瘤 患 者 参 加 临 床 试 验 NCCN 成 员 机 构 的 临 床 试 验 可 查 询 NCCN 对 共 识 的 分 类 : 除 非 特 别 指 出,NCCN 对 所 有 建 议 均 达 成 2A 类 共 识 见 NCCN 对 共 识 的 分 类 这 些 指 南 是 作 者 根 据 最 新 一 致 公 认 的 治 疗 方 法 做 出 的 共 识 的 陈 述 任 何 临 床 医 师 欲 参 考 或 应 用 该 指 南 应 该 按 照 个 人 所 在 的 临 床 环 境 做 出 独 立 的 医 疗 判 断, 以 决 定 患 者 需 要 的 护 理 和 治 疗 NCCN 对 该 指 南 内 容 的 使 用 或 应 用 不 发 表 任 何 陈 述 或 保 证, 并 且 不 承 担 使 用 或 应 用 后 的 一 切 责 任 该 指 南 版 权 为 NCCN 所 有 未 经 NCCN 书 面 允 许, 该 指 南 和 解 释 部 分 不 能 以 任 何 形 式 复 制 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

4 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 需 进 一 步 风 险 评 估 的 高 危 综 合 征 风 险 评 估 / 遗 传 咨 询 b,c 高 危 综 合 征 符 合 改 良 版 Bethesda 标 准 的 个 体 a ( 见 LS-B) 或 来 自 符 合 阿 姆 斯 特 丹 标 准 家 系 的 个 体 ( 见 LS-C) 或 个 体 有 大 于 10 枚 腺 瘤 的 病 史 ( 见 APC/MUTYH-1) 或 个 体 有 多 发 消 化 道 错 构 瘤 性 息 肉 ( 见 PJS-1 和 JPS-1 和 Cowden 综 合 征 NCCN 指 南 ) 或 锯 齿 状 息 肉 综 合 征 ( 见 SPS-1) 或 来 自 具 有 高 危 结 直 肠 癌 相 关 综 合 征, 突 变 明 确 或 不 明 确 家 族 的 个 体 ( 见 相 应 的 高 危 综 合 征 ) 或 患 有 韧 带 样 纤 维 瘤 病, 筛 状 - 桑 椹 样 改 变 的 乳 头 状 甲 状 腺 癌, 或 肝 母 细 胞 瘤 的 个 体 详 细 的 家 族 史 详 细 的 内 科 和 外 科 病 史 检 查 相 关 临 床 表 现 心 理 评 估 和 支 持 风 险 咨 询 支 持 教 育 b 讨 论 基 因 检 测 知 情 同 意 书 LS( 见 LS-1) 典 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (FAP) 轻 表 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (AFAP) MUTYH 基 因 相 关 性 息 肉 (MAP) 黑 斑 息 肉 病 综 合 征 (PJS)( 见 PJS-1) 幼 年 性 息 肉 病 综 合 征 (JPS)( 见 JPS-1) 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 (SPS)( 见 SPS-1) 有 家 族 遗 传 风 险, 但 无 症 状 见 APC 和 MUTYH 基 因 检 测 标 准 ( 见 APC/MUTYH-1) 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 阳 性 家 族 史 或 不 明 病 因 结 肠 腺 瘤 病 (CPUE-1) a 子 宫 内 膜 癌 小 于 50 岁 的 患 者, 不 符 合 改 良 版 的 Bethesda 标 准 ; 然 而, 近 期 的 证 据 表 明, 这 些 人 也 应 该 进 行 LS 的 评 估, 进 行 评 估 b 见 获 取 全 面 遗 传 性 结 直 肠 癌 评 估 (HRS-A) c 强 烈 建 议 在 获 知 基 因 检 测 结 果 后 进 行 遗 传 咨 询 对 于 可 能 符 合 遗 传 综 合 征 的 患 者, 需 要 有 遗 传 咨 询 师, 医 学 遗 传 学 家, 肿 瘤 科 医 生, 胃 肠 病 学 医 生, 外 科 医 生, 肿 瘤 科 护 士 或 其 他 医 疗 专 业 人 士 早 期 参 与 到 遗 传 咨 询 中 HRS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

5 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 全 面 评 估 遗 传 性 结 直 肠 癌 结 直 肠 癌 患 者 的 家 族 史 及 家 系 状 况 获 得 详 尽 的 家 族 史, 包 括 父 母 子 女 兄 弟 姐 妹 父 母 的 兄 弟 姐 妹 祖 父 母 曾 祖 父 母 表 / 堂 兄 弟 姐 妹 侄 子 侄 女 见 常 用 的 家 谱 符 号 (HRS-A 3-2) 和 系 谱 : 先 证 者 的 第 一, 第 二, 第 三 级 亲 属 (HRS-A 3-3) 相 关 内 容 方 面 的 至 少 信 息 现 时 年 龄 和 发 病 年 龄 ( 强 烈 建 议 在 恶 性 肿 瘤 医 疗 文 书 上 记 录 ) 死 亡 年 龄 及 死 因 恶 性 肿 瘤 类 型 ( 注 意 多 原 发 ) 种 族 / 国 家 血 缘 关 系 可 疑 结 肠 癌 症 状 和 额 外 的 特 定 综 合 征 表 现 ( 例 如,Muir-Torre 综 合 征,Turcot 综 合 征,PJS, 幼 年 性 息 肉 病 ) 1 所 有 其 他 遗 传 情 况 和 先 天 缺 陷 详 尽 的 内 外 科 医 疗 病 史 强 烈 推 荐 病 理 检 验 息 肉 炎 症 性 肠 病 遗 传 性 综 合 征 Lynch 综 合 征 (LS) PTEN- 错 构 瘤 综 合 征 Muir-Torre 综 合 征 Cowden 综 合 征 Turcot 综 合 征 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综 合 征 FAP 及 相 关 综 合 征 AFAP Gardner 综 合 征 Turcot 综 合 征 MAP PJS JPS 1 Burt R and Neklason DW. Genetic testing for inherited colon cancer. Gastroenterology 2005;128: 相 关 临 床 表 现 的 直 接 检 查 结 肠 镜 胃 镜 眼 睛 检 查 皮 肤 软 组 织 和 骨 检 查 口 腔 检 查 HRS-A 1 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

6 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 全 面 评 估 遗 传 性 结 直 肠 癌 常 用 的 家 谱 符 号 2 参 见 系 谱 : 先 证 者 的 第 一, 第 二, 第 三 级 亲 属 (HRS-A 3-3) 2 Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, et al. Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Am J Hum Genet 1995;56: HRS-A 2 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

7 高 危 结 直 肠 癌 综 合 征 全 面 评 估 遗 传 性 结 直 肠 癌 系 谱 : 先 证 者 的 第 一, 第 二, 第 三 级 亲 属 3 参 见 常 用 的 家 谱 符 号 (HRS-A 3-2) 3 一 级 亲 属 : 父 母, 兄 弟 姐 妹, 子 女 ; 二 级 亲 属 : 祖 父 母, 阿 姨, 舅 舅, 侄 女, 侄 子, 孙 子 女, 同 父 异 母 兄 弟 姐 妹 ; 三 级 亲 属 : 曾 祖 父 母, 曾 阿 姨, 曾 叔 叔, 曾 孙, 表 兄 弟 HRS-A 3 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

8 Lynch 综 合 征 临 床 检 测 标 准 ( 基 于 家 族 史 和 个 人 史 ) 符 合 改 良 版 Bethesda 标 准 ( 见 LS-B) 或 阿 姆 斯 特 丹 标 准 ( 见 LS-C) 或 年 龄 <50 岁 的 子 宫 内 膜 癌 患 者 或 Lynch 综 合 征 家 族 史 或 考 虑 个 体 LS 风 险 5% 时, 需 在 MMRpro, PREMM[1,2,6], 或 MMRpredict 突 变 预 测 模 型 之 一 中 进 行 检 测 : 检 测 LS 家 族 中 的 受 影 响 个 体 优 先 ( 见 LS-B) 风 险 状 态 已 知 的 有 害 LS 突 变 未 知 的 LS 突 变 不 符 合 任 一 标 准 Lynch 综 合 征 肿 瘤 可 以 获 取 肿 瘤 难 以 获 取 或 量 不 足 检 测 策 略 基 因 检 测 c 家 族 性 突 变 b 考 虑 检 测 所 有 4 个 MMR 基 因 和 上 皮 粘 附 分 子 (EPCAM) 个 体 化 管 理 结 肠 镜 检 测 取 决 于 个 体 化 风 险 评 估 突 变 阳 性 未 检 测 突 变 阴 性 肿 瘤 检 测 ( 见 LS-A) 可 考 虑 同 时 IHC 和 MSI 高 危 综 合 征 见 Lynch 综 合 征 监 测 (LS-3 和 LS-4) 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南, 风 险 为 人 群 平 均 值 MLH1,MSH2, MSH6,PMS2, 或 EPCAM 阳 性 突 变 a 未 检 测 或 无 有 害 突 变 或 意 义 不 明 的 突 变 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 平 均 风 险 及 升 高 风 险 人 群 见 肿 瘤 检 测 结 果 和 额 外 测 试 策 略 (LS-A 之 3-2) 见 Lynch 综 合 征 监 测 (LS-3 和 LS-4) 和 风 险 家 族 成 员 的 c,f 基 因 检 测 程 据 个 体 及 家 族 风 险 评 估 行 个 体 化 监 测 a 当 没 有 合 适 的 受 影 响 患 者 时, 应 该 考 虑 检 测 未 受 影 响 家 庭 成 员 但 其 结 果 存 在 明 显 局 限 性, 应 注 意 讨 论 b 如 果 有 一 个 以 上 的 受 影 响 的 家 庭 成 员, 首 先 考 虑 : 诊 断 年 龄 最 年 轻 者, 多 原 发 灶, 结 直 肠 或 子 宫 内 膜 癌 患 者 当 检 测 肿 瘤 非 结 直 肠 癌 或 子 宫 内 膜 癌 时, 该 测 试 结 果 的 局 限 性 应 进 行 讨 论 c 应 有 遗 传 专 业 人 士 开 展 检 测 前 遗 传 咨 询 d 检 测 所 有 4 个 MMR 基 因 和 上 皮 粘 附 分 子 (EPCAM), 是 同 时 或 者 序 贯 进 行, 应 由 临 床 医 生 依 具 体 情 况 决 定 e 对 于 检 测 发 现 存 在 有 害 LS 突 变 的 个 体, 见 Lynch 综 合 征 监 测 (LS-3 和 LS-4) f 危 险 家 族 成 员 定 义 如 下 : 受 影 响 个 体 或 者 先 证 者 的 一 级 亲 属 假 如 一 级 亲 属 无 法 或 不 愿 进 行 检 测, 则 需 要 更 多 的 远 房 亲 属 检 测 家 族 中 已 知 的 突 变 LS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

9 Lynch 综 合 征 Lynch 综 合 征 g 风 险 状 态 检 测 策 略 常 规 检 测 标 准 肿 瘤 可 以 获 取 肿 瘤 检 测 ( 见 LS-A) IHC 或 MSI 见 肿 瘤 检 测 结 果 和 额 外 检 测 策 略 (LS-A 之 3-2) h 所 有 结 直 肠 癌 患 者 或 发 病 年 龄 <70 岁 的 患 者 和 大 于 等 于 70 岁 但 符 合 Bethesda 标 准 的 患 者 ( 见 LS-B) 肿 瘤 难 以 获 取 或 量 不 足 符 合 标 准 见 ( LS-B) 考 虑 检 测 所 有 4 个 MMR 基 因 和 EPCAM c,d MLH1,MSH2, MSH6,PMS2, 或 EPCAM 阳 性 突 变 a 未 检 测 或 无 有 害 突 变 或 意 义 不 明 的 突 变 见 Lynch 综 合 征 监 测 (LS-3 和 LS-4) 和 风 险 家 族 成 员 的 c,f 基 因 检 测 据 个 体 及 家 族 风 险 评 估 行 个 体 化 监 测 不 符 合 标 准 见 (LS-B) 个 体 化 管 理 结 肠 镜 检 测 取 决 于 个 体 化 风 险 评 估 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 平 均 风 险 及 升 高 风 险 人 群 a 当 没 有 合 适 的 受 影 响 患 者 时, 应 该 考 虑 检 测 未 受 影 响 家 庭 成 员 但 其 结 果 存 在 明 显 局 限 性, 应 注 意 讨 论 c 应 有 遗 传 专 业 人 士 开 展 检 测 前 遗 传 咨 询 d 检 测 所 有 4 个 MMR 基 因 和 上 皮 粘 附 分 子 (EPCAM), 是 同 时 或 者 序 贯 进 行, 应 由 临 床 医 生 依 具 体 情 况 决 定 e 对 于 检 测 发 现 存 在 有 害 LS 突 变 的 个 体, 见 Lynch 综 合 征 监 测 (LS-3 和 LS-4) f 危 险 家 族 成 员 定 义 如 下 : 受 影 响 个 体 或 者 先 证 者 的 一 级 亲 属 假 如 一 级 亲 属 无 法 或 不 愿 进 行 检 测, 则 需 要 更 多 的 远 房 亲 属 检 测 家 族 中 已 知 的 突 变 g 无 论 患 者 发 病 年 龄 或 家 族 史 状 况, 对 所 有 结 肠 直 肠 癌 和 子 宫 内 膜 癌 患 者 进 行 IHC 和 / 或 MSI 筛 选 ( 通 常 利 用 手 术 切 除 标 本, 但 也 可 以 在 活 检 时 执 行 ), 以 确 定 个 体 患 LS 风 险 这 一 策 略 已 经 在 一 些 中 心 开 展, 且 近 期 被 CDC 结 直 肠 癌 基 因 组 学 实 践 与 预 防 工 作 组 所 推 荐, 并 证 实 是 具 有 成 本 效 益 (EGAPP Recommendation Statement. Genetics in Medicine 2009;11:35-41)) 常 规 肿 瘤 检 测 前, 无 需 进 行 个 体 遗 传 学 咨 询 要 确 保 具 备 相 应 基 础 设 施 进 行 检 测 h 对 于 发 现 存 在 有 害 LS 突 变 的 个 体, 参 见 LS 监 视 建 议 (LS-3 和 LS-4) LS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

10 Lynch 综 合 征 Lynch 综 合 征 的 管 理 MLH1, MSH2, 和 EPCAM 基 因 突 变 携 带 者 的 监 测 随 访 结 肠 癌 : 岁 开 始 行 结 肠 镜 检 查, 每 1-2 年 复 查 若 家 族 中 结 肠 癌 初 发 年 龄 小 于 25 岁, 则 筛 查 初 始 年 龄 较 其 提 前 2-5 年 有 研 究 显 示 阿 司 匹 林 可 能 降 低 LS 患 者 的 结 肠 癌 风 险, 然 而 到 目 前 为 止, 暂 无 足 够 数 据 支 持 阿 司 匹 林 的 常 规 使 用 i,j 结 肠 外 : 子 宫 内 膜 癌 和 卵 巢 癌 : 对 于 已 生 育 的 妇 女, 预 防 性 子 宫 和 双 附 件 切 除 是 一 项 可 以 降 低 患 癌 风 险 的 选 择 出 现 功 能 失 调 性 子 宫 出 血 时 必 须 引 起 重 视 和 相 应 检 查 暂 无 明 确 证 据 支 持 对 LS 患 者 进 行 子 宫 内 膜 癌 筛 查, 但 是 每 年 例 行 的 内 膜 取 样 活 检 是 可 行 的 措 施 尽 管 有 时 临 床 医 生 会 发 现 筛 选 是 有 用 的, 但 暂 无 数 据 支 持 对 LS 患 者 进 行 常 规 卵 巢 筛 查 阴 道 超 声 对 卵 巢 癌 和 子 宫 内 膜 癌 均 缺 乏 敏 感 性 和 特 异 性, 但 可 以 据 临 床 判 断 进 行 检 查 对 于 卵 巢 癌 筛 查 而 言, 血 清 CA-125 的 警 示 作 用 同 阴 道 超 声 相 类 似 胃 癌 和 小 肠 癌 : 暂 无 明 确 证 据 支 持 对 LS 患 者 进 行 胃 癌 十 二 指 肠 癌 小 肠 癌 筛 查, 但 是 对 于 高 度 选 择 的 个 人 或 家 庭, k 及 亚 裔 后 代 可 以 考 虑 从 岁 开 始 每 3-5 年 进 行 胃 十 二 指 肠 镜 检 查 ( 检 查 至 远 端 十 二 指 肠 或 空 肠 ) 尿 路 上 皮 癌 :25-30 岁 开 始 每 年 进 行 常 规 尿 液 检 测 中 枢 神 经 系 统 肿 瘤 :25-30 岁 开 始 每 年 常 规 神 经 系 统 检 查 ; 无 其 他 额 外 检 查 推 荐 胰 腺 癌 : 尽 管 数 据 显 示 胰 腺 癌 风 险 增 加, 但 无 有 效 的 筛 查 手 段, 因 此 暂 不 推 荐 筛 查 乳 腺 癌 : 据 推 测,LS 患 者 乳 腺 癌 风 险 增 加, 但 无 足 够 证 据 支 持 在 常 规 乳 腺 癌 筛 查 基 础 上 的 进 一 步 筛 查 见 监 测 结 果 的 随 访 (LS-5) 见 MSH6 and PMS2 基 因 突 变 携 带 者 的 监 测 随 访 (LS-4) i 见 70 岁 以 上 Lynch 综 合 征 患 者 对 比 正 常 人 群 的 患 癌 风 险 (LS-D). j 结 肠 癌 和 子 宫 内 膜 癌 之 外 的 肿 瘤, 其 筛 查 建 议 为 专 家 共 识 而 非 循 证 医 学 依 据 k Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): Recommendations by a group of European experts. Gut 2013;62: LS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 :

11 Lynch 综 合 征 Lynch 综 合 征 的 管 理 MSH6 和 PMS2 基 因 突 变 携 带 者 的 监 测 随 访 结 肠 癌 : 岁 开 始 行 结 肠 镜 结 肠 外 : l l 检 查, 每 1-2 年 复 查 若 家 族 中 结 肠 癌 初 发 年 龄 小 于 30 岁, 则 筛 查 初 始 年 龄 较 其 提 前 2-5 年 子 宫 内 膜 癌 和 卵 巢 癌 : 见 MLH1, MSH2, 和 EPCAM 基 因 突 变 携 带 者 的 监 测 随 访 ( 见 LS-3) 据 报 道, 其 他 LS 相 关 的 肿 瘤 风 险 较 低 k, 因 缺 乏 有 效 数 据 支 持, 暂 不 推 荐 筛 查 见 监 测 结 果 的 随 访 (LS-5) 亲 属 的 风 险 告 知 亲 属 遗 传 性 肿 瘤 的 可 能 性, 可 行 相 关 风 险 评 估 和 检 查 推 荐 进 行 遗 传 咨 询, 考 虑 对 有 风 险 的 患 者 亲 属 进 行 相 关 基 因 检 测 生 育 建 议 对 于 生 育 年 龄 的 患 者, 建 议 进 行 产 前 诊 断 和 辅 助 生 殖, 包 括 胚 胎 植 入 前 遗 传 学 诊 断 讨 论 应 包 括 相 关 技 术 的 风 险, 局 限 以 及 获 益 对 于 生 育 年 龄 的 患 者, 如 果 夫 妻 双 方 是 相 同 MMR 或 EPCAM 基 因 突 变 的 携 带 者 ( 例 如, 夫 妻 双 方 都 携 带 PMS2 基 因 突 变 ), 需 告 知 罕 见 隐 性 遗 传 综 合 征 的 风 险 ( 结 构 性 错 配 修 复 缺 陷 CMMRD 综 合 征 m ) i 见 70 岁 以 上 Lynch 综 合 征 患 者 对 比 正 常 人 群 的 患 癌 风 险 (LS-D). l 目 前 尚 无 充 足 数 据 来 指 导 合 适 的 初 筛 年 龄 现 有 的 数 据 显 示 MSH6 和 PMS2 基 因 突 变 携 带 者, 相 较 于 MLH1, MSH2, 和 EPCAM 基 因 突 变 携 带 者, 其 结 直 肠 癌 和 其 他 结 肠 外 肿 瘤 的 发 生 率 更 低 然 而, 考 虑 到 数 据 有 限, 且 MSH6 和 PMS2 基 因 突 变 携 带 者 的 外 显 率 和 发 病 年 龄 差 异 很 大, 在 某 些 家 族 中 在 或 早 或 晚 的 年 龄 开 始 结 肠 镜 检 查 是 合 适 的 m Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF, et al. EU-Consortium Care for CMMRD (C4CMMRD). Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium care for CMMRD (C4CMMRD). J Med Genet 2014;51: LS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

12 Lynch 综 合 征 监 测 结 果 无 病 理 学 发 现 n 随 访 继 续 随 访 已 绝 经 或 生 育 妇 女 可 考 虑 预 防 性 子 宫 双 附 件 切 除 腺 癌 见 相 应 部 位 的 NCCN 肿 瘤 治 疗 指 南 腺 瘤 内 镜 下 息 肉 切 除, 根 据 下 列 因 素 每 1-2 年 复 查 内 镜 : 部 位, 性 质 手 术 风 险 患 者 意 愿 腺 瘤 不 适 合 内 镜 下 切 除 或 高 度 不 典 型 增 生 全 结 肠 切 除 + 回 肠 直 肠 吻 合 o 每 1-2 年 直 肠 镜 检 查 已 绝 经 或 生 育 妇 女 可 考 虑 在 肠 道 手 术 同 时 预 防 性 子 宫 双 附 件 切 除 n 如 果 患 者 无 法 进 行 严 密 随 访, 可 考 虑 次 全 结 肠 切 除 o 具 体 手 术 类 型 的 选 择 需 要 结 合 患 者 意 愿 和 相 关 风 险 外 科 治 疗 需 要 考 虑 在 内 见 NCCN 指 南 结 直 肠 癌 筛 查 中 的 常 见 结 直 肠 切 除 (CSCR-B) 定 义 LS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

13 Lynch 综 合 征 Lynch 综 合 征 IHC 和 MSI 检 测 原 则 总 体 原 则 IHC 和 MSI 检 测 是 评 估 个 体 罹 患 LS 风 险 的 经 典 检 测 手 段 ( 无 论 是 单 独 进 行 还 是 联 合 检 测 ), 尤 其 是 针 对 结 肠 癌 和 子 宫 内 膜 癌 组 织 超 过 90% 的 LS 肿 瘤 表 现 为 MSI-H( 微 卫 星 高 度 不 稳 定 ), 和 / 或 IHC 检 测 至 少 一 个 错 配 修 复 蛋 白 表 达 缺 失 不 同 于 LS( 是 一 种 错 配 修 复 基 因 或 EPCAM 基 因 的 遗 传 性 突 变 ), 大 约 10%-15% 的 散 发 性 结 肠 癌 由 于 MLH1 基 因 启 动 子 的 异 常 甲 基 化, 也 可 以 表 现 为 IHC 异 常 和 MSI-H 因 此, 尽 管 IHC 检 测 发 现 异 常 MLH1 蛋 白 增 加 了 患 者 为 LS 的 可 能 性, 但 无 法 由 此 而 确 诊 只 有 那 些 发 生 胚 系 突 变 的 患 者 才 是 真 正 的 Lynch 综 合 征 Bethesda 标 准 ( 见 LS-B) 旨 在 辨 别 需 要 进 一 步 检 测 错 配 修 复 缺 陷 的 结 直 肠 癌 患 者, 并 由 此 富 集 可 能 LS 患 者 尽 管 它 比 阿 姆 斯 特 丹 标 准 ( 见 LS-C) 更 加 敏 感, 但 仍 有 近 50% 的 LS 患 者 并 不 符 合 改 良 版 Bethesda 标 准 IHC IHC 检 测 是 指 对 肿 瘤 组 织 进 行 染 色, 以 检 测 LS 患 者 中 已 知 4 个 突 变 错 配 修 复 基 因 的 蛋 白 产 物 :MLH1, MSH2, MSH6 和 PMS2 基 因 的 蛋 白 产 物 正 常 情 况 下,IHC 检 测 提 示 4 个 错 配 修 复 蛋 白 均 正 常 表 达 异 常 的 检 测 结 果 往 往 显 示 至 少 1 个 上 述 蛋 白 表 达 缺 失, 由 此 提 示 可 能 存 在 相 关 基 因 的 遗 传 性 突 变 IHC 检 测 发 现 的 任 意 一 个 蛋 白 表 达 缺 失 均 是 明 确 指 征 进 行 该 相 关 基 因 的 突 变 检 测 IHC 检 测 若 出 现 MLH1 蛋 白 异 常, 需 进 一 步 检 测 是 否 存 在 BRAF 基 因 V600E 突 变 ( 或 IHC 检 测 BRAF 蛋 白 ) 或 与 散 发 性 肿 瘤 相 关 的 MLH1 蛋 白 启 动 子 高 度 甲 基 化, 如 果 后 者 检 测 为 阴 性, 则 要 进 一 步 进 行 基 因 突 变 检 测 ( 见 LS-A 3-2) IHC 检 测 的 假 阴 性 率 约 5%-10% MSI MSI-H 是 指 5 个 微 卫 星 标 志 物 中 存 在 2 个 或 以 上 的 改 变 其 检 测 意 义 运 用 和 提 示 作 用 均 与 IHC 相 似, 尽 管 两 者 略 有 互 补 性 MSI 检 测 的 假 阴 性 率 约 5%-10% LS-A 1 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

14 Lynch 综 合 征 ML H1 IHC a 肿 瘤 检 查 MSI BRAF V600E b MLH1 启 动 子 甲 基 化 肿 瘤 检 测 结 果 及 进 一 步 检 查 策 略 合 理 的 病 因 MS MS PM H2 H6 S MSS/MSI- 低 N/A N/A 1) 散 发 肿 瘤 2) 其 他 遗 传 性 结 直 肠 癌 综 合 征 ( 非 LS) 1) 无 c d,e 进 一 步 检 查 MSI- 高 N/A N/A N/A N/A N/A N/A MSI- 高 N/A N/A N/A N/A N/A 1) 任 一 LS 相 关 基 因 的 胚 系 突 变 2) 散 发 肿 瘤 1) 散 发 肿 瘤 2) 任 一 LS 相 关 基 因 的 胚 系 突 变 1) 散 发 肿 瘤 2) MLH1 基 因 或 罕 见 PMS2 基 因 胚 系 突 变 f 1)LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 h 2) 若 胚 系 突 变 检 测 阴 性, 考 虑 体 细 胞 MMR 基 因 检 测 1) 可 通 过 IHC 检 查 结 果 指 导 基 因 检 测 f 2) 如 果 未 行 IHC, 可 考 虑 LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 1) 可 行 BRAF b / 甲 基 化 检 测 f 2)LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 N/A 阳 性 N/A N/A 阴 性 阳 性 N/A 阴 性 阴 性 1) 散 发 肿 瘤 2) 罕 见 MLH1 基 因 胚 系 突 变 或 MLH1 基 因 结 构 性 表 观 突 变 1) 无, 除 非 发 病 年 龄 早 或 有 明 确 的 家 族 史 ; 则 可 行 MLH1 基 g f 1) 散 发 肿 瘤 因 结 构 性 表 观 突 变 检 测 和 / 或 LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 2) 罕 见 MLH1 基 因 胚 系 突 变 或 MLH1 基 因 结 构 性 表 观 突 变 1)MLH1 基 因 或 罕 见 PMS2 基 因 胚 系 突 变 2) 散 发 肿 瘤 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 1)MSH2/EPCAM 基 因 胚 系 突 变, 罕 见 MSH6 基 因 胚 系 突 变 2) 散 发 肿 瘤 1)PMS2 基 因 胚 系 突 变 2)MLH1 基 因 胚 系 突 变 1)MSH2/EPCAM 基 因 胚 系 突 变 2) 散 发 肿 瘤 1)MSH6 基 因 胚 系 突 变 2)MSH2 基 因 胚 系 突 变 i 3) 散 发 肿 瘤 / 治 疗 效 应 f 1)LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 h 2) 若 胚 系 突 变 检 测 阴 性, 考 虑 体 细 胞 MMR 基 因 检 测 f 1)LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 2) 若 可 行, 考 虑 MSI 检 测 或 对 未 治 疗 的 肿 瘤 再 行 IHC 检 测 h 3) 若 胚 系 突 变 检 测 阴 性, 考 虑 体 细 胞 MMR 基 因 检 测 f N/A N/A N/A 1)MLH1 基 因 胚 系 突 变 ; 也 可 能 为 散 发 肿 瘤 或 PMS2 基 因 胚 系 突 变 1)LS 相 关 胚 系 突 变 检 测 2) 若 MLH1 基 因 胚 系 突 变 检 测 阴 性, 考 虑 BRAF b / 甲 基 化 检 1) 任 一 LS 相 关 基 因 的 胚 系 突 变 N/A N/A N/A 2) 散 发 肿 瘤 N/A= 未 行 测 试 或 检 测 结 果 不 影 响 检 测 策 略 + 正 常 蛋 白 染 色 -- 蛋 白 染 色 缺 失 测 h 3) 若 胚 系 突 变 检 测 阴 性, 考 虑 体 细 胞 MMR 基 因 检 测 LS-A 2 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

15 Lynch 综 合 征 肿 瘤 检 测 结 果 及 进 一 步 检 查 策 略 LS-A 3-2 的 脚 注 a 肿 瘤 检 测 策 略 适 用 于 结 直 肠 癌 和 子 宫 内 膜 癌, 而 在 LS 相 关 的 其 他 肿 瘤 中 关 于 检 测 有 效 性 的 数 据 十 分 有 限 b 该 检 测 对 于 结 直 肠 癌 以 外 的 肿 瘤 并 不 适 用 c 如 果 有 明 确 的 家 族 史 ( 例 如 : 符 合 阿 姆 斯 特 丹 标 准 ) 或 存 在 其 他 遗 传 性 肿 瘤 综 合 征 的 特 点 ( 多 发 结 肠 息 肉 ), 则 对 先 证 者 进 行 进 一 步 检 测 是 必 要 的, 或 者 对 家 族 中 其 他 成 员 进 行 肿 瘤 检 测, 因 为 可 能 存 在 拟 表 型 d IHC 和 / 或 MSI 检 测 异 常 但 是 相 关 基 因 检 测 未 发 现 胚 系 突 变 的 个 体 仍 有 可 能 是 Lynch 综 合 征 患 者, 目 前 针 对 此 类 患 者 是 否 需 要 参 照 Lynch 综 合 征 或 依 据 个 人 / 家 族 史 ( 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 -- 针 对 一 般 风 险 和 高 危 患 者 ) 进 行 管 理 尚 无 共 识 越 来 越 多 的 证 据 显 示, 多 数 此 类 具 有 异 常 肿 瘤 而 未 发 现 胚 系 突 变 的 个 体 存 在 成 对 的 MMR 基 因 体 细 胞 突 变 / 改 变 尽 管 其 有 效 性 仍 待 证 实, 但 是 对 肿 瘤 细 胞 DNA 进 行 相 应 的 基 因 检 测 来 评 估 体 细 胞 突 变 是 有 意 义 的 存 在 成 对 的 MMR 基 因 体 细 胞 突 变 / 改 变 的 个 体 很 可 能 并 不 是 Lynch 综 合 征 患 者, 其 管 理 应 依 据 其 个 人 / 家 族 史 e 应 有 遗 传 专 业 人 士 开 展 检 测 前 遗 传 咨 询 f Lynch 综 合 征 胚 系 突 变 检 测 包 括 肿 瘤 异 常 检 测 结 果 所 提 示 的 相 应 基 因, 或 包 括 MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 和 EPCAM 基 因 在 内 的 多 基 因 检 测 g MLH1 基 因 结 构 性 表 观 突 变 的 评 估 指 血 或 其 他 正 常 组 织 的 MLH1 启 动 子 甲 基 化 检 测 h 对 肿 瘤 细 胞 DNA 进 行 相 应 的 体 细 胞 MMR 基 因 检 测 来 评 估 体 细 胞 突 变 有 助 于 解 释 异 常 的 IHC 和 / 或 MSI i 直 肠 癌 组 织 中 MSH6 缺 失 可 能 是 由 于 治 疗 后 改 变 ( 新 辅 助 放 化 疗 ) LS-A 3 OF 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

16 Lynch 综 合 征 下 列 情 况 时 需 对 患 病 个 体 的 肿 瘤 检 测 MSI: 结 直 肠 癌 2 患 者 年 龄 小 于 50 岁 存 在 同 时 性 或 异 时 性, 结 直 肠 及 其 他 LS 相 关 肿 瘤 3, 无 论 患 者 年 龄 60 岁 以 内 的 结 直 肠 癌 患 者 存 在 MSI-H 组 织 学 特 点 改 良 版 Bethesda 标 准 1 通 过 IHC 和 / 或 MSI 检 测 结 直 肠 癌 中 的 Lynch 综 合 征 患 者 结 直 肠 癌 患 者 有 1 个 及 以 上 一 级 亲 属 患 有 LS 相 关 肿 瘤 3, 其 中 一 个 肿 瘤 发 病 年 龄 早 于 50 岁 结 直 肠 癌 患 者 有 2 个 及 以 上 一 级 或 二 级 亲 属 患 有 LS 相 关 肿 瘤 3, 无 论 发 病 年 龄 4 1 Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96: 子 宫 内 膜 癌 发 病 小 于 50 y 并 不 包 括 在 改 良 版 Bethesda 标 准 中 ; 但 最 近 的 研 究 显 示 此 类 患 者 应 该 进 行 LS 相 关 检 测 评 估. 3 LS 相 关 肿 瘤 包 括 结 直 肠 癌, 子 宫 内 膜 癌, 胃 癌, 卵 巢 癌, 胰 腺 癌, 输 尿 管 和 肾 盂 癌, 胆 道 癌, 神 经 系 统 肿 瘤 ( 常 为 胶 质 瘤, 如 Turcot 综 合 征 ), 小 肠 癌, 以 及 皮 脂 腺 腺 瘤 和 Muir-Torre 综 合 征 中 的 角 化 棘 皮 瘤 4 存 在 肿 瘤 浸 润 淋 巴 细 胞,Crohn's 样 淋 巴 细 胞 反 应, 粘 液 / 印 戒 分 化, 或 髓 样 生 长 方 式 LS-B 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

17 Lynch 综 合 征 阿 姆 斯 特 丹 标 准 I 1,2 至 少 3 个 亲 属 患 有 结 直 肠 癌 ; 并 满 足 下 列 所 有 标 准 : 其 中 1 人 应 为 其 他 2 人 的 一 级 亲 属 ; 至 少 连 续 2 代 受 累 ; 至 少 1 人 发 病 年 龄 小 于 50 岁 ; 除 外 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (FAP); 肿 瘤 需 经 病 理 学 证 实 改 良 版 临 床 诊 断 Lynch 综 合 征 的 最 小 标 准 ( 阿 姆 斯 特 丹 标 准 II) 1,2 至 少 3 个 亲 属 患 有 LS 相 关 肿 瘤 ( 结 直 肠 癌 子 宫 内 膜 癌 小 肠 癌 输 尿 管 癌 或 肾 盂 癌 ); 并 满 足 下 列 所 有 标 准 : 其 中 1 人 应 为 其 他 2 人 的 一 级 亲 属 ; 至 少 连 续 2 代 受 累 ; 至 少 1 人 发 病 年 龄 小 于 50 岁 ; 除 外 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (FAP); 肿 瘤 需 经 病 理 学 证 实 1 From Vasen HFA. Clinical diagnosis and management of hereditary colorectal cancer syndromes. J Clin Oncol 2000;18(suppl 1):81s-92s. 2 按 此 标 准, 大 约 50% 的 LS 患 者 会 被 漏 诊, 同 时 大 约 50% 满 足 该 标 准 的 患 者 并 非 Lynch 综 合 征, 而 是 不 明 原 因 的 高 度 家 族 聚 集 风 险 LS-C 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

18 Lynch 综 合 征 70 岁 以 上 林 奇 综 合 征 患 者 与 普 通 人 群 的 患 癌 风 险 肿 瘤 MLH1 和 MSH2 1,2 MSH6 2 PMS2 3 1 普 通 人 群 风 险 风 险 平 均 发 病 年 龄 ( 岁 ) 风 险 平 均 发 病 年 龄 ( 岁 ) 风 险 平 均 发 病 年 龄 ( 岁 ) 结 肠 5.5% 40%-80% %-22% 54 15%-20% 子 宫 内 膜 2.7% 25%-60% %-26% 55 15% 49 胃 <1% 1%-13% 56 3% 卵 巢 1.6% 4%-24% %-11% 肝 胆 <1% 1.4%-4% 无 报 道 无 报 道 无 报 道 尿 路 <1% 1%-4% <1% 65 无 报 道 小 肠 <1% 3%-6% 无 报 道 脑 / 中 枢 神 经 系 统 <1% 1%-3% ~50 无 报 道 无 报 道 45 皮 脂 腺 肿 瘤 <1% 1%-9% 无 报 道 无 报 道 无 报 道 无 报 道 无 报 道 4 胰 腺 <1% 1%-6% 无 报 道 无 报 道 无 报 道 无 报 道 无 报 道 1 Adapted from Kohlmann W, Gruber SB (Updated September 20, 2012) Lynch Syndrome. In: GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle Available at Accessed February 21, Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S, et al. French Cancer Genetics Network. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 2011;305: Senter L, Clendenning M, Sotamaa K, et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. Gastroenterology 2008;135: Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome. JAMA 2009;302: % 这 一 数 据 来 自 Bonadona V 等 的 报 道 (JAMA 2011;305: ), 其 包 括 一 个 宽 置 信 区 间 (MLH1 基 因 1%-65%; MSH2 基 因 3%-52%). 对 于 70 岁 的 人 群, 肾 盂 癌 胃 癌 卵 巢 癌 小 肠 癌 输 尿 管 癌 和 脑 瘤 的 合 并 患 癌 风 险 为 6% (Senter L, et al. Gastroenterology 2008;135: ). LS-D 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

19 APC 和 MUTYH 基 因 检 测 入 选 标 准 检 测 标 准 风 险 状 态 检 测 策 略 结 果 治 疗 / 监 测 APC 检 测 标 准 个 人 有 20 枚 息 肉 的 病 史 已 知 家 族 中 存 在 APC 基 因 致 病 突 变 个 人 有 韧 带 样 纤 维 瘤 病, 肝 母 细 胞 瘤, 筛 状 - 桑 椹 样 改 变 的 乳 头 状 甲 状 腺 癌, 或 a 枚 息 肉 MUTYH 检 测 标 准 个 人 有 20 枚 息 肉 的 病 史 已 知 家 族 中 有 MUTYH 基 因 致 病 突 变 个 人 有 枚 息 肉 a 病 史, 或 符 合 SPS 标 准 1 或 3( 见 SPS-1) 并 至 少 有 数 枚 息 肉 已 知 的 APC 基 因 致 病 突 变 无 已 知 的 APC 或 MUTYH 等 位 基 因 突 变 已 知 的 MUTYH 等 位 基 因 致 病 突 变 家 族 突 变 的 基 因 检 测 APC 和 / 或 MUTYH 基 因 的 综 合 检 测 家 族 突 变 的 基 因 c 检 测 突 变 a 发 病 年 龄, 家 族 史, 和 / 或 其 他 疾 病 性 质 将 决 定 在 这 些 情 况 下 是 否 进 行 基 因 检 测 b 若 结 肠 息 肉 病 患 者 无 家 族 史, 考 虑 进 行 新 发 APC 基 因 检 测 若 为 阴 性, 则 进 行 MUTYH 基 因 检 测 ( 若 无 等 位 基 因 突 变, 则 先 考 虑 检 测 2 个 北 欧 人 常 见 的 突 变 位 点 : c.536a>g 和 c.118g>a, 然 后 才 测 序 ) 若 仅 同 胞 患 结 肠 息 肉 病, 考 虑 隐 性 遗 传 并 先 检 测 MUTYH 基 因 应 由 临 床 医 生 安 排 APC 和 MUTYH 检 测 顺 序 若 患 者 有 韧 带 样 纤 维 瘤 病, 肝 母 细 胞 瘤, 筛 状 - 桑 椹 样 改 变 的 乳 头 状 甲 状 腺 癌 病 史, 则 不 需 考 虑 进 行 MUTYH 基 因 检 测 c 建 议 MAP 患 者 的 同 胞 进 行 特 定 位 点 的 家 族 性 等 位 基 因 突 变 检 测 MAP 患 者 的 配 偶 即 使 未 发 病, 也 应 进 行 MUTYH 全 基 因 测 序 若 未 发 病 配 偶 不 是 MUTYH 突 变 杂 合 子, 则 子 女 不 需 基 因 检 测 若 未 发 病 配 偶 未 进 行 检 测, 子 女 应 行 MUTYH 基 因 测 序 若 未 发 病 配 偶 有 MUTYH 突 变, 则 提 示 子 女 应 进 行 家 族 MUTYH 基 因 突 变 检 测 b 家 族 性 APC 基 因 突 变 未 做 基 因 检 测 家 族 性 APC 基 因 野 生 型 APC 基 因 突 变 MUTYH 等 位 基 因 突 变 单 个 MUTYH 基 因 突 变 或 未 发 现 APC/MUTYH 基 因 突 变 MUTYH 等 位 基 因 突 变 未 做 基 因 检 测 单 个 MUTYH 基 因 突 变 或 未 发 现 家 族 b 性 /MUTYH 基 因 b 判 断 属 于 经 典 型 FAP 还 是 AFAP, 见 FAP/AFAP-1 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 等 风 险 判 断 属 于 经 典 型 FAP 还 是 AFAP, 见 FAP/AFAP-1 见 MAP-1 根 据 个 人 及 家 族 风 险 评 价 制 定 个 体 化 监 测 计 划 见 病 因 未 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 (CPUE-1) 或 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 - 中 等 风 险 见 MAP-1 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 等 风 险 APC/ MUTYH 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

20 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP/AFAP 表 型 经 典 型 FAP a APC 基 因 胚 系 突 变 表 现 为 超 过 100 枚 息 肉 b ( 足 够 临 床 诊 断 ) 或 少 于 100 枚 息 肉 但 患 者 年 轻, 尤 其 是 已 知 FAP 家 族 史 常 染 色 体 显 性 遗 传 c (de novo 突 变 ( 新 生 突 变 ) 除 外 ) 可 能 合 并 以 下 疾 病 先 天 性 视 网 膜 色 素 上 皮 肥 大 (CHRPE) 骨 瘤 多 生 牙 牙 瘤 硬 纤 维 瘤 表 皮 样 囊 肿 十 二 指 肠 及 其 他 小 肠 腺 瘤 胃 基 底 腺 息 肉 患 髓 母 细 胞 瘤 甲 状 腺 乳 头 状 癌 (>2%) 和 肝 母 细 胞 瘤 (1%-2%, 通 常 5 岁 ) 的 风 险 增 加 胰 腺 癌 (<1%) 胃 癌 (<1%) 十 二 指 肠 癌 (4%-12%) 轻 表 型 FAP d APC 基 因 胚 系 突 变 表 现 为 枚 息 肉 b ( 平 均 30 枚 ) 右 半 结 肠 息 肉 多 见 发 现 腺 瘤 及 癌 变 年 龄 较 经 典 型 FAP 高 ( 癌 症 中 位 诊 断 年 龄 >50 岁 ) 上 消 化 道 病 变 甲 状 腺 癌 十 二 指 肠 癌 风 险 与 FAP 相 似 少 见 其 他 肠 道 外 表 现, 如 CHRPE 硬 纤 维 瘤 等 风 险 状 态 经 典 型 FAP 患 者 本 人 家 族 中 有 经 典 型 FAP 患 者 无 症 状 及 未 发 现 腺 瘤 已 知 家 族 突 变 史 者 轻 表 型 FAP 患 者 本 人 家 族 中 有 轻 表 型 FAP 患 者 无 症 状 及 未 发 现 腺 瘤 已 知 家 族 突 变 史 者 经 见 典 治 型 疗 与 FAP 随 访 患 (FAP-1) 者 本 人 见 基 因 检 测 与 随 访 (FAP-4) 见 治 疗 与 随 访 (AFAP-1) 见 基 因 检 测 与 随 访 (AFAP-2) a b c d 年 轻 患 者 发 现 大 于 100 枚 息 肉 可 临 床 诊 断 FAP; 然 而 须 经 APC 和 MUTYH 基 因 检 测 才 能 鉴 别 FAP MAP 或 病 因 未 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 检 测 发 现 APC 基 因 胚 系 突 变 可 确 诊 FAP 中 年 以 上 (35-40 岁 以 上 ) 发 现 大 于 100 枚 息 肉 的 患 者 可 考 虑 为 AFAP 自 发 性 新 发 突 变 率 大 约 为 30%, 因 此 患 者 可 能 无 家 族 史 发 病 年 龄 小 于 50 岁 的 患 者 尤 其 需 要 注 意 目 前 对 AFAP 的 临 床 诊 断 尚 没 有 统 一 标 准 患 者 发 现 枚 息 肉 可 临 床 诊 断 FAP, 基 因 检 测 发 现 APC 基 因 胚 系 突 变 可 确 诊 AFAP 须 经 APC 和 MUTYH 基 因 检 测 才 能 鉴 别 FAP MAP 或 病 因 未 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP/ AFAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

21 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP 经 典 型 FAP 患 者 本 人 的 治 疗 与 随 访 治 疗 结 肠 切 除 术 后 随 访 d,e 经 典 型 FAP 患 者 本 人 全 大 肠 切 除 或 全 结 肠 a,b,c 切 除 结 肠 癌 : 如 果 患 者 接 受 了 全 结 肠 切 除, 回 肠 直 肠 吻 合, 则 视 直 肠 息 肉 负 荷 每 6-12 个 月 1 次 内 镜 检 查 如 果 患 者 接 受 了 全 大 肠 切 除, 回 肠 贮 袋 肛 管 吻 合 或 回 肠 造 瘘, 则 视 息 肉 负 荷 每 1-3 年 1 次 内 镜 检 查 回 肠 贮 袋 或 造 口 若 有 扁 平 绒 毛 状 息 肉 和 / 或 高 级 别 不 典 型 增 生, 随 访 频 率 增 加 至 每 6 个 月 1 次 化 学 预 防 的 目 的 是 减 少 残 留 直 肠 癌 变 的 风 险 目 前 FDA 尚 未 批 准 任 何 相 关 的 药 物 已 有 证 据 显 示 舒 林 酸 是 使 息 肉 退 缩 最 有 效 的 药 物, 但 减 少 息 肉 负 荷 是 否 能 降 低 肠 癌 风 险 仍 不 清 楚 若 仍 有 密 集 的 息 肉 或 重 度 不 典 型 增 生 则 行 直 肠 或 结 肠 切 除 若 发 现 癌 变, 参 见 NCCN 相 应 部 位 肿 瘤 治 疗 指 南 结 肠 外 器 官 随 访 ( 见 FAP-2) a b c d e 建 议 对 FAP 先 证 者 进 行 APC 基 因 检 测 确 诊, 其 他 家 族 成 员 即 可 有 针 对 性 地 进 行 检 测 同 时, 已 知 APC 基 因 突 变 位 点 可 有 助 于 预 测 息 肉 的 严 重 程 度 直 肠 是 否 受 累 和 硬 纤 维 瘤 的 风 险 见 FAP 患 者 结 肠 与 直 肠 的 外 科 治 疗 方 案 (FAP-A) 小 于 18 岁 患 者 接 受 结 肠 切 除 的 时 机 尚 未 有 定 论 小 于 18 岁 息 肉 相 对 较 少 并 且 家 族 中 无 早 期 癌 变 或 严 重 表 型 病 例 的 患 者, 结 肠 切 除 的 时 机 应 个 体 化 考 虑 若 暂 缓 手 术 则 应 每 年 复 查 肠 镜 建 议 患 者 在 有 丰 富 FAP 经 验 的 医 生 或 中 心 接 受 治 疗 和 随 访, 这 样 就 有 可 能 根 据 基 因 型 表 型 和 个 人 意 愿 来 进 行 个 体 化 治 疗 除 了 结 肠 癌 之 外, 其 他 器 官 的 筛 查 建 议 均 为 专 家 意 见 而 不 是 循 证 医 学 证 据 FAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

22 结 肠 切 除 术 后 随 访 d,e 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP 经 典 型 FAP 患 者 本 人 的 随 访 结 肠 外 器 官 随 访 : 十 二 指 肠 或 壶 腹 周 围 癌 :20-25 岁 开 始 行 上 消 化 道 内 镜 检 查 ( 包 括 侧 视 镜 检 查 ) 若 20 岁 以 前 已 行 结 肠 切 除, 则 考 虑 提 前 开 始 上 消 化 道 内 镜 基 线 检 查 胃 癌 : 上 消 化 道 内 镜 同 时 检 查 胃 多 数 FAP 患 者 伴 有 胃 底 腺 息 肉, 并 且 常 伴 有 低 度 不 典 型 增 生, 但 大 多 数 为 非 侵 袭 性 因 此, 仅 在 高 级 别 不 典 型 增 生 时 考 虑 额 外 的 筛 查 或 手 术 非 基 底 腺 息 肉 应 尽 可 能 内 镜 下 切 除 内 镜 下 不 能 切 除 的 息 肉 若 活 检 提 示 高 级 别 不 典 型 增 生 或 浸 润 性 癌 应 进 行 胃 切 除 术 甲 状 腺 癌 : 从 20 岁 开 始 每 年 1 次 甲 状 腺 检 查 可 考 虑 每 年 1 次 甲 状 腺 B 超 检 查, 尽 管 尚 无 数 据 支 持 中 枢 神 经 系 统 肿 瘤 : 每 年 1 次 体 格 检 查 由 于 尚 无 数 据 支 持, 目 前 不 推 荐 额 外 的 检 查 腹 腔 内 硬 纤 维 瘤 : 每 年 1 次 腹 部 触 诊 若 有 产 生 症 状 的 硬 纤 维 瘤 家 族 史, 则 考 虑 结 肠 切 除 术 后 1-3 年 内 进 行 MRI 或 CT 检 查 1 次, 然 后 每 5-10 年 1 次 若 出 现 可 疑 的 腹 部 症 状, 应 立 即 进 行 影 像 学 检 查 小 肠 息 肉 和 小 肠 癌 : 进 行 上 述 硬 纤 维 瘤 CT 或 MRI 检 查 时 可 考 虑 同 时 进 行 小 肠 显 影, 尤 其 是 已 知 十 二 指 肠 息 肉 组 织 学 级 别 较 高 者 肝 母 细 胞 瘤 :FAP 患 者 暂 无 这 方 面 的 推 荐, 若 其 他 情 况 使 肝 母 细 胞 瘤 风 险 增 加, 可 考 虑 下 列 检 查 : 5 岁 以 前 3-6 个 月 年 1 次 肝 脏 触 诊, 腹 部 B 超,AFP 推 荐 进 行 临 床 试 验 筛 查 胰 腺 癌 : 由 于 尚 无 相 关 数 据, 目 前 不 推 荐 进 行 筛 查 见 十 二 指 肠 镜 结 果 (FAP-3) d e 建 议 患 者 在 有 丰 富 FAP 经 验 的 医 生 或 中 心 接 受 治 疗 和 随 访, 这 样 就 有 可 能 根 据 基 因 型 表 型 和 个 人 意 愿 来 进 行 个 体 化 治 疗 除 了 结 肠 癌 之 外, 其 他 器 官 的 筛 查 建 议 均 为 专 家 意 见 而 不 是 循 证 医 学 证 据 FAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

23 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP 十 二 指 肠 镜 结 果 0 期 无 息 肉 随 访 f 每 4 年 复 查 内 镜 Ⅰ 期 微 小 息 肉 (1-4 枚 管 状 腺 瘤, 直 径 1-4mm) 每 2-3 年 复 查 内 镜 Ⅱ 期 小 息 肉 (5-19 枚 管 状 腺 瘤, 直 径 5-9mm) 每 1-3 年 复 查 内 镜 Ⅲ 期 中 等 息 肉 (20 以 上 病 灶, 或 直 径 1cm 以 上 ) 每 6-12 个 月 复 查 内 镜 Ⅳ 期 密 集 息 肉 或 高 级 别 不 典 型 增 生 外 科 评 估 每 3-6 个 月 专 家 复 查 完 全 粘 膜 剥 除 或 十 二 指 肠 切 除, 如 十 二 指 肠 乳 头 受 累, 考 虑 Whipple 手 术 f 十 二 指 肠 随 访 : 建 议 患 者 在 有 丰 富 FAP 经 验 的 医 生 或 中 心 接 受 治 疗 和 随 访, 这 样 就 有 可 能 考 虑 到 潜 在 的 风 险 和 获 益, 根 据 基 因 型 表 型 和 个 人 意 愿 来 进 行 个 体 化 治 疗 内 镜 治 疗 的 时 间 间 隔 应 相 对 较 短 建 议 采 用 侧 视 镜 检 查, 按 照 Spigelman 或 其 他 标 准 的 分 期 来 评 估, 密 集 的 病 灶 须 多 点 活 检 并 多 切 片 组 织 学 检 查 大 于 50 岁, 息 肉 较 大 或 有 绒 毛 状 息 肉 的 患 者 应 加 强 随 访 和 / 或 治 疗 建 议 Ⅳ 期 息 肉 患 者 进 行 外 科 评 估 (Spigelman AD, Williams CB, Talbot IC, et al. Upper gastrointestinal cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Lancet 1989;2: ) 内 镜 治 疗 方 式 包 括 : 内 镜 下 乳 头 切 除 加 较 大 (>1cm) 或 绒 毛 状 腺 瘤 切 除 或 消 融 ; 对 可 切 除 的 组 织 学 高 级 别 病 灶 进 行 粘 膜 剥 除, 以 尽 量 避 免 由 于 病 理 检 查 切 缘 不 足 而 需 要 手 术 治 疗 浸 润 性 癌 密 集 息 肉 或 高 级 别 不 典 型 增 生 不 能 内 镜 下 处 理 者 建 议 手 术 治 疗 FAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

24 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP 突 变 类 型 已 知 基 因 检 测 有 经 典 型 FAP 家 族 史 者 基 因 检 测 与 随 访 随 访 APC 突 变 型 岁 开 始 每 年 1 次 软 质 乙 状 结 肠 镜 或 全 结 肠 镜 检 查 若 有 息 肉, 参 考 经 典 型 FAP 患 者 本 人 的 治 疗 与 随 访 (FAP-1) 有 家 族 遗 传 风 险 但 未 发 病 者 ( 无 症 状, 未 发 现 息 肉 ) g, 已 知 家 族 突 变 史 者 推 荐 进 行 家 族 APC 基 因 突 变 检 测 APC 野 生 型 未 检 测 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 等 风 险 岁 开 始 进 行 软 质 乙 状 结 肠 镜 或 全 结 肠 镜 检 查 : 每 年 1 次 至 24 岁 每 2 年 1 次 至 34 岁 每 3 年 1 次 至 44 岁 若 有 患 AFAP 的 风 险, 可 考 虑 改 为 20 岁 开 始 每 5 年 1 次 结 肠 镜 检 查 若 有 息 肉, 参 考 经 典 型 FAP 患 者 本 人 的 治 疗 与 随 访 (FAP-1) 如 未 发 现 息 肉, 继 续 随 访 g 有 遗 传 风 险 者 定 义 为 先 证 者 和 / 或 已 发 病 患 者 的 一 级 亲 属 若 此 亲 属 无 法 或 不 愿 意 进 行 检 测, 则 推 荐 二 级 或 以 上 亲 属 进 行 已 知 的 家 族 突 变 检 测 FAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

25 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP FAP 患 者 结 肠 与 直 肠 的 外 科 治 疗 方 案 AFAP 患 者 通 常 推 荐 TAC/IRA 手 术,FAP 患 者 通 常 推 荐 TPC/IPAA 手 术 全 腹 结 部 肠 结 切 肠 除 切, 除 回, 肠 回 直 肠 直 吻 肠 合 吻 合 (TAC/IRA) Total 指 征 Abdominal : Colectomy with Ileorectal Anastomosis (TAC/IRA) 指 是 征 否 : 切 除 直 肠 取 决 于 直 肠 息 肉 能 否 在 内 镜 下 切 除 及 随 访 禁 是 忌 否 证 切 : 除 直 肠 取 决 于 直 肠 息 肉 能 否 在 内 镜 下 切 除 及 随 访 禁 可 忌 治 证 愈 : 的 直 肠 癌 直 肠 病 灶 严 重 ( 息 肉 直 径 大 及 数 目 多 ) 患 者 不 能 对 残 余 的 直 肠 进 行 随 访 优 点 : 技 术 上 直 截 了 当 并 发 症 相 对 较 少 功 能 恢 复 较 好 无 需 临 时 性 或 永 久 性 造 瘘 避 免 直 肠 切 除 术 后 性 功 能 及 排 尿 功 能 障 碍 及 生 育 能 力 下 降 全 缺 大 点 肠 : 切 除, 回 肠 造 瘘 (TPC/EI) 指 残 征 余 : 直 肠 异 时 性 癌 变 的 风 险 非 常 低 位 直 肠 癌 全 大 无 肠 法 切 进 除 行, IPAA 回 肠 造 瘘 (TPC/EI) 指 IPAA 征 : 术 后 患 者 功 能 不 良 无 法 忍 受 有 非 行 常 低 IPAA 位, 术 进 的 展 禁 期 忌 直 证 肠 癌 优 无 点 法 : 进 行 IPAA IPAA 去 除 结 术 直 后 肠 患 癌 者 的 功 风 能 险 不 良 无 法 忍 受 有 仅 行 需 IPAA 1 次 手 术 的 禁 忌 证 缺 优 点 : 性 去 功 除 能 结 及 直 排 肠 尿 癌 功 的 能 风 障 险 碍 的 风 险 仅 永 需 久 性 1 造 次 手 瘘 术 缺 永 点 久 : 性 造 瘘 可 能 使 其 他 家 族 成 员 不 愿 进 行 筛 查 性 功 能 及 排 尿 功 能 障 碍 的 风 险 永 久 性 造 瘘 永 久 性 造 瘘 可 能 使 其 他 家 族 成 员 不 愿 进 行 筛 查 全 腹 大 部 肠 结 切 肠 除 切, 除 回, 肠 回 贮 肠 袋 直 - 肛 肠 管 吻 合 (TAC/IRA) 指 征 : Total Proctocolectomy with Ileal Pouch-Anal Anastomosis (TPC/IPAA) 是 否 切 除 直 肠 取 决 于 直 肠 息 肉 能 否 在 内 镜 下 切 除 及 随 访 禁 指 忌 征 证 :: 可 治 愈 的 癌 结 肠 和 / 或 直 肠 病 灶 严 重 直 病 灶 严 重 ( 息 肉 直 径 大 及 数 目 多 ) 患 TAC/IRA 者 不 能 对 术 残 后 余 直 的 肠 直 有 肠 癌 进 变 行 风 随 险 访 者 优 点 : 可 治 愈 的 直 肠 癌 技 术 上 直 截 了 当 并 TAC/IRA 发 症 相 对 术 较 后 少 不 能 进 行 随 访 的 患 者 功 能 恢 复 较 好 禁 忌 证 : 无 需 临 时 性 或 永 久 性 造 瘘 腹 避 部 免 硬 直 纤 肠 维 切 瘤 除 将 术 影 后 响 性 手 功 术 能 者 及 排 尿 功 能 障 碍 患 者 不 适 合 行 IPAA 手 术 ( 如 合 并 克 罗 恩 病, 肛 门 功 能 不 良 等 ) 全 大 肠 切 除, 回 肠 造 瘘 (TPC/EI) 指 优 征 点 : 非 常 低 位 直 肠 癌 直 肠 癌 风 险 极 低 无 法 进 行 IPAA IPAA 无 需 永 术 久 后 性 患 造 者 瘘 功 能 不 良 无 法 忍 受 有 行 IPAA 术 的 禁 忌 证 尚 可 接 受 的 排 便 功 能 优 点 : 缺 去 点 除 : 结 直 肠 癌 的 风 险 仅 需 1 次 手 术 手 术 操 作 复 杂 缺 点 : 性 通 功 常 能 需 及 临 排 时 尿 性 功 造 能 瘘 障 碍 的 风 险 永 久 性 造 瘘 性 功 能 及 排 尿 功 能 障 碍 的 风 险 永 久 性 造 瘘 可 能 使 其 他 家 族 成 员 不 愿 进 行 筛 查 术 后 功 能 因 人 而 异 FAP-A 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

26 轻 表 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 AFAP AFAP 患 者 本 人 的 治 疗 及 随 访 腺 瘤 / 息 肉 负 荷 治 疗 d,e 随 访 AFAP 患 者 本 人 小 于 21 岁, 腺 a 瘤 负 荷 低 21 岁 及 以 上, a 腺 瘤 负 荷 低 息 肉 过 多, 无 法 完 全 内 镜 下 切 除 每 1-2 年 1 次 结 肠 镜 检 查 并 切 除 息 肉 如 有 必 要, 则 进 行 外 科 手 术 评 估 每 1-2 年 1 次 结 肠 镜 检 查 并 切 除 息 肉 可 考 虑 结 肠 切 除 b,ira c 如 有 必 要, 则 进 行 外 科 手 术 评 估 多 数 患 者 建 议 进 行 结 肠 切 除 b,ira c 如 直 肠 息 肉 过 多 不 能 完 全 内 镜 下 切 除, 则 考 虑 全 大 肠 切 除,IPAA 结 肠 癌 : 如 果 患 者 接 受 了 结 肠 切 除,IRA, 则 视 直 肠 息 肉 负 荷 每 6-12 个 月 1 次 内 镜 检 查 化 学 预 防 的 目 的 是 减 少 残 留 直 肠 癌 变 的 风 险 目 前 FDA 尚 未 批 准 任 何 相 关 的 药 物 已 有 证 据 显 示 舒 林 酸 是 使 息 肉 退 缩 最 有 效 的 药 物, 但 减 少 息 肉 负 荷 是 否 能 降 低 肠 癌 风 险 仍 不 清 楚 结 肠 外 器 官 随 访 : 每 年 1 次 体 格 检 查 每 年 1 次 甲 状 腺 检 查 岁 开 始 行 上 消 化 道 内 镜 检 查 ( 包 括 侧 视 镜 检 查 ) 若 20 岁 以 前 已 行 结 肠 切 除, 则 考 虑 提 前 开 始 上 消 化 道 内 镜 基 线 检 查 见 十 二 指 肠 镜 结 果 (FAP-3) a 腺 瘤 负 荷 低 大 致 的 定 义 是 少 于 20 枚 息 肉, 直 径 小 于 1cm, 无 组 织 学 高 级 别 病 变, 结 肠 镜 下 能 完 全 切 除 息 肉 不 能 达 到 此 标 准 的 患 者, 尤 其 是 结 肠 镜 检 查 困 难, 不 保 证 能 完 全 切 除 息 肉 者 应 考 虑 结 肠 切 除 任 何 一 次 检 查 发 现 20 枚 以 上 息 肉 者, 或 曾 行 息 肉 消 融 治 疗 后 复 发, 或 部 分 息 肉 大 于 1cm, 或 有 组 织 学 高 级 别 病 变 均 考 虑 手 术 切 除 b 见 FAP 患 者 结 肠 与 直 肠 的 外 科 治 疗 方 案 (FAP-A) c 依 从 性 不 高 的 患 者 应 尽 早 考 虑 手 术 介 入 d 建 议 患 者 在 有 丰 富 FAP 经 验 的 医 生 或 中 心 接 受 治 疗 和 随 访, 这 样 就 有 可 能 根 据 基 因 型 表 型 和 个 人 意 愿 来 进 行 个 体 化 治 疗 e AFAP 上 消 化 道 随 访 方 式 与 经 典 型 FAP 相 似 AFAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

27 基 因 检 测 轻 表 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 AFAP 有 AFAP 家 族 史 者 的 基 因 检 测 及 随 访 随 访 APC 突 变 型 20 岁 前 开 始 每 年 2-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 若 有 息 肉, 参 考 AFAP 患 者 本 人 的 治 疗 及 随 访 : 腺 瘤 / 息 肉 负 荷 (AFAP-1) 有 家 族 遗 传 风 险 但 未 发 病 者 ( 未 发 现 腺 瘤 ) f, 已 知 家 族 突 变 史 者 推 荐 进 行 家 族 APC 基 因 突 变 检 测 APC 野 生 型 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 等 风 险 未 检 测 20 岁 前 开 始 每 年 2-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 鼓 励 基 因 检 测 若 有 息 肉, 参 考 AFAP 患 者 本 人 的 治 疗 及 随 访 : 腺 瘤 / 息 肉 负 荷 (AFAP-1) 如 未 发 现 息 肉, 继 续 随 访 f 有 遗 传 风 险 者 定 义 为 先 证 者 和 / 或 已 发 病 患 者 的 一 级 亲 属 若 此 亲 属 无 法 或 不 愿 意 进 行 检 测, 则 推 荐 二 级 或 以 上 亲 属 进 行 已 知 的 家 族 突 变 检 测 AFAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

28 MUTYH 基 因 相 关 息 肉 病 MAP 表 型 风 险 状 态 一 对 MUTYH 等 位 基 因 突 变 常 染 色 体 隐 性 遗 传 的 息 肉 病 或 结 肠 癌 ( 例 如 父 母 未 发 病, 数 个 子 代 发 病 ) 家 族 聚 集 性 息 肉 数 目 少 于 100 枚 a (0-100 枚, 极 少 超 过 1000 枚 ) 息 肉 及 结 直 肠 癌 发 病 年 龄 比 经 典 型 FAP 要 晚 ( 中 位 结 直 肠 癌 发 病 年 龄 大 于 50 岁 ) 十 二 指 肠 癌 (5%) 十 二 指 肠 息 肉 胃 息 肉 少 见 MAP 患 者 本 人 有 家 族 遗 传 风 险 但 未 发 病 者 ; 已 知 家 族 突 变 史 者 见 治 疗 与 随 访 (MAP-2) 见 基 因 检 测 与 随 访 (MAP-3) a 多 发 性 锯 齿 状 息 肉 ( 增 生 性 息 肉 扁 平 锯 齿 状 息 肉 和 传 统 的 锯 齿 状 腺 瘤 ) 亦 可 见 于 MAP 患 者 的 息 肉 中 MAP 患 者 也 可 能 同 时 符 合 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 的 标 准 MAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

29 MUTYH 基 因 相 关 息 肉 病 MAP MAP 患 者 本 人 的 治 疗 与 随 访 e,f 腺 瘤 / 息 肉 负 荷 治 疗 随 访 MAP 患 者 本 人 小 于 21 岁, 腺 b 瘤 负 荷 低 21 岁 及 以 上, b 腺 瘤 负 荷 低 每 1-2 年 1 次 结 肠 镜 检 查 并 切 除 息 肉 如 有 必 要, 则 进 行 外 科 手 术 评 估 每 1-2 年 1 次 结 肠 镜 检 查 并 切 除 息 肉 可 考 虑 结 肠 切 除 c,ira d 如 有 必 要, 则 进 行 外 科 手 术 评 估 结 肠 癌 : 如 果 患 者 接 受 了 结 肠 切 除,IRA, 则 视 直 肠 息 肉 负 荷 每 6-12 个 月 1 次 内 镜 检 查 化 学 预 防 的 目 的 是 减 少 残 留 直 肠 癌 变 的 风 险 目 前 FDA 尚 未 批 准 任 何 相 关 的 药 物 已 有 证 据 显 示 舒 林 酸 是 使 息 肉 退 缩 最 有 效 的 药 物, 但 减 少 息 肉 负 荷 是 否 能 降 低 肠 癌 风 险 仍 不 清 楚 结 肠 外 器 官 随 访 : 每 年 1 次 体 格 检 查 岁 开 始 进 行 基 线 上 消 化 道 内 镜 检 查 见 十 二 指 肠 镜 结 果 (FAP-3) 息 肉 过 多, 无 法 完 全 内 镜 下 切 除 结 肠 切 除 c,ira d 进 行 上 述 术 式, 则 视 直 肠 息 肉 负 荷 每 6-12 个 月 1 次 内 镜 检 查 如 直 肠 息 肉 过 多 不 能 完 全 内 镜 下 切 除, 则 考 虑 全 大 肠 切 除,IRAA b 腺 瘤 负 荷 低 大 致 的 定 义 是 少 于 20 枚 息 肉, 直 径 小 于 1cm, 无 组 织 学 高 级 别 病 变, 结 肠 镜 下 能 完 全 切 除 息 肉 不 能 达 到 此 标 准 的 患 者, 尤 其 是 结 肠 镜 检 查 困 难, 不 保 证 能 完 全 切 除 息 肉 者 应 考 虑 结 肠 切 除 任 何 一 次 检 查 发 现 20 枚 以 上 息 肉 者, 或 曾 行 息 肉 消 融 治 疗 后 复 发, 或 部 分 息 肉 大 于 1cm, 或 有 组 织 学 高 级 别 病 变 者 均 考 虑 手 术 切 除 c 见 FAP 患 者 结 肠 与 直 肠 的 外 科 治 疗 方 案 (FAP-A) d 依 从 性 不 高 的 患 者 应 尽 早 考 虑 手 术 介 入 e 建 议 患 者 在 有 丰 富 MAP 经 验 的 医 生 或 中 心 接 受 治 疗 和 随 访, 这 样 就 有 可 能 根 据 基 因 型 表 型 和 个 人 意 愿 来 进 行 个 体 化 治 疗 f MAP 上 消 化 道 随 访 方 式 与 经 典 型 FAP 相 似 MAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

30 基 因 检 测 MUTYH 基 因 相 关 息 肉 病 MAP 有 MAP 家 族 史 者 的 治 疗 及 随 访 随 访 有 家 族 遗 传 风 险 但 未 发 病 者 g, 已 知 家 族 突 变 史 者 推 荐 进 行 家 族 MUTYH h 基 因 突 变 检 测 一 对 MUTYH 等 位 基 因 突 变 型 MAP 患 者 的 同 胞, 未 进 行 检 测 岁 开 始 每 年 2-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 发 现 息 肉 者 见 MAP 岁 开 始 考 虑 行 上 消 化 道 内 镜 及 侧 视 十 二 指 肠 镜 检 查 ( 随 访 方 式 见 十 二 指 肠 镜 结 果 FAP-3) 单 个 MUTYH 等 位 基 因 突 变 或 未 发 现 APC 或 MUTYH 基 因 突 变 见 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 中 等 风 险 g h 有 遗 传 风 险 者 定 义 为 先 证 者 和 / 或 已 发 病 患 者 的 一 级 亲 属 家 族 中 的 其 他 成 员 同 样 可 能 患 有 MAP 或 携 带 单 个 MUTYH 等 位 基 因 突 变 建 议 MAP 患 者 的 同 胞 进 行 特 定 位 点 的 家 族 性 等 位 基 因 突 变 检 测 MAP 患 者 的 配 偶 即 使 未 发 病, 也 应 进 行 MUTYH 全 基 因 测 序 若 未 发 病 配 偶 不 是 MUTYH 突 变 杂 合 子, 则 子 女 不 需 基 因 检 测 若 未 发 病 配 偶 未 进 行 检 测, 子 女 应 行 MUTYH 基 因 测 序 若 未 发 病 配 偶 有 MUTYH 突 变, 则 提 示 子 女 应 进 行 家 族 MUTYH 基 因 突 变 检 测 MAP 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

31 黑 斑 息 肉 综 合 征 PJS PJS 定 义 : a,b 患 者 具 有 以 下 2 项 以 上 表 现 时 可 临 床 诊 断 为 PJS: 小 肠 有 2 枚 或 以 上 具 有 P-J 特 征 的 错 构 瘤 样 息 肉 唇 口 腔 鼻 眼 生 殖 器 或 手 指 皮 肤 黏 膜 色 素 沉 着 PJS 家 族 史 随 访 建 议 : 大 多 数 患 者 的 病 因 是 STK11(LKB1) 基 因 突 变 已 有 可 用 于 临 床 的 基 因 检 测 方 法 建 议 转 至 专 门 治 疗 团 队 进 一 步 治 疗, 尤 其 推 荐 参 加 临 床 试 验 如 患 者 症 状 尚 未 出 现, 应 在 PJS-2 页 面 中 提 到 的 发 病 年 龄 前 开 始 进 行 随 访 检 查 任 何 早 期 的 症 状 都 应 彻 底 检 查 各 个 可 能 患 癌 器 官 的 随 访 指 引 见 PJS-2, 但 应 同 时 考 虑 到 具 体 患 癌 风 险 的 大 小 和 检 查 的 实 际 意 义 PJS 各 种 筛 查 手 段 的 实 际 效 果 数 据 有 限 见 患 癌 风 险 和 随 访 指 引 (PJS-2) a Tomlinson IP, Houlston RS. Peutz-Jeghers syndrome. J Med Genet 1997;34: b 由 于 PJS 罕 见 且 诊 断 治 疗 复 杂, 建 议 将 患 者 转 至 专 门 的 团 队 进 一 步 处 理 PJS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

32 黑 斑 息 肉 综 合 征 PJS PJS 患 癌 风 险 及 随 访 指 引 部 位 一 生 患 癌 风 险 (%) 筛 查 手 段 与 间 隔 开 始 年 龄 ( 岁 ) c 每 年 1 次 乳 腺 X 线 检 查 和 MRI 检 查 乳 腺 45%-50% 25 每 6 个 月 1 次 乳 腺 体 检 结 肠 39% 每 2-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 20 岁 前 胃 29% 每 2-3 年 1 次 上 消 化 道 内 镜 检 查 20 岁 前 小 肠 显 影 检 查 (8-10 岁 开 始 进 行 CT 或 MRI 小 肠 造 影 作 为 基 线 检 查, 复 查 小 肠 13% 间 隔 视 结 果 而 定, 直 至 18 岁, 然 后 每 2-3 年 1 次 复 查, 根 据 个 人 情 况 及 症 8-10 状 而 定 ) 胰 腺 11%-36% 每 1-2 年 1 次 胰 腺 胆 道 MRI 或 超 声 内 镜 检 查 c 卵 巢 8%-12% 每 年 1 次 盆 腔 体 检 及 宫 颈 刮 片 检 查 宫 颈 10% 子 宫 内 膜 9% 考 虑 经 阴 道 超 声 检 查 睾 丸 每 年 1 次 睾 丸 体 检, 观 察 女 性 化 改 变 征 象 10 肺 癌 症 状 健 康 教 育 及 戒 烟 肺 15%-17% 无 其 他 具 体 的 推 荐 c 进 一 步 乳 腺 X 线 和 MRI 筛 查 的 建 议 见 NCCN 遗 传 性 / 家 族 性 高 危 乳 腺 癌 及 卵 巢 癌 评 估 指 南 (HBOC-A) 高 分 辨 的 乳 腺 MRI 也 存 在 一 定 局 限 : 需 要 乳 腺 专 用 的 线 圈 ;MRI 引 导 下 活 检 困 难 ; 有 经 验 的 放 射 影 像 学 家 ; 不 同 地 区 设 备 差 异 未 绝 经 妇 女 乳 腺 MRI 检 查 最 好 在 月 经 周 期 的 第 7-15 天 进 行 最 佳 的 检 查 方 式 和 频 率 仍 在 探 索 中 Lowry KP et al. Annual screening strategies in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers: a comparative effectiveness analysis. Cancer 2012;118: PJS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

33 幼 年 型 息 肉 病 综 合 征 JPS JPS 定 义 : a 符 合 以 下 标 准 至 少 一 项 者 可 临 床 诊 断 为 JPS: 结 肠 中 至 少 有 3-5 枚 幼 年 型 息 肉 全 胃 肠 道 多 发 幼 年 型 息 肉 有 JPS 家 族 史 者 伴 任 意 数 目 的 幼 年 型 息 肉 基 因 检 测 : 接 近 50%JPS 是 由 于 BMPR1A 和 SMAD4 b 基 因 突 变 引 起 的, 临 床 推 荐 进 行 相 关 基 因 检 测 如 果 已 知 家 族 中 有 SMAD4 基 因 突 变 者, 出 生 后 6 个 月 内 应 进 行 基 因 检 测, 以 评 估 遗 传 性 出 血 性 毛 细 血 管 扩 张 症 (HHT) 的 风 险 随 访 建 议 : 建 议 转 至 专 门 治 疗 团 队 进 一 步 治 疗, 尤 其 推 荐 参 加 临 床 试 验 如 患 者 症 状 尚 未 出 现, 应 在 下 表 中 提 到 的 发 病 年 龄 前 开 始 进 行 随 访 检 查 任 何 早 期 的 症 状 都 应 彻 底 检 查 各 个 可 能 患 癌 器 官 的 随 访 指 引 见 下 表 JPS 各 种 筛 查 手 段 的 实 际 效 果 数 据 有 限 JPS 患 癌 风 险 及 随 访 指 引 部 位 一 生 患 癌 风 险 (%) 随 访 / 筛 查 手 段 与 间 隔 开 始 年 龄 ( 岁 ) 结 肠 40%-50% 结 肠 镜 : 发 现 息 肉 者 每 年 1 次, 未 发 现 息 肉 者 每 2-3 年 1 次 15 胃 有 多 发 息 肉 者 约 21% 上 消 化 道 内 镜 : 发 现 息 肉 者 每 年 1 次, 未 发 现 息 肉 者 每 2-3 年 1 次 15 小 肠 少 见, 未 知 无 相 关 建 议 胰 腺 少 见, 未 知 无 相 关 建 议 HHT 未 知 b 已 知 SMAD4 基 因 突 变 者, 应 筛 查 HHT 相 关 的 血 管 病 变 出 生 后 6 个 月 内 a 由 于 JPS 罕 见 且 诊 断 治 疗 复 杂, 建 议 将 患 者 转 至 专 门 的 团 队 进 一 步 处 理 b Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. R; HHT Foundation International - Guidelines Working Group. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Med Genet 2011;48: JPS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

34 锯 齿 状 肉 病 综 合 征 SPS 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 ( 旧 称 增 生 性 息 肉 病 ) 定 义 : a,b,c 符 合 以 下 经 验 性 标 准 至 少 一 项 者 可 临 床 诊 断 为 锯 齿 状 息 肉 病 : 1) 乙 状 结 肠 近 端 至 少 有 5 枚 锯 齿 状 息 肉 d, 其 中 2 枚 以 上 大 于 10mm 2) 一 级 亲 属 患 锯 齿 状 息 肉 病 者 发 现 乙 状 结 肠 近 端 任 意 数 目 的 锯 齿 状 息 肉 f e 3) 全 结 肠 分 布 的 任 意 大 小 的 至 少 20 枚 锯 齿 状 息 肉 偶 尔 在 一 个 家 庭 中 可 发 现 1 名 以 上 锯 齿 状 息 肉 病 患 者 g 目 前 仍 未 发 现 锯 齿 状 息 肉 病 的 致 病 基 因 尽 管 具 体 的 数 据 未 知, 但 该 综 合 征 患 结 肠 癌 风 险 增 加 锯 齿 状 息 肉 病 患 者 随 访 建 议 : 结 肠 镜 下 切 除 所 有 大 于 5mm 的 息 肉, 根 据 息 肉 数 目 及 大 小 每 1-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 建 议 切 除 所 有 息 肉, 但 有 时 并 不 能 达 到 若 内 镜 治 疗 与 随 访 条 件 受 限 或 出 现 高 级 别 不 典 型 增 生, 则 考 虑 转 至 外 科 手 术 治 疗 有 锯 齿 状 息 肉 病 家 族 史 者 的 随 访 建 议 : 有 锯 齿 状 息 肉 病 亲 属 者 的 结 直 肠 癌 风 险 仍 未 清 楚 在 没 有 进 一 步 数 据 前, 比 较 合 理 的 做 法 是 在 锯 齿 状 息 肉 的 最 早 发 病 年 龄 对 一 级 亲 属 进 行 筛 查, 随 后 检 查 频 率 视 结 果 而 定 建 议 一 级 亲 属 在 下 列 项 目 中 最 早 的 年 龄 开 始 进 行 结 肠 镜 筛 查 : 40 岁 若 患 者 未 发 现 息 肉 癌 变, 则 亲 属 筛 查 年 龄 为 患 者 首 次 发 现 息 肉 的 年 龄 结 直 肠 癌 伴 锯 齿 状 息 肉 患 者 亲 属 筛 查 年 龄 为 其 发 病 年 龄 减 10 岁 若 未 发 现 息 肉, 每 5 年 1 次 复 查 结 肠 镜, 若 发 现 近 端 锯 齿 状 息 肉 或 多 发 腺 瘤, 考 虑 每 1-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 d a 锯 齿 状 息 肉 病 指 南 是 根 据 现 有 证 据 得 出 的 专 家 意 见 b Snover DC, Ahnen DJ, Burt RW, Odze RD. Serrated polyps of the colon and rectum and serrated polyposis. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, eds. WHO Classification of Tumours of the Digestive System: LYON: IARC,2010: c 锯 齿 状 息 肉 病 的 最 终 分 类 有 待 于 更 有 决 定 性 意 义 的 遗 传 性 / 表 观 遗 传 学 分 子 特 征 这 些 病 症 被 认 为 是 癌 前 病 变 在 没 有 更 多 数 据 之 前, 建 议 按 照 腺 瘤 处 理 此 类 息 肉 d 锯 齿 状 息 肉 包 括 增 生 性 息 肉 扁 平 锯 齿 状 腺 瘤 / 息 肉 和 传 统 的 锯 齿 状 腺 瘤 e 足 够 作 出 锯 齿 状 息 肉 病 诊 断 所 需 的 息 肉 数 目 尚 无 定 论 少 于 20 枚 息 肉 也 可 诊 断 为 锯 齿 状 息 肉 病 f 直 肠 和 乙 状 结 肠 多 发 增 生 性 息 肉 不 能 诊 断 为 SPS 这 些 远 端 的 息 肉 在 计 算 肿 瘤 负 荷 时 不 应 计 算 在 内, 除 非 大 于 10mm 或 具 有 锯 齿 状 息 肉 的 额 外 特 征 ( 锯 齿 状 改 变 延 续 至 隐 窝 基 底 部, 隐 窝 基 底 增 宽 或 呈 靴 状 ) g Boparai KS, Reitsma JB, Lemmens V, et al. Increased colorectal cancer risk in first degree relatives of patients with hyperplastic polyposis syndrome. Gut 2010;59: SPS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

35 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 病 因 未 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 以 下 是 无 APC 基 因 或 一 对 MUTYH 等 位 基 因 突 变 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 患 者 的 治 疗 / 随 访 建 议 表 型 治 疗 / 随 访 有 100 枚 以 上 腺 瘤 者 按 FAP 治 疗 ( 见 FAP-1) 有 10 至 100 枚 腺 瘤, 负 荷 较 小, 可 在 内 镜 下 息 肉 切 除 者 每 1-2 年 1 次 内 镜 检 查 及 息 肉 切 除 建 议 切 除 所 有 息 肉 若 未 能 达 到, 则 短 期 内 重 复 有 10 至 100 枚 腺 瘤, 较 密 集 或 大 息 肉 无 法 内 镜 下 切 除 次 全 结 肠 切 除 若 直 肠 息 肉 密 集 不 能 内 镜 下 切 除, 则 考 虑 结 直 肠 切 除 一 级 亲 属 中 有 40 岁 前 发 现 100 枚 以 上 腺 瘤 者 a,b 考 虑 岁 开 始 结 肠 镜 检 查 24 岁 前 每 年 1 次 岁 每 2 年 1 次 岁 每 3 年 1 次 44 岁 以 后 每 3-5 年 1 次 若 发 现 息 肉, 则 参 考 经 典 型 FAP 患 者 本 人 的 治 疗 与 随 访 ( 见 FAP-1) 一 级 亲 属 中 有 发 现 枚 腺 瘤 者 a,b 考 虑 每 3-5 年 1 次 结 肠 镜 检 查 及 息 肉 切 除 c, 开 始 年 龄 为 40 岁 或 亲 属 发 现 未 恶 变 息 肉 的 年 龄 中 较 早 者 一 级 亲 属 中 有 40 岁 以 上 发 现 100 枚 以 上 腺 瘤 者 a,b 若 该 亲 属 的 息 肉 未 恶 变, 考 虑 40 岁 开 始 每 2-3 年 1 次 结 肠 镜 检 查 及 息 肉 切 除 c a b c 息 肉 病 患 者 的 家 属 应 考 虑 进 行 基 因 检 测 ( 见 APC/MUTYH-1) 现 有 的 证 据 仍 不 足 以 得 出 关 于 开 始 检 查 年 龄 和 检 查 间 隔 的 公 认 的 标 准 若 发 现 多 发 息 肉, 则 根 据 息 肉 类 型 数 目 和 大 小 决 定 每 1-3 年 复 查 肠 镜 CPUE 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

36 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 其 他 与 结 直 肠 癌 相 关 的 高 危 综 合 征 Li-Fraumeni 综 合 征 ( 见 NCCN 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 乳 腺 和 卵 巢 指 南 ) TP53 基 因 结 直 肠 癌 风 险 : 其 一 生 罹 患 结 直 肠 癌 的 风 险 增 高, 特 别 是 年 轻 时. 结 肠 癌 外 恶 性 肿 瘤 风 险 : 软 组 织 肉 瘤, 骨 肉 瘤, 乳 腺 癌, 白 血 病, 肾 上 腺 皮 质 癌, 脑 肿 瘤, 以 及 其 他 肿 瘤 PTEN 错 构 瘤 综 合 征 / 多 发 性 错 构 瘤 综 合 征 (Cowden 综 合 征 ) ( 见 NCCN 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 乳 腺 和 卵 巢 指 南 ) PTEN 基 因 结 直 肠 癌 风 险 : 高 达 92% 的 多 发 性 错 构 瘤 综 合 征 患 者 具 有 结 肠 息 肉, 目 前 预 计 其 结 直 肠 癌 患 病 率 约 9-18% 1 结 肠 癌 外 恶 性 肿 瘤 风 险 : 乳 腺 癌, 子 宫 内 膜 癌, 甲 状 腺 癌 和 肾 癌 1 Stanich PP, Pilarski R, Rock J, Frankel WL, El-Dika S, Meyer MM. Colonic manifestations of PTEN hamartoma tumor syndrome: Case series and systematic review. World J Gastroenterol. 2014;20: ADDIT 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华

37 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 讨 论 NCCN 证 据 和 共 识 的 分 类 : 1 类 : 推 荐 基 于 高 水 平 证 据 ( 如 随 机 对 照 试 验 ),NCCN 已 达 成 统 一 的 共 识 2A 类 : 推 荐 基 于 稍 低 水 平 证 据,NCCN 有 统 一 的 共 识 2B 类 : 推 荐 基 于 稍 低 水 平 证 据,NCCN 无 统 一 的 共 识 ( 但 没 有 较 大 分 歧 ) 3 类 : 推 荐 基 于 任 何 级 别 证 据, 但 NCCN 有 较 大 分 歧 注 : 如 非 标 明, 所 有 共 识 级 别 均 为 2A 类 目 录 概 述... MS-2 遗 传 性 结 肠 癌... MS-2 Lynch 综 合 征 ( 遗 传 性 非 息 肉 性 结 直 肠 癌 )... MS-2 Lynch 综 合 征 的 分 子 及 基 因 检 测... MS-3 Lynch 综 合 征 检 测 标 准... MS-3 初 始 检 测 策 略... MS-4 确 诊 检 测... MS-5 新 发 Lynch 综 合 征... MS-5 Lynch 综 合 征 的 监 测 随 访... MS-6 结 肠 癌 的 监 测 随 访... MS-6 子 宫 内 膜 癌 和 卵 巢 癌 的 监 测 随 访... MS-6 其 他 肿 瘤 的 监 测 随 访... MS-6 随 访 发 现 及 处 理... MS-7 Lynch 综 合 征 的 化 学 预 防... MS-7 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病... MS-7 诊 断 : 经 典 型 vs. 轻 表 型... MS-8 FAP 和 AFAP 患 者 处 理... MS-8 经 典 型 FAP 家 族 史 个 体 的 术 前 监 测... MS-8 轻 表 型 FAP 家 族 史 个 体 的 术 前 监 测... MS-10 轻 表 型 FAP 患 者 的 术 前 监 测... MS-10 FAP 和 AFAP 患 者 的 手 术 选 择... MS-10 FAP 患 者 的 术 后 监 测... MS-12 AFAP 患 者 的 术 后 监 测... MS-13 FAP 和 AFAP 患 者 的 化 学 预 防... MS-13 MUTYH 相 关 息 肉 病... MS-14 MAP 患 者 的 术 前 和 手 术 处 理... MS-15 MAP 患 者 的 术 后 监 测... MS-15 FAP,AFAP 和 MAP 基 因 检 测... MS-16 原 因 不 明 的 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病... MS-17 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征... MS-17 锯 齿 状 息 肉 病 的 处 理... MS-17 一 级 亲 属 的 处 理... MS-17 参 考 文 献... MS-18 MS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ;

38 2015 年 第 1 版 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 概 述 在 美 国, 结 直 肠 癌 是 第 四 常 见 肿 瘤 在 2012 年, 全 美 国 估 计 有 例 结 肠 癌 以 及 例 直 肠 癌 新 发 病 例, 同 年 估 计 有 例 患 者 死 于 结 直 肠 癌 [1] 当 然, 重 要 的 是 结 直 肠 癌 的 发 病 率 从 1976 年 的 60.6/10 万 人 群 降 到 了 2005 年 的 46.4/10 万 人 群 [2] 从 2004 年 到 2008 年, 结 直 肠 癌 的 发 病 率 男 性 以 年 平 均 2.7%, 女 性 年 平 均 2.1% 的 速 度 持 续 下 降 [3] 此 外, 自 1990 年 到 2007 年, 可 能 是 因 为 通 过 筛 查 提 高 了 早 诊 率 及 更 好 的 治 疗 手 段, 结 直 肠 癌 的 死 亡 率 下 降 了 近 35%[4] 目 前, 对 于 I 期 结 肠 癌 患 者, 5 年 的 相 关 生 存 率 达 96%[5] 结 直 肠 癌 通 常 都 为 散 发, 但 家 族 聚 集 现 象 也 很 常 见 结 直 肠 癌 的 遗 传 易 感 性 包 括 一 些 研 究 较 清 楚 的 遗 传 综 合 征, 如 Lynch 综 合 征 ( 通 常 也 被 称 为 遗 传 性 非 息 肉 病 性 结 直 肠 癌, 或 HNPCC) 家 族 性 腺 瘤 样 息 肉 病 (FAP) 以 及 Mut- 人 类 基 因 (MUTYH 基 因 ) 相 关 息 肉 病 (MAP) 其 他 已 命 名 的 综 合 征 有 Muir-Torre 综 合 征, Turcot( 胶 质 瘤 息 肉 病 综 合 征 ), Gardner 综 合 征, Cowden 综 合 征 ( 多 发 性 错 构 瘤 综 合 征 ), Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综 合 征, Peutz-Jeghers( 遗 传 性 胃 肠 道 息 肉 病 伴 黏 膜 皮 肤 色 素 沉 着 征 ), 幼 年 息 肉 病 综 合 征, 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 (SPS)[6-8] 本 NCCN 结 直 肠 癌 筛 查 指 南 提 供 了 对 高 危 患 者 的 处 理 建 议, 包 括 对 Lynch 综 合 征 家 族 性 腺 瘤 样 息 肉 病 (FAP) MUTYH 基 因 相 关 息 肉 病 (MAP) Peutz-Jeghers( 遗 传 性 胃 肠 道 息 肉 病 伴 黏 膜 皮 肤 色 素 沉 着 征 ) 幼 年 息 肉 病 综 合 征 锯 齿 状 息 肉 病 综 合 征 (SPS) 的 建 议 遗 传 性 结 肠 癌 结 直 肠 癌 的 遗 传 易 感 性 包 括 已 研 究 较 清 楚 的 遗 传 综 合 征, 如 Lynch 综 合 征 (HNPCC) FAP MAP, 以 及 其 他 不 常 见 的 综 合 征 在 这 些 遗 传 综 合 征 中, 了 解 这 些 家 族 的 潜 在 遗 传 基 础 是 关 键 若 存 在 遗 传 性 综 合 征 的 考 虑, 本 指 南 建 议 推 荐 这 些 病 人 给 遗 传 服 务 机 构 或 遗 传 咨 询 师 经 过 评 估, 对 诊 断 为 Lynch 综 合 征 (HNPCC) FAP 或 MAP 患 者 的 处 理 如 下 面 所 述 对 Peutz-Jeghers 综 合 征 或 幼 年 性 息 肉 病 患 者 建 议 推 荐 给 这 方 面 疾 病 的 专 业 团 队 ; 对 这 类 疾 病 的 患 者 以 及 SPS 的 患 者 的 随 访 在 流 程 部 分 已 经 列 出 对 那 些 有 家 族 风 险 但 没 有 临 床 综 合 征 表 现 的 个 体, 指 南 建 议 其 处 理 应 该 与 那 些 有 阳 性 家 族 史 的 患 者 相 同, 或 者 遵 循 指 南 对 未 知 病 因 的 结 肠 息 肉 病 的 推 荐 建 议 Lynch 综 合 征 ( 遗 传 性 非 息 肉 病 性 结 直 肠 癌 ) Lynch 综 合 征 是 结 肠 癌 遗 传 易 感 性 中 最 常 见 的 类 型, 占 所 有 结 直 肠 癌 病 例 的 2%-4%; 该 遗 传 综 合 征 通 常 是 因 为 4 个 错 配 修 复 基 因 (MMR:MLH1, MSH2, MSH6, 或 PMS2) 中 的 某 一 个 发 生 胚 系 突 变 的 结 果, 尽 管 还 发 现 其 他 可 能 与 之 相 关 的 3 个 基 因 (LH3, PMS1, 和 EXO1)[13] 最 新 的 证 据 表 明 EPCAM( 上 皮 细 胞 粘 附 分 子 ) 基 因 的 3 末 端 缺 失 将 使 MSH2 启 动 子 甲 基 化, 最 终 导 致 MSH2 基 因 的 沉 默, 是 Lynch 综 合 征 的 又 一 个 病 因 [14,15] EPCAM 2015 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ; MS-2

39 2015 年 第 1 版 遗 传 / 家 族 性 高 危 风 险 评 估 : 结 直 肠 基 因 的 部 分 缺 失 所 导 致 的 病 例, 占 免 疫 组 化 检 测 MSH2 蛋 白 缺 失 而 无 MSH2 胚 系 突 变 病 例 的 20%-25%[15] 临 床 符 合 Lynch 综 合 征 的 患 者 超 半 数 可 以 检 测 到 MMR 基 因 的 突 变, 而 对 携 带 其 中 某 一 个 基 因 突 变 的 个 体, 其 患 结 直 肠 癌 的 终 身 风 险 达 80%[16] 此 类 患 者 80%-90% 发 生 有 微 卫 星 不 稳 定 (MSI)[17,18] 已 经 表 明, 对 Lynch 综 合 征 患 者 的 监 测 可 以 降 低 其 结 直 肠 癌 的 发 病 率, 并 对 另 一 种 此 类 患 者 常 患 肿 瘤 子 宫 内 膜 癌 的 早 期 诊 断 也 可 能 获 益 [19,20] 对 携 带 者 肿 瘤 发 生 率 也 会 升 高 的 其 他 肿 瘤, 建 议 对 其 特 殊 部 位 进 行 评 估 并 重 视 它 的 症 状, 包 括 胃 癌 卵 巢 癌 胰 腺 癌 尿 道 肿 瘤 脑 肿 瘤 ( 恶 性 胶 质 细 胞 瘤 ) 小 肠 癌, 以 及 皮 脂 腺 腺 瘤 息 肉 病 和 角 化 棘 皮 瘤, 虽 然 对 这 些 部 位 进 行 监 测 的 意 义 还 不 明 确 (Lindor et al[20]) 对 于 个 体, 本 指 南 列 出 了 Lynch 综 合 征 相 关 的 家 族 史 危 险 因 素 因 为 此 类 个 体 结 直 肠 癌 的 高 发 风 险, 对 其 进 行 密 集 的 筛 查 是 必 要 的, 尽 管 最 优 的 检 查 间 期 仍 未 在 临 床 试 验 中 得 出 在 这 一 领 域 的 推 荐 建 议 是 基 于 目 前 可 获 得 的 最 佳 证 据, 当 然, 仍 然 需 要 跟 多 的 数 据 支 持 Lynch 综 合 征 的 分 子 诊 断 与 基 因 检 测 尽 管 通 过 基 因 测 序 来 确 定 MMR 基 因 (MLH1, MSH2, MSH6, 和 PMS2) 胚 系 突 变 可 以 确 诊 Lynch 综 合 征, 但 结 直 肠 癌 患 者 在 测 序 前 通 常 进 行 了 两 轮 筛 查 : 首 先 是 基 于 家 族 史 与 年 龄, 然 后 是 对 肿 瘤 组 织 的 检 测 当 然, 接 下 来 进 行 更 详 细 的 讨 论, 现 在 很 多 机 构 已 不 考 虑 患 者 的 家 族 史 或 年 龄 而 直 Lynch 综 合 征 的 检 测 标 准 已 经 发 展 有 数 套 标 准 用 于 识 别 那 些 需 要 进 一 步 检 测 的 Lynch 综 合 征 可 能 患 者 第 一 版 Lynch 综 合 征 最 低 临 床 诊 断 标 准 (Amsterdam criteria 阿 姆 斯 特 丹 标 准 ) 在 1991 年 被 引 入, 并 在 1999 年 进 行 了 修 订 (Amsterdam II criteria)[21] 近 50% 符 合 Amsterdam II 标 准 的 家 族 存 在 MMR 基 因 突 变 [22] 这 个 标 准 非 常 的 严 格, 因 此 错 失 了 近 68% 的 Lynch 综 合 征 患 者 [23] 后 来 发 展 的 经 典 贝 塞 斯 达 指 南 (Bethesda guidelines) 为 那 些 需 要 进 行 微 卫 星 不 稳 定 性 (MSI) 检 测 的 结 直 肠 癌 提 供 了 一 个 宽 泛 的 标 准 [24] 美 国 国 家 癌 症 研 究 所 (The National Cancer Institute) 在 2002 年 引 入 了 修 订 后 的 Bethesda 指 南, 来 明 确 MSI 检 测 的 选 择 标 准 [25] 一 项 研 究 报 道, 在 符 合 修 订 版 Bethesda 标 准 且 组 织 存 在 微 卫 星 不 稳 定 的 结 肠 癌 患 者 中 有 65% 的 患 者 可 以 检 测 到 MLH1 和 MSH2 基 因 突 变 [26]; 另 外 一 项 研 究 报 道 了 修 订 版 Bethesda 标 准 的 准 确 率, 并 总 结 出 该 标 准 在 识 别 需 要 进 一 步 检 测 的 患 者 是 有 用 的 [27] 符 合 修 订 版 Bethesda 标 准 的 患 者, 携 带 MLH1 和 MSH2 胚 系 突 变 的 相 对 危 险 度 为 33.3 (95% CI, ; P= 0.001) 对 符 合 Bethesda 标 准 的 患 者 进 行 肿 瘤 MSI 的 筛 查 不 仅 对 新 近 诊 断 结 直 肠 癌 患 者 成 本 效 益 好, 在 考 虑 获 益 时, 对 突 变 携 带 者 的 兄 弟 姐 妹 以 及 其 子 女 的 成 本 效 益 也 是 好 的 一 些 其 他 新 的 模 型 也 被 建 立 起 来 用 于 评 估 患 者 携 带 MMR 基 因 突 变 的 可 能 [23,29-31] 这 些 电 脑 程 序 是 基 于 家 族 史 或 个 体 病 史 给 出 基 因 突 变 的 概 率 接 对 所 有 的 患 者 进 行 肿 瘤 组 织 的 初 步 检 测 和 / 或 未 来 发 展 为 肿 瘤 的 概 率 PREMM1,2,6 模 型 可 以 在 MS 年 第 1 版,05/04/ NCCN Inc. ( 美 国 国 家 癌 症 综 合 网 络 ) 版 权 所 有 未 经 NCCN 书 面 授 权 许 可, 不 可 将 这 些 指 南 和 解 释 部 分 以 任 何 形 式 复 制 翻 译 : 丁 培 荣, 姜 武, 孔 令 亨, 刘 国 臣, 唐 京 华 ;