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1 述 评 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 研 究 进 展 和 展 望 王 石 林, 顾 国 利 王 石 林, 顾 国 利. 中 国 人 民 解 放 军 空 军 总 医 院 普 通 外 科 北 京 市 王 石 林, 主 任 医 师, 科 主 任. 主 要 从 事 遗 传 性 胃 肠 道 肿 瘤 的 临 床 和 基 础 研 究. 作 者 贡 献 分 布 : 本 文 由 王 石 林 和 顾 国 利 共 同 综 述 完 成, 王 石 林 审 校. 通 讯 作 者 : 王 石 林, , 北 京 市, 中 国 人 民 解 放 军 空 军 总 医 院 普 通 外 科. wangshilin@medmail.com.cn 电 话 : 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : Research progress and prospect of hereditary colorectal neoplasm Shi-Lin Wang, Guo-Li Gu Shi-Lin Wang, Guo-Li Gu. Department of General Surgery, the General Hospital of Chinese PLA Air Force, Beijing , China Correspondence to: Shi-Lin Wang, Department of General Surgery, the General Hospital of Chinese PLA Air Force, Beijing , China. wangshilin@medmail.com.cn Received: Revised: Abstract Colorectal cancer is one of most common digestive malignant tumours; both the incidence and mortality are on the top list. Studies show that nearly a third of the colorectal cancer was caused by hereditary colorectal tumours. Hereditary colorectal tumours mainly include two categories: hereditary nonpolyposis colorectal cancer and hereditary colorectal polyposis; and hereditary colorectal polyposis can also be divided into two types: adenomatous polyposis syndrome and hamartoma polyposis syndrome; including a serial of diseases, such as familial adenomatous polyposis, Peutz-Jeghers syndrome, familial juvenile polyposis coli, PTEN hamartoma tumor syndrome, hereditary mixed polyposis syndrome, et al. Hereditary colorectal tumours is one of the hotspot of clinical oncology for its special genetic basis and clinicopathologic features. In order to deepen people's understanding and improve clinicians' diagnostic ability of hereditary colorectal tumors, the research progress and agreement of hereditary colorectal tumors are 1

2 summarized and the clinical management is predicted in this paper. Key Words: colorectal neoplasm; Hereditary disease; progress. Wang SL, Gu GL. Research progress and prospect of hereditary colorectal neoplasm. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2009; 17() 摘 要 结 直 肠 癌 是 我 国 最 常 见 的 消 化 道 恶 性 肿 瘤 之 一, 其 发 病 率 和 死 亡 率 都 居 全 部 恶 性 肿 瘤 的 前 列. 研 究 显 示 : 约 有 将 近 1/3 的 结 直 肠 癌 是 由 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 引 起. 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 包 括 遗 传 性 非 息 肉 病 性 结 直 肠 癌 和 遗 传 性 结 肠 息 肉 病 两 大 类 ; 后 者 又 可 分 为 腺 瘤 性 息 肉 病 综 合 征 和 错 构 瘤 息 肉 病 综 合 征 两 类, 包 括 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 及 其 亚 型 遗 传 性 色 素 沉 着 消 化 道 息 肉 病 综 合 征 家 族 性 幼 年 性 结 肠 息 肉 病 PTEN 错 构 瘤 肿 瘤 综 合 征 遗 传 性 混 合 息 肉 病 综 合 征 等 一 系 列 疾 病. 因 其 遗 传 病 因 特 殊 临 床 病 理 特 点 突 出, 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 是 目 前 临 床 肿 瘤 学 研 究 的 热 点. 本 文 简 要 总 结 了 近 年 来 国 内 外 学 者 在 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 研 究 中 所 取 得 的 共 识 与 进 展, 并 就 其 临 床 诊 治 进 行 讨 论 和 展 望. 以 期 加 深 人 们 对 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 认 识, 提 高 医 务 人 员 对 上 述 疾 病 的 临 床 诊 治 能 力. 关 键 词 : 结 直 肠 肿 瘤 ; 遗 传 性 疾 病 ; 进 展. 王 石 林, 顾 国 利. 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 研 究 进 展 和 展 望. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2009; 17() 0 引 言 结 直 肠 癌 是 我 国 最 常 见 的 消 化 系 恶 性 肿 瘤 之 一, 其 发 病 率 和 死 亡 率 都 居 全 部 恶 性 肿 瘤 的 前 列, 且 呈 逐 年 上 升 的 趋 势 [1]. 研 究 显 示 [2] : 约 有 将 近 1/3 的 结 直 肠 癌 是 由 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 引 起. 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 包 括 遗 传 性 非 息 肉 病 性 结 直 肠 癌 (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC) 和 遗 传 性 结 肠 息 肉 病 (hereditary colorectal polyposis) 两 大 类 [3] ; 后 者 又 可 分 为 腺 瘤 性 息 肉 病 综 合 征 和 错 构 瘤 息 肉 病 综 合 征 两 类, 包 括 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (familial adenomatous polyposis, FAP) 及 其 亚 型 遗 传 性 色 素 沉 着 - 消 化 道 息 肉 病 综 合 征 (Peutz-Jeghers 2

3 syndrome, PJS) 家 族 性 幼 年 性 结 肠 息 肉 病 (familial juvenile polyposis coli, FJPC) PTEN 错 构 瘤 肿 瘤 综 合 征 (PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS) 遗 传 性 混 合 息 肉 病 综 合 征 (hereditary mixed polyposis syndrome, HMPS) 等 一 系 列 疾 病. 由 于 遗 传 病 因 特 殊 临 床 病 理 特 点 突 出, 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 是 目 前 临 床 肿 瘤 学 研 究 的 热 点 [4]. 本 文 简 要 总 结 了 近 年 来 国 内 外 学 者 在 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 研 究 中 所 取 得 的 共 识 与 进 展, 并 就 其 临 床 诊 治 进 行 展 望. 以 期 加 深 人 们 对 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 认 识, 提 高 临 床 医 生 对 上 述 疾 病 的 诊 治 能 力. 1 遗 传 性 非 息 肉 病 性 结 直 肠 癌 (HNPCC) HNPCC 又 称 Lynch 综 合 征, 是 一 种 由 错 配 修 复 基 因 (mismatch repair gene, MMR) 种 系 突 变 而 引 起 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 [4]. HNPCC 是 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 重 要 代 表, 约 占 全 部 大 肠 癌 的 5%~15%; 也 是 被 研 究 的 比 较 深 入 透 彻 的 遗 传 性 肿 瘤. 1.1 遗 传 学 基 础 目 前 已 证 实, MMR 的 种 系 突 变 以 及 由 突 变 而 引 起 的 微 卫 星 序 列 不 稳 定 (microsatellite instability, MSI) 是 HNPCC 发 生 的 遗 传 学 基 础 [5]. 每 个 MMR 基 因 ( 包 括 hmlh1 hmsh2 hpms1 hpms2 hmsh3 和 hmsh6 等 ) 都 编 码 一 个 参 与 DNA 错 配 修 复 的 蛋 白 质. 这 些 蛋 白 质 组 成 一 种 杂 聚 多 酶 复 合 体 系 ; 通 过 识 别 黏 合 剪 切 复 制 等 功 能 纠 正 DNA 复 制 的 错 误. HNPCC 患 者 遗 传 性 获 得 胚 系 突 变 的 MMR 基 因, 一 旦 其 靶 器 官 ( 大 肠 子 宫 内 膜 小 肠 肾 盂 输 尿 管 等 ) 的 黏 膜 上 皮 中 另 一 条 正 常 的 等 位 基 因 发 生 体 细 胞 突 变 或 缺 失, 则 使 该 基 因 失 活, 相 应 的 编 码 蛋 白 的 缺 失 将 影 响 DNA 错 配 修 复 功 能, 从 而 使 细 胞 具 有 了 恶 变 的 可 能 性. 当 MMR 基 因 发 生 突 变 和 功 能 缺 陷 时, DNA 复 制 错 误 的 增 加 将 使 基 因 组 DNA 的 微 卫 星 序 列 发 生 延 长 或 缩 短. 从 而 出 现 明 显 的 重 复 次 数 变 化 的 不 稳 定 性 即 MSI. 根 据 MSI 表 达 的 不 同, 大 肠 癌 可 分 为 微 卫 星 高 度 不 稳 定 (MSI-H) 微 卫 星 低 度 不 稳 定 (MSI-L) 及 微 卫 星 稳 定 (MSS)3 类. 如 选 取 贝 斯 塔 遗 传 标 记 (Bethesda Markers): BAT-26 BAT-25 D2S123 D5S346 和 D17S250 这 5 个 位 点 作 为 标 志, 若 有 2 个 以 上 位 点 表 现 为 MSI(+) 即 为 MSI-H, 若 1 个 位 点 表 现 为 MSI(+) 则 为 MSI-L. 如 在 以 上 5 个 位 点 基 础 上 再 选 取 BAT-40 BAT-34ca TGFβRⅡ ACTC 等 作 为 检 测 位 点, 则 大 于 30%-40% 的 标 志 物 阳 性 为 MSI-H, 小 于 30% 的 标 志 物 阳 性 为 MSI-L, 没 有 标 志 物 阳 性 则 为 MSS. 1.2 临 床 病 理 特 点 HNPCC 的 临 床 病 理 特 点 非 常 突 出. 这 也 是 其 被 人 们 认 识 和 深 入 研 究 的 主 要 原 因. 目 前 国 内 3

4 外 对 于 HNPCC 的 临 床 病 理 特 征 形 成 以 下 共 识 [3-7] : (1) 发 病 年 龄 早, 中 位 年 龄 约 44 岁, 较 散 发 性 大 肠 癌 提 前 约 20 年 ; (2) 肿 瘤 多 位 于 近 段 结 肠, 约 70% 位 于 脾 曲 近 侧 ; (3) 同 时 或 异 时 性 多 原 发 大 肠 癌 明 显 增 多, 结 肠 不 全 切 除 后 10 年 内 约 40% 再 发 ; (4) 结 直 肠 外 恶 性 肿 瘤 发 生 率 高, 包 括 子 宫 内 膜 癌 卵 巢 癌 胃 癌 小 肠 癌 肾 盂 输 尿 管 癌 等 一 系 列 相 关 肿 瘤 ; (5) 大 肠 癌 具 有 特 殊 的 病 理 特 点 : 低 分 化 腺 癌 和 粘 液 腺 癌 常 见 ; 低 分 化 腺 癌 常 有 一 个 清 晰 的 边 界, 且 伴 有 大 量 的 淋 巴 细 胞 浸 润 或 类 似 Crohn s 反 应 的 淋 巴 样 细 胞 的 聚 集 ; 肿 瘤 多 呈 膨 胀 性 生 长, 而 不 是 浸 润 性 生 长 ; 90% 的 大 肠 癌 细 胞 呈 双 倍 体 或 近 双 倍 体 等 ; (6) 呈 现 家 族 聚 集 和 垂 直 遗 传 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 特 征 ; (7) 预 后 较 好. HNPCC 的 上 述 临 床 病 理 特 点 可 能 与 一 些 细 胞 信 号 通 路 参 与 其 肿 瘤 的 形 成 和 发 展 过 程 有 关 [8-10]. 1.3 临 床 诊 治 现 状 临 床 诊 断 标 准 随 着 人 们 对 HNPCC 临 床 病 理 特 点 的 认 识 逐 步 深 入, HNPCC 的 临 床 诊 断 标 准 也 在 不 断 修 正 [4,11]. 目 前 国 际 上 公 认 的 是 由 HNPCC 国 际 合 作 组 织 (HNPCC-ICG) 于 1998 年 制 定 的 Amsterdam 标 准 Ⅱ [4,11] : (1) 亲 属 中 3 例 以 上 患 有 组 织 学 证 实 的 HNPCC 相 关 肿 瘤 ( 包 括 大 肠 癌 子 宫 内 膜 癌 小 肠 癌 肾 盂 输 尿 管 癌 ), 其 中 1 例 为 另 2 例 的 一 级 亲 属 ; (2) 肿 瘤 累 及 连 续 的 二 代 人 ; (3) 其 中 至 少 1 例 发 病 年 龄 小 于 50 岁. 该 标 准 肯 定 了 大 肠 外 恶 性 肿 瘤 在 HNPCC 中 的 诊 断 价 值, 但 因 欧 美 国 家 HNPCC 家 族 成 员 发 生 胃 癌 和 肝 癌 的 危 险 度 不 高, 故 未 将 这 两 种 肿 瘤 列 入 其 中. 然 而 在 亚 洲 ( 特 别 是 东 亚 地 区 ), HNPCC 患 者 中 胃 癌 和 肝 癌 的 发 病 率 较 高 [12], 而 子 宫 内 膜 癌 和 小 肠 癌 的 发 病 率 比 较 低. 因 此 Amsterdam 标 准 Ⅱ 可 能 更 适 合 于 欧 美 国 家 年 全 国 遗 传 性 大 肠 癌 协 作 组 在 杭 州 会 议 上 制 定 了 中 国 人 HNPCC 家 系 筛 检 标 准 [13] : 家 系 中 至 少 有 2 例 组 织 病 理 学 明 确 诊 断 的 大 肠 癌 患 者, 其 中 的 2 例 为 父 母 与 子 女 或 同 胞 兄 弟 姐 妹 的 关 系, 并 且 符 合 以 下 一 条 : (1) 至 少 1 例 为 多 发 性 大 肠 癌 患 者 ( 包 括 腺 瘤 ); (2) 至 少 1 例 大 肠 癌 发 病 早 于 50 岁 ; (3) 家 系 中 至 少 1 人 患 HNPCC 相 关 肠 外 恶 性 肿 瘤 ( 包 括 胃 癌 子 宫 内 膜 癌 小 肠 癌 输 尿 管 或 肾 盂 癌 卵 巢 癌 肝 胆 系 统 癌 ) 同 时, 还 制 定 了 实 验 室 筛 检 策 略 : HNPCC 可 疑 家 系 均 应 进 行 hmlh1 hmsh2 免 疫 组 化 和 MSI 检 测. 两 项 均 阴 性 者 无 需 进 行 突 变 检 测 分 析 ; 两 项 之 一 阳 性 者, 则 需 进 行 hmlh1 和 hmsh2 基 因 种 系 突 变 检 测 分 析. MSI 的 检 测 位 点 依 国 际 统 一 要 求 采 用 贝 斯 塔 遗 传 标 记 (Bethesda Markers): BAT-26 BAT-25 D2S123 D5S346 和 D17S250. 免 疫 组 化 统 一 用 Oncogene 公 司 (hmsh2) 和 PharMingen 公 司 4

5 (hmlh1, clone G618215) 试 剂 盒. 同 时 指 出 突 变 的 初 步 筛 查 可 采 用 PCR-SSCP 或 DHPLC 的 方 法, 或 直 接 进 行 DNA 序 列 测 定. 中 国 人 HNPCC 家 系 筛 查 标 准 吸 取 了 以 前 标 准 的 优 点, 其 临 床 诊 断 标 准 涵 盖 范 围 较 广, 同 时 也 兼 顾 了 小 家 系 和 我 国 肿 瘤 谱 的 特 点, 比 较 符 合 临 床 需 要. 同 时, 其 实 验 室 筛 检 策 略 也 将 近 年 来 对 HNPCC 的 分 子 生 物 学 的 研 究 应 用 于 临 床 诊 断, 使 HNPCC 的 诊 断 更 具 有 科 学 性 和 实 用 价 值 [4] 临 床 治 疗 现 状 手 术 治 疗 仍 是 目 前 临 床 治 疗 HNPCC 的 主 要 方 式. 但 分 子 靶 向 治 疗 将 为 HNPCC 的 治 疗 开 辟 新 的 途 径 ( 见 部 分 详 述 ). 目 前, 临 床 上 对 于 HNPCC 的 手 术 治 疗 方 式 仍 有 争 论. 一 部 分 学 者 认 为 [14] : 由 于 HNPCC 患 者 同 时 性 和 异 时 性 多 原 发 大 肠 癌 的 发 生 率 较 高, 如 结 肠 切 除 不 完 全, 约 有 40% 的 患 者 会 在 10 年 内 肿 瘤 再 发. 因 此, HNPCC 患 者 在 首 次 确 诊 时 就 应 施 行 全 结 肠 或 次 全 结 肠 切 除 术. 这 样 可 以 避 免 或 减 少 异 时 多 原 发 结 直 肠 癌 的 风 险, 并 且 避 免 了 HNPCC 病 人 终 生 对 残 留 结 肠 进 行 结 肠 镜 检 查 以 及 漏 诊 的 风 险. 具 体 而 言, 如 癌 灶 位 于 结 肠, 应 行 预 防 性 全 结 肠 切 除 + 回 肠 直 肠 吻 合, 术 后 终 生 对 直 肠 行 肿 瘤 筛 检 ; 如 癌 灶 位 于 直 肠, 则 行 全 结 直 肠 切 除 + 回 肠 肛 管 吻 合. 然 而, 另 有 一 部 分 学 者 认 为 [15] : HNPCC 肿 瘤 谱 广 泛, 即 使 切 除 了 全 部 结 直 肠, 其 它 器 官 也 可 能 患 HNPCC 相 关 肿 瘤. 另 外, HNPCC 患 者 预 后 较 好, 即 使 发 生 异 时 性 多 原 发 结 直 肠 癌, 再 次 手 术 切 除 也 能 取 得 良 好 的 预 后, 如 果 能 够 进 行 密 切 的 结 肠 镜 随 访, 及 时 对 所 发 现 早 期 癌 或 腺 瘤 进 行 处 理, 也 是 一 种 治 疗 的 选 择. 因 此, 对 于 初 发 结 直 肠 癌 的 HNPCC 患 者 应 综 合 考 虑 其 临 床 分 期 预 后 随 访 条 件 及 个 人 意 愿, 向 患 者 提 出 预 防 性 手 术 的 建 议 供 选 择, 在 患 者 知 情 同 意 的 前 提 下 才 考 虑 行 预 防 性 手 术 切 除 治 疗. 目 前, NCCN 指 南 对 HNPCC 初 发 大 肠 癌 仅 是 建 议 考 虑 行 全 结 肠 或 次 全 结 肠 切 除 术. 但 就 我 们 自 身 十 余 年 来 的 临 床 经 验 而 言, 我 们 更 倾 向 于 上 述 后 一 部 分 学 者 的 意 见. 理 由 : (1) 国 内 家 庭 规 模 小 型 化 使 遗 传 传 递 规 律 变 得 不 显 著. 对 于 初 次 接 触 先 证 者, 临 床 医 生 如 不 重 视 家 系 调 查 和 随 访 的 话, 可 能 根 本 无 法 确 诊 其 为 HNPCC 病 例 ; (2)MMR 和 MSI 的 相 关 检 测 尚 未 在 临 床 普 及, 且 其 检 测 结 果 的 稳 定 性 可 靠 性 权 威 性, 以 及 公 众 乃 至 学 者 对 其 在 临 床 上 应 用 的 接 受 认 可 的 程 度 目 前 都 尚 未 达 成 一 致 ; (3) 医 学 伦 理 学 和 基 因 歧 视 问 题 ; (4) 即 使 切 除 了 所 有 大 肠, 患 者 仍 可 患 肠 外 肿 瘤 ; (5) 手 术 创 伤 大 并 发 症 多 效 果 不 确 切, 术 后 患 者 生 活 质 5

6 量 严 重 下 降, 医 疗 纠 纷 多. 2 腺 瘤 性 息 肉 病 综 合 征 临 床 上 腺 瘤 性 息 肉 综 合 征 主 要 见 于 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (familial adenomatous polyposis, FAP). FAP 的 发 病 率 为 1/ 依 据 遗 传 病 因 和 临 床 表 型 的 不 同 [16], FAP 又 可 分 为 经 典 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (classical FAP, CFAP) 轻 表 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (attenuated FAP, AFAP) MYH 相 关 性 息 肉 病 (MYH-associated polyposis, MAP) Gardner 综 合 征 (Gardner syndrome, GS) Turcot 综 合 征 (Turcot syndrome, TS) 等 亚 型. 2.1 经 典 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (CFAP) 遗 传 学 基 础 目 前 已 证 实, CFAP 是 由 APC(Adenomatous Polyposis Coli) 基 因 突 变 引 起 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 [16]. APC 基 因 被 定 位 于 5q 21-22, 包 括 15 个 转 录 外 显 子, 编 码 一 个 参 与 Wnt/β-catenin 细 胞 信 号 通 路 的 APC 蛋 白. 研 究 发 现 : FAP 中 APC 突 变 的 位 点 众 多 且 复 杂. 已 知 的 突 变 位 点 超 过 1400 个, 且 绝 大 多 数 是 形 成 链 终 止 密 码 子 的 移 码 突 变 [17], 从 而 形 成 一 种 无 羧 基 的 截 断 蛋 白 产 物. 这 种 APC 的 功 能 性 缺 失 将 导 致 β- 连 环 素 在 细 胞 质 内 的 异 常 积 聚, 并 与 结 构 转 录 因 子 TCF 家 族 蛋 白 结 合 后 进 入 细 胞 核, 从 而 启 动 和 调 节 Wnt/β-catenin 细 胞 信 号 通 路 的 一 系 列 下 游 靶 基 因 ( 包 括 c-myc cyclind1 MMP-7 和 ITF-2) 的 表 达 [9,10]. 研 究 发 现 : FAP 的 临 床 表 型 与 APC 基 因 的 突 变 位 点 相 关 [17], CFAP 多 见 于 密 码 子 169~1393 之 间 的 突 变. 其 中 密 码 子 1255~1467 间 的 突 变 结 直 肠 息 肉 的 表 型 最 严 重, 而 密 码 子 463~1578 间 的 突 变 常 伴 发 视 网 膜 病 变, 密 码 子 1445~1578 间 的 突 变 与 伴 发 硬 纤 维 瘤 骨 瘤 表 皮 囊 肿 有 关, 密 码 子 279~1309 间 的 突 变 十 二 指 肠 息 肉 发 生 率 明 显 升 高. 但 也 有 基 因 型 相 同 而 临 床 表 型 存 在 显 著 差 异 的 现 象 [18] 临 床 病 理 特 点 2003 年 全 国 遗 传 性 大 肠 癌 协 作 组 制 定 的 FAP 诊 断 标 准 为 [13] : 1 大 肠 内 弥 漫 腺 瘤 性 息 肉, 100 颗 以 上 ;2 或 腺 瘤 性 息 肉 不 足 100 颗 者, 伴 有 家 族 史 或 先 天 性 视 网 膜 色 素 上 皮 肥 厚 ; 3 被 诊 为 FAP 者 应 进 行 APC 基 因 的 突 变 检 测. CFAP 的 临 床 病 理 特 点 非 常 突 出 [16-19] : (1) 息 肉 数 目 多 (>100 个, 甚 至 可 多 达 5000 个 ), 多 分 布 于 左 半 结 肠 ( 尤 以 乙 状 结 肠 和 直 肠 最 多 ), 其 次 为 右 半 结 肠, 再 次 为 横 结 肠. (2) 息 肉 发 生 年 龄 早 ( 平 均 15 岁 ) 恶 变 年 龄 早 ( 平 均 39 岁 ) 恶 变 率 高 ( 几 乎 100%), 且 多 灶 性 恶 变 转 移 早 预 后 差. 如 不 治 疗, 多 在 45 岁 之 前 死 于 大 肠 癌. (3) 息 肉 以 管 状 腺 瘤 绒 毛 状 腺 瘤 和 管 状 绒 6

7 毛 腺 瘤 多 见. 直 径 一 般 <1cm, 多 数 是 宽 基 底, >2cm 者 通 常 有 蒂. (4) 可 伴 发 结 肠 外 表 现 ( 如 : 胃 息 肉 十 二 指 肠 息 肉 硬 纤 维 瘤 先 天 性 视 网 膜 色 素 上 皮 增 生 等 ). 2.2 轻 表 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (AFAP) 遗 传 学 基 础 AFAP 也 是 一 种 由 APC 基 因 突 变 而 引 起 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病. 只 是 由 于 突 变 位 点 的 不 同, AFAP 显 示 出 与 CFAP 明 显 不 同 的 临 床 表 现. 研 究 发 现 [20] : AFAP 相 关 的 APC 突 变 主 要 位 于 3 个 基 因 区 : 5 端 (5 个 外 显 子 中 的 第 一 个 ) 9 号 外 显 子 和 3 远 端. 但 关 于 AFAP 病 人 及 其 APC 基 因 突 变 定 位 的 报 道 多 是 基 于 小 样 本 或 几 个 家 系 的 基 础 研 究. 尚 未 完 全 确 定 引 起 AFAP 或 与 AFAP 相 似 表 型 的 基 因 突 变 谱 问 题 [21] 临 床 病 理 特 点 与 CFAP 相 比, AFAP 具 有 其 独 特 的 临 床 病 理 表 现 [20-22] : (1) 息 肉 数 目 少 ( 通 常 为 10~100 枚 ), 且 呈 右 半 结 肠 分 布 趋 势. (2) 息 肉 发 生 晚 ( 平 均 34 岁 ) 恶 变 晚 ( 平 均 57 岁 ) 恶 变 率 稍 低 (60%), 如 不 治 疗, 死 于 大 肠 癌 时 间 晚 ( 平 均 59 岁 ). (3) 息 肉 多 呈 扁 平 状. 除 CFAP 常 见 病 理 类 型 外, AFAP 还 可 表 现 为 一 种 特 殊 形 式 锯 齿 状 腺 瘤. (4) 常 伴 胃 及 十 二 指 肠 腺 瘤 (50%~66%), 伴 发 硬 纤 维 瘤 较 少 ( 约 为 10%), 其 余 结 肠 外 特 征 报 道 偶 见, 尚 未 见 到 伴 发 先 天 性 视 网 膜 色 素 上 皮 增 生 的 报 道 临 床 诊 断 标 准 目 前, 临 床 尚 无 国 际 通 用 的 AFAP 诊 断 标 准. 较 有 影 响 力 的 是 Nielsen M et al 提 出 AFAP 的 临 床 诊 断 标 准 [23] : 至 少 两 个 病 人 结 直 肠 腺 瘤 数 目 为 10~99 枚, 诊 断 年 龄 >30 岁 或 者 至 少 一 例 病 人 结 直 肠 腺 瘤 数 为 10~99 枚, 诊 断 年 龄 >30 岁 并 且 其 一 级 亲 属 有 伴 发 少 量 腺 瘤 的 结 直 肠 癌, 家 族 成 员 中 没 有 一 例 30 岁 之 前 腺 瘤 总 数 超 过 100 枚 者. 确 诊 AFAP 需 要 依 据 临 床 表 现 结 核 基 因 测 序. 但 是, AFAP 患 者 APC 突 变 的 检 出 率 只 有 30%, 且 基 因 测 序 耗 资 巨 大 费 时 费 力. 这 都 易 导 致 AFAP 在 临 床 工 作 中 的 漏 诊. 2.3 MYH 相 关 性 息 肉 病 (MAP) 遗 传 学 基 础 MAP 是 一 种 由 MYH 基 因 突 变 而 引 起 的 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 [24]. MYH 被 定 位 于 1p p 32.1, 共 有 16 个 外 显 子, 编 码 一 个 由 535 个 氨 基 酸 组 成 的 基 因 产 物. MYH 蛋 白 是 一 种 参 与 碱 基 切 7

8 除 修 复 (base excision repair, BER) 的 转 葡 糖 基 酶. 可 修 复 DNA 复 制 中 错 误 掺 入 的 腺 嘌 呤, 防 止 G:C 到 T:A 突 变. 研 究 发 现 [24,25] : MYH 在 不 同 人 种 的 MAP 中 具 有 不 同 类 型 的 突 变 ( 无 义 错 义 框 移 和 剪 切 位 点 的 突 变, 或 产 生 截 短 蛋 白 ) 临 床 病 理 特 点 与 CFAP 相 比, MAP 有 其 特 殊 的 临 床 病 理 特 点 [25-27] : (1) 息 肉 数 目 少 ( 一 般 <100 个 ), 左 半 结 肠 多 发 ( 尤 以 直 肠 为 重 ), 其 次 为 右 半 结 肠. (2) 息 肉 发 生 晚 恶 变 晚 ( 平 均 46 岁 ) 恶 变 率 高 ( 到 65 岁 时 几 乎 100%). (3) 可 伴 有 结 肠 外 表 现 ( 如 : 胃 底 十 二 指 肠 息 肉 先 天 性 视 网 膜 色 素 上 皮 肥 大 乳 腺 癌 胃 癌 骨 肉 瘤 甲 状 腺 癌 等 ), 但 较 少 见 临 床 诊 断 标 准 目 前 尚 无 国 际 通 用 的 MAP 临 床 诊 断 标 准. 由 于 MAP 的 临 床 表 现 与 AFAP 非 常 相 似, 因 此, 其 确 诊 主 要 依 赖 于 基 因 检 测. 临 床 上 对 于 无 显 性 遗 传 家 族 史, 但 息 肉 数 目 多 于 10 个, 或 具 有 一 些 相 关 肠 外 表 现 的 患 者, 即 应 考 虑 MAP; 对 MYH 基 因 突 变 位 点 比 较 明 确 的 种 族 可 进 行 常 见 突 变 位 点 的 检 测, 如 果 发 现 一 个 突 变 位 点, 则 应 进 行 MYH 全 基 因 测 序. 因 为 MAP 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 患 者 同 胞 有 四 分 之 一 的 患 病 风 险, 所 以 对 其 亲 属 ( 尤 其 是 一 级 亲 属 ) 应 进 行 预 防 性 基 因 检 测. 2.4 Gardner 综 合 征 (GS) GS 是 一 种 少 见 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病, 其 特 征 为 结 直 肠 息 肉 病 合 并 多 发 性 骨 瘤 和 软 组 织 肿 瘤 遗 传 学 基 础 [28-30] 虽 然 目 前 仍 有 争 议, 但 绝 大 多 数 学 者 认 为 GS 是 FAP 的 一 个 特 殊 的 临 床 亚 型 ; 其 遗 传 学 基 础 仍 是 APC 基 因 的 突 变 ( 多 为 密 码 子 1403 和 1578 的 截 短 突 变 ) 临 床 病 理 特 点 GS 的 临 床 病 理 特 点 比 较 突 出 [28-31], 表 现 为 : (1) 结 直 肠 息 肉 数 量 多 (>100 个 ), 分 布 广 泛. (2) 胃 和 十 二 指 肠 息 肉 多 见, 但 小 肠 息 肉 少 见. (3) 息 肉 生 长 多 年 后 在 青 壮 年 发 病, 且 恶 变 率 高. (4) 骨 瘤 合 并 牙 齿 畸 形 和 软 组 织 肿 瘤 ( 皮 脂 腺 囊 肿 硬 纤 维 瘤 脂 肪 瘤 等 ) 为 其 合 并 症, 并 可 伴 随 其 它 瘤 变 ( 如 甲 状 腺 瘤 肾 上 腺 瘤 及 肾 上 腺 癌 等 ) 临 床 诊 断 具 备 结 直 肠 多 发 息 肉 骨 瘤 和 软 组 织 肿 瘤 这 3 大 特 征 者 即 可 确 诊 GS. 但 临 床 上 尚 有 一 些 不 典 型 患 者, 可 仅 表 现 出 结 直 肠 息 肉 病 而 无 肠 外 病 变, 或 仅 有 肠 外 病 变 而 无 结 直 肠 息 肉 病. 8

9 GS 的 肠 外 病 变 通 常 多 为 潜 性 存 在, 需 针 对 性 地 仔 细 诊 察 才 能 发 现. 另 外, 如 不 重 视 家 族 史 的 调 查 也 易 造 成 漏 诊. 2.5 Turcot 综 合 征 (TS) TS 又 称 胶 质 瘤 息 肉 病 综 合 征 (glioma-polyposis syndrome, GPS) 是 一 种 临 床 罕 见 的 FAP 临 床 亚 型 [32]. 其 特 征 为 家 族 性 多 发 性 结 肠 腺 瘤 伴 有 中 枢 神 经 系 统 恶 性 肿 瘤 遗 传 学 基 础 以 往 都 把 TS 的 遗 传 学 基 础 完 全 归 于 APC 基 因 的 突 变 [29,32], 但 近 来 研 究 发 现 [32-35] : MMR( 已 报 道 的 有 hmlh1 hpms2 hmsh6 和 hmsh2) 也 在 TS 中 扮 演 着 非 常 重 要 的 角 色. 甚 至 有 [32] 学 者 开 始 建 议 将 TS 也 划 归 HNPCC 的 范 畴 临 床 病 理 特 点 TS 的 临 床 病 理 特 点 也 比 较 突 出 [32-35], 包 括 : (1) 发 病 率 低, 临 床 上 非 常 罕 见. (2) 发 病 早 ( 平 均 17 岁 ), 预 后 不 良 ( 多 在 发 病 数 年 内 死 于 脑 肿 瘤 ). (3) 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 数 目 多 (100 个 左 右 ), 体 积 较 大, 全 结 肠 分 布, 癌 变 率 高 且 年 龄 较 轻 (20 岁 以 前 ). (4) 神 经 胶 质 瘤 多 发 于 大 脑 半 球, 少 数 发 于 小 脑 脑 干 部 及 脊 髓. 其 病 理 组 织 形 态 多 种 多 样, 如 : 成 胶 质 细 胞 瘤 (glioblastoma) 成 神 经 管 细 胞 瘤 (medulloblastoma) 星 形 细 胞 瘤 (astrocytoma) 多 形 性 成 胶 质 细 胞 瘤 (glioblastoma multiforme) 等. (5) 可 有 结 肠 外 伴 随 病 变, 如 : 胃 十 二 指 肠 及 小 肠 肿 瘤, 脂 肪 瘤, 甲 状 腺 癌, 卵 巢 囊 肿 等, 皮 肤 多 见 咖 啡 牛 乳 色 斑 及 其 他 皮 肤 异 常. 2.6 FAP 结 直 肠 息 肉 的 临 床 治 疗 现 状 上 述 各 种 FAP 临 床 亚 型 的 共 同 特 征 就 是 结 直 肠 腺 瘤 性 息 肉, 由 于 其 恶 变 率 高. 因 此, 目 前 临 床 上 对 于 FAP 的 结 直 肠 息 肉 仍 主 要 采 取 外 科 手 术 治 疗. 随 着 内 窥 镜 技 术 的 发 展 和 内 镜 的 广 泛 应 用, 各 种 内 镜 下 治 疗 成 为 FAP 重 要 的 临 床 治 疗 手 段. 近 来, 分 子 靶 向 治 疗 也 成 为 FAP 的 辅 助 治 疗 手 段 ( 见 部 分 详 述 ). FAP 的 手 术 方 式 大 致 有 3 类 [36,37] : (1) 全 结 肠 直 肠 切 除 + 永 久 性 回 肠 造 口 术 : 适 用 于 全 结 肠 和 直 肠 广 泛 息 肉 病, 并 有 结 肠 癌 和 距 肛 门 6cm 内 的 直 肠 癌 病 例. 该 术 式 并 发 症 多 生 活 质 量 差, 除 直 肠 中 远 段 发 生 癌 变 或 括 约 肌 无 功 能 外, 现 已 很 少 应 用. 实 际 在 临 床 上 仅 适 用 于 已 有 直 肠 癌 形 成 的 患 者. (2) 全 结 肠 直 肠 切 除 + 回 肠 贮 袋 成 形 + 直 肠 鞘 内 肛 管 吻 合 术 : 适 用 于 结 肠 和 直 肠 内 无 癌 变 括 约 肌 完 好 的 50 岁 以 下 的 病 例. 该 手 术 盆 腔 感 染 率 高, 功 能 常 不 理 想. (3) 结 肠 全 切 除 + 直 肠 黏 膜 剥 除 + 回 肠 贮 袋 肛 管 吻 合 术 (IPAA): 为 较 理 想 的 术 式, 因 为 切 除 全 部 大 肠 黏 膜, 彻 底 消 除 腺 瘤 再 发 与 癌 变 的 可 能 性, 又 不 作 永 久 性 回 肠 造 口, 所 以 成 为 近 年 来 9

10 应 用 最 普 遍 且 发 展 较 快 的 手 术. 但 手 术 复 杂, 并 发 症 较 多. 3 错 构 瘤 息 肉 病 综 合 征 1904 年 Albrecht 首 次 使 用 错 构 瘤 (hamartoma) 这 一 术 语, 意 指 在 发 育 中 出 现 错 误 而 形 成 的 肿 瘤 [38]. 此 种 息 肉 可 以 是 以 异 常 和 紊 乱 方 式 排 列 的 正 常 组 织, 也 可 以 是 一 种 或 几 种 组 织 的 非 肿 瘤 性 局 限 性 的 肿 瘤 样 增 生. 既 往 曾 认 为 错 构 瘤 极 少 恶 变, 但 现 在 研 究 发 现 [39] : 错 构 瘤 的 恶 变 比 率 较 高. 临 床 常 见 的 遗 传 性 错 构 瘤 息 肉 病 综 合 征 虽 少 见, 但 种 类 繁 多 临 床 病 理 特 点 突 出. 3.1 遗 传 性 色 素 沉 着 消 化 道 息 肉 病 综 合 征 (PJS) PJS 又 称 黑 斑 息 肉 病, 是 一 种 由 LKB1/STK11 基 因 突 变 引 起 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病. 临 床 较 少 见, 发 病 率 约 为 1/25000, 以 皮 肤 黏 膜 色 素 斑 胃 肠 道 错 构 瘤 息 肉 和 家 族 遗 传 性 为 三 大 临 床 特 征 [40,41]. PJS 是 错 构 瘤 息 肉 病 综 合 征 的 主 要 代 表 遗 传 学 基 础 研 究 证 实 [40-42] : PJS 的 遗 传 学 基 础 是 LKB1/STK11 基 因 突 变. LKB1/STK11 被 定 位 于 19p 13.3, 基 因 全 长 为 2158bp, 编 码 区 长 约 1302bp, 由 9 个 外 显 子 组 成 ; 编 码 一 种 丝 氨 酸 / 苏 氨 酸 激 酶 [42,43] LKB1/STK11. 目 前 已 发 现 的 LKB1/STK11 突 变 类 型 繁 多, 有 : 无 义 突 变 错 义 突 变 大 小 片 段 缺 失 移 码 突 变 剪 接 位 点 突 变 和 碱 基 插 入 等. 几 乎 所 有 的 突 变 都 能 引 起 LKB1/STK11 基 因 异 常 剪 接 的 位 点 突 变, 造 成 mrna 剪 接 异 常, 出 现 错 误 的 翻 译 信 息 ; 使 STK11 蛋 白 激 酶 功 能 发 生 异 常. 无 义 突 变 和 移 码 突 变 使 蛋 白 翻 译 的 终 止 信 号 提 前 出 现, 产 生 截 断 蛋 白 导 致 STK11 蛋 白 激 酶 失 活. 但 并 非 所 有 PJS 患 者 都 有 LKB1/STK11 基 因 的 突 变, LKB1/STK11 基 因 的 胚 系 突 变 仅 可 在 60% 家 族 性 和 50% 散 发 性 PJS 患 者 中 检 测 出 [44,45]. 因 此, 有 学 者 认 为 [44,45] : LKB1/STK11 基 因 突 变 位 点 和 形 式 的 多 样 性 不 仅 与 遗 传 背 景 有 关, 也 可 能 与 PJS 患 者 生 存 的 环 境 有 关 临 床 病 理 特 点 PJS 以 皮 肤 黏 膜 色 素 斑 胃 肠 道 错 构 瘤 息 肉 和 家 族 遗 传 性 为 三 大 临 床 特 征. PJS 息 肉 的 特 点 如 下 [40,45] : 1 息 肉 数 目 多, 大 小 不 一, 全 消 化 道 分 布, 最 好 发 于 空 肠 上 段. 2 息 肉 可 引 起 急 慢 性 腹 痛 肠 套 叠 肠 扭 转 肠 梗 阻 胃 肠 道 出 血 等 并 发 症 ; 以 肠 套 叠 最 常 见, 肠 套 叠 发 生 和 STK11 状 态 无 关. 3 约 有 60% 患 者 有 明 确 或 可 疑 家 族 史, 部 分 可 出 现 隔 代 遗 传, 真 正 散 发 性 PJS 非 常 罕 见. 4 随 着 患 者 年 龄 的 增 长, 息 肉 恶 变 的 风 险 增 加. 5 可 伴 发 肠 外 肿 瘤, 如 : 乳 腺 癌 女 性 生 殖 系 统 肿 瘤 睾 丸 支 持 细 胞 瘤 神 经 结 神 经 胶 质 瘤 等. 10

11 3.1.3 临 床 诊 治 现 状 (1) 诊 断 标 准 [13]: 2003 年 全 国 遗 传 性 大 肠 癌 协 作 组 制 定 的 PJS 的 诊 断 标 准 为 消 化 道 多 发 错 构 瘤 性 息 肉 伴 皮 肤 黏 膜 色 素 沉 着, 可 有 或 无 家 族 史. 被 诊 断 为 PJS 者 应 进 行 行 LKB1/STK11 和 ( 或 )FHIT 基 因 的 检 测. 典 型 PJS 病 例 诊 断 不 难, 但 临 床 医 生 如 不 熟 悉 PJS 临 床 病 理 特 点 不 重 视 家 族 史 的 调 查, 仍 可 造 成 漏 诊. 临 床 上 PJS 需 要 注 意 与 Cronkhite-Canada 综 合 征 相 鉴 别, 后 者 也 可 表 现 为 消 化 道 息 肉 和 黏 膜 色 素 沉 着, 但 其 还 有 脱 发 指 ( 趾 ) 甲 萎 缩 脱 落 的 特 征 性 临 床 表 现. Cronkhite-Canada 综 合 征 发 病 晚, 是 一 种 获 得 性 非 遗 传 性 疾 病, 可 能 与 感 染 缺 乏 生 长 因 子 砷 中 毒 有 关, 精 神 紧 张 过 度 劳 累 也 是 其 高 危 因 素. (2) 治 疗 由 息 肉 而 引 起 的 各 种 并 发 症 是 PJS 病 人 反 复 住 院 治 疗 的 主 要 原 因. 目 前, 手 术 配 合 内 镜 治 疗 是 PJS 息 肉 的 主 要 治 疗 方 式 [46] [47]. 但 分 子 靶 向 治 疗 则 将 是 PJS 息 肉 治 疗 的 方 向 ( 见 部 分 详 述 ). 对 于 小 息 肉 细 蒂 息 肉 可 采 用 内 镜 下 电 灼 烧 除 或 圈 套 摘 除, 但 由 于 PJS 最 好 发 于 空 肠 上 段, 而 该 区 域 是 传 统 胃 镜 结 肠 镜 的 检 查 盲 区, 因 此, 双 气 囊 电 子 小 肠 镜 对 于 PJS 息 肉 的 诊 断 和 治 疗 具 有 非 常 大 的 优 势 [48,49]. 另 外, 内 镜 也 可 以 在 术 前 术 中 和 术 后 三 个 阶 段 对 手 术 进 行 辅 助 配 合. 术 前 内 镜 检 查 有 助 于 了 解 息 肉 的 范 围 大 小 以 及 对 是 否 需 要 外 科 处 理 做 出 初 步 评 价. 术 中 内 镜 检 查 可 了 解 外 科 手 术 探 查 的 盲 区 ( 如 十 二 指 肠 水 平 部 ) 有 无 息 肉 是 否 梗 阻 有 无 癌 变 ( 通 过 肉 眼 观 察 和 活 检 ); 同 时 可 对 确 定 肠 管 切 开 部 位 进 行 指 导 ; 对 小 息 肉 进 行 镜 下 处 理 ( 但 可 能 延 长 手 术 时 间 ). 术 后 内 镜 检 查 一 般 在 术 后 3-6mo 内 进 行, 对 小 息 肉 进 一 步 处 理 了 解 有 无 新 发 病 灶 并 及 时 处 理. 手 术 主 要 是 针 对 由 息 肉 引 起 的 肠 梗 阻 套 叠 出 血 癌 变 等 并 发 症 [46]. 处 理 肠 套 叠 时 注 意 不 能 强 拉 硬 拽, 为 防 止 肠 管 破 裂, 应 逐 步 将 套 叠 的 肠 管 从 套 叠 的 鞘 中 挤 出, 这 样 可 以 减 少 肠 管 的 切 除, 最 大 限 度 保 留 肠 管. 针 对 小 肠 息 肉 多 发 的 特 点, 手 术 时 应 要 有 计 划 的 做 切 口, 小 肠 切 口 要 小, 尽 可 能 减 少 肠 道 切 口, 摘 除 息 肉 后 应 及 时 修 补 切 口, 以 免 遗 漏 而 造 成 医 源 性 肠 瘘. 由 于 小 肠 息 肉 大 多 有 蒂, 距 离 切 口 cm 的 范 围 的 息 肉, 都 可 从 一 个 切 口 中 拉 出. 较 大 的 息 肉 完 全 可 以 从 小 切 口 中 挤 出. 较 大 的 息 肉 有 其 独 立 的 滋 养 血 管, 在 进 行 摘 除 时 应 注 意 在 基 底 部 彻 底 缝 扎 止 血, 以 免 术 后 继 发 出 血. 对 于 病 变 密 集 的 肠 段, 可 选 择 小 肠 部 分 11

12 切 除. 已 经 发 生 恶 变 的 肿 瘤, 按 照 恶 性 肿 瘤 的 原 则 进 行 处 理. 3.2 家 族 性 幼 年 性 结 肠 息 肉 病 (FJPC) FJPC 是 一 种 由 BMPR1A 和 SMAD4 基 因 突 变 而 引 起 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 [39,50], 发 病 率 约 为 1/100000, 以 结 直 肠 多 发 幼 年 性 息 肉 为 特 征. 幼 年 性 一 词 指 的 是 息 肉 的 形 态, 而 不 是 发 病 年 龄. 多 数 FJPC 息 肉 呈 典 型 的 错 构 瘤 特 征, 但 少 数 可 合 并 腺 瘤 性 息 肉 遗 传 学 基 础 研 究 证 实 [39,50-52] : FJPC 的 遗 传 学 基 础 是 BMPR1A 和 SMAD4 基 因 突 变. 其 中 BMPR1A 突 变 约 占 30%. BMPR1A 被 定 位 于 10q 22.3, 其 突 变 生 成 的 无 功 能 产 物 可 造 成 TGFβ/SMAD 细 胞 信 号 通 路 中 SMAD 蛋 白 复 合 物 失 活, 从 而 影 响 其 下 游 基 因 的 表 达, 导 致 肿 瘤 形 成. 目 前 已 知 的 FJPC 中 BMPR1A 的 突 变 主 要 有 以 下 4 种 : (1) 第 1 外 显 子 中 的 TGTT 片 段 缺 失, 导 致 密 码 子 的 终 止. (2) 第 7 外 显 子 中 G-C 的 交 换 导 致 Gln239 终 止. (3) 第 7 外 显 子 G-A 的 交 换 导 致 Trp271 终 止. (4) 第 8 外 显 子 中 961 的 C 碱 基 的 丢 失. 另 有 60% 多 的 FJPS 患 者 是 由 SMAD4 的 突 变 引 起. SMAD4 是 一 种 抑 癌 基 因, 被 定 位 于 18q 21.1, 共 有 15 个 外 显 子, 其 突 变 主 要 位 于 8 个 外 显 子 中. 其 突 变 类 型 主 要 包 括 丢 失 插 入 替 换 等. 这 些 突 变 都 可 引 起 SMAD4 蛋 白 的 功 能 缺 失, 从 而 影 响 TGFβ/SMAD 细 胞 信 号 通 路 下 游 基 因 的 表 达, 导 致 肿 瘤 的 发 生 临 床 病 理 特 点 根 据 其 临 床 表 现 的 不 同 ; FJPS 可 以 分 为 3 型 : 婴 儿 型 结 肠 型 和 胃 肠 道 弥 漫 型. 各 型 FJPS 有 其 特 殊 的 临 床 病 理 特 点 [39,51-54]. 1 婴 儿 型 : 较 少 见, 多 在 出 生 后 数 周 内 出 现 粘 液 性 腹 泻 呕 吐 便 血 等 症 状, 从 而 继 发 贫 血 和 营 养 不 良 ; 也 可 出 现 肠 梗 阻 直 肠 脱 垂 和 肠 套 叠. 如 不 手 术, 常 死 于 因 消 化 道 出 血 肠 梗 阻 及 腹 泻 引 起 的 营 养 不 良. 2 结 肠 型 : 最 常 见, 息 肉 数 目 多 在 个, 多 位 于 乙 状 结 肠 和 直 肠, 右 半 结 肠 较 少. 以 便 血 粘 液 便 及 结 肠 息 肉 脱 垂 为 主 要 症 状. 发 病 年 龄 早 ( 平 均 6 岁 ), 恶 变 率 较 高. 3 胃 肠 道 弥 漫 型 : 息 肉 分 布 于 全 消 化 道, 以 反 复 上 消 化 道 出 血 为 主 要 症 状 ; 多 在 儿 童 和 青 少 年 发 病, 恶 变 率 较 高. 约 有 11%-15% 的 FJPS 病 人 可 并 发 先 天 性 畸 形 [51,54], 如 : 杵 状 指 ( 趾 ) 肥 大 性 肺 性 骨 关 节 病 脑 积 水 唇 裂 腭 裂 先 天 性 心 脏 病 肠 旋 转 不 良 脐 疝 隐 睾 和 美 克 尔 憩 室 等. 另 外, FJPS 也 可 伴 发 结 直 肠 外 肿 瘤, 如 : 胃 癌 十 二 指 肠 癌 胰 腺 癌 等 临 床 诊 治 现 状 (1) 诊 断 标 准 12

13 目 前 尚 无 通 用 的 FJPS 诊 断 标 准, 临 床 上 多 采 用 Jass 诊 断 标 准 [53] : 1 结 直 肠 幼 年 性 息 肉 数 目 5 枚 ; 2 全 胃 肠 道 有 幼 年 性 息 肉 ; 3 不 论 幼 年 性 息 肉 数 目, 有 家 庭 史 者. (2) 临 床 治 疗 FJPS 治 疗 的 关 键 是 清 除 胃 肠 道 息 肉 防 止 并 发 症 发 生. 和 PJS 的 治 疗 一 样, 手 术 结 合 内 镜 治 疗 是 目 前 主 要 的 临 床 治 疗 手 段. 对 于 小 的 带 蒂 息 肉 应 尽 可 能 行 内 镜 下 灼 除 或 圈 套, 对 于 反 复 便 血 严 重 贫 血 或 者 营 养 不 良 息 肉 出 现 严 重 并 发 症, 无 法 用 内 镜 摘 除 时, 需 考 虑 手 术 治 疗. 手 术 原 则 是 切 除 全 部 病 变 肠 管, 但 应 尽 可 能 保 留 肛 门 括 约 肌 功 能. 3.3 PTEN 错 构 瘤 肿 瘤 综 合 征 (PHTS) PHTS 是 一 组 由 PTEN 基 因 突 变 而 引 起 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 [55]. 其 中 具 有 结 直 肠 息 肉 病 表 现 的 有 : Cowden 综 合 征 ( 又 称 多 发 性 错 构 瘤 综 合 征 multiply hamartoma syndrome, MHS) 和 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综 合 征 (BRRS) Cowden 综 合 征 (CS) (1) 遗 传 学 基 础 研 究 证 实 [56-58] : CS 是 一 种 少 见 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病, 发 病 率 约 为 1/200000, 其 遗 传 学 基 础 是 PETN 基 因 突 变. PETN 被 定 位 于 10q 23.3, 含 9 个 外 显 子 和 8 个 内 含 子. 正 常 情 况 下, PTEN 作 为 肿 瘤 抑 制 基 因 参 与 细 胞 的 凋 亡 调 控. 而 PTEN 的 突 变 将 造 成 其 蛋 白 产 物 丧 失 对 于 细 胞 生 长 和 凋 亡 的 调 控 功 能, 从 而 导 致 肿 瘤 的 发 生. 目 前 已 知 的 CS 中 PTEN 的 突 变 有 100 多 种, 包 括 : 点 突 变 移 码 突 变 错 义 突 变 无 义 突 变 碱 基 替 换 等 类 型. (2) 临 床 病 理 特 点 CS 是 一 种 包 括 结 直 肠 多 发 性 错 构 瘤 息 肉 病 面 部 小 丘 疹 肢 端 角 化 病 和 口 腔 黏 膜 乳 头 状 瘤 的 综 合 征. 具 有 鲜 明 的 临 床 病 理 特 点 [50,55-59] : 1 息 肉 主 要 分 布 于 左 半 结 肠, 多 呈 半 球 形 群 生 状, 可 与 其 它 类 型 息 肉 并 存. 食 管 胃 小 肠 可 伴 发 丘 疹 样 息 肉. 2 面 颈 部 多 发 性 扁 平 隆 起 性 小 丘 疹. 3 口 腔 黏 膜 牙 龈 多 见 细 小 的 圆 石 样 丘 疹 疣 状 小 丘 疹. 470%-80% 的 病 例 伴 有 甲 状 腺 和 乳 腺 病 变, 如 : 甲 状 腺 肿 甲 状 腺 炎 非 髓 性 甲 状 腺 癌 乳 腺 纤 维 腺 瘤 乳 头 乳 晕 畸 形 双 侧 性 乳 腺 癌 等. 5 累 计 所 有 源 自 3 个 胚 层 的 器 官, 全 身 各 系 统 都 可 出 现 性 质 各 异 程 度 不 等 的 病 变, 如 : 卵 巢 囊 肿 子 宫 肌 瘤 膀 胱 癌 骨 囊 肿 病 理 性 骨 折 手 指 畸 形 意 向 震 颤 运 动 协 调 障 碍 思 维 迟 纯 动 静 脉 畸 形 房 间 隔 缺 损 二 尖 瓣 闭 锁 不 全 视 网 膜 神 经 胶 质 瘤 白 内 障 耳 聋 急 性 骨 髓 性 白 血 病 糖 尿 病 甲 状 旁 腺 瘤 肾 上 腺 囊 肿 自 身 免 疫 性 溶 血 重 症 肌 无 力 T 淋 巴 细 胞 系 统 免 疫 不 全 等. 13

14 (3) 临 床 诊 断 根 据 本 征 的 特 征 : 结 直 肠 多 发 性 错 构 瘤 息 肉 伴 面 部 小 丘 疹 肢 端 角 化 病 和 口 腔 黏 膜 乳 头 状 瘤, CS 不 难 确 诊. 国 际 Cowden 协 会 于 1996 年 首 次 提 出 了 一 套 CS 诊 断 操 作 指 标, 并 于 2000 年 进 行 了 修 订, 这 套 方 案 已 被 美 国 NCCN 采 纳 [60,61] Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综 合 征 (BRRS) BRRS 是 一 种 由 PTEN 突 变 引 起 的 罕 见 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 [62], 以 结 直 肠 息 肉 病 大 头 畸 形 脂 肪 瘤 病 血 管 瘤 病 和 生 殖 器 着 色 斑 病 为 主 要 的 临 床 特 征. 过 去 认 为 BRRS 与 CS [62-64] 不 同, 但 现 在 越 来 越 多 的 证 据 表 明 BRRS 与 CS 有 等 位 基 因, 约 有 60% 的 BRRS 家 族 和 孤 立 性 病 例 存 在 PTEN 的 胚 系 突 变. 因 此, BRRS 和 CS 可 能 是 同 一 种 疾 病 的 不 同 表 现. 3.4 遗 传 性 混 合 息 肉 病 综 合 征 (HMPS) HMPS 是 一 种 罕 见 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 [65], 其 特 征 是 腺 瘤 性 息 肉 和 幼 年 性 息 肉 混 合 存 在. 于 1997 年 才 被 首 次 报 道, 且 病 例 数 很 少. 所 以, 该 病 目 前 的 相 关 资 料 较 少 遗 传 学 基 础 [65] 关 于 HMPS 的 遗 传 学 基 础 目 前 尚 未 明 确, 曾 有 学 者 将 其 致 病 基 因 定 位 于 6q, 15q 14-22, 15q [50, 65-68] 等 位 置, 但 越 来 越 多 的 学 者 将 HMPS 的 遗 传 学 基 础 确 定 为 BMPR1A 的 胚 系 突 变. 由 于 BMPR1A 的 胚 系 突 变 也 是 FJPS 的 遗 传 学 基 础, 因 此, 有 学 者 认 为 HMPS 应 属 于 FJPS 的 变 异 亚 型 临 床 病 理 特 点 HMPS 也 有 其 特 殊 的 临 床 病 理 特 点 [65-68], 1 息 肉 数 目 少 (<15 枚 ), 全 结 直 肠 分 布. 2 具 有 腺 瘤 性 息 肉 和 增 生 性 息 肉 相 重 叠 的 混 合 性 组 织 学 特 点. 主 要 病 理 类 型 有 管 状 腺 瘤 绒 毛 状 腺 瘤 扁 平 息 肉 增 生 性 息 肉 和 不 典 型 幼 稚 息 肉. 3 病 人 患 结 直 肠 癌 的 风 险 增 加, 但 并 不 增 加 患 结 肠 外 肿 瘤 的 概 率. 4 问 题 及 展 望 4.1 诊 断 目 前 上 述 疾 病 的 诊 断 都 是 沿 用 临 床 诊 断 标 准, 如 不 认 识 上 述 疾 病 的 临 床 病 理 特 点 不 重 视 家 族 史 的 调 查, 临 床 上 很 容 易 造 成 误 诊 漏 诊. 特 别 是 那 些 轻 表 型 病 例 和 息 肉 数 目 少 的 病 例 更 是 如 此. 目 前, 临 床 上 确 定 息 肉 的 类 型 仍 依 赖 于 病 理 检 查, 但 是, 部 分 疾 病 的 息 肉 在 14

15 组 织 学 上 也 无 特 异 性 表 现, 如 不 熟 悉 上 述 疾 病 的 临 床 病 理 特 点, 即 使 是 病 理 医 生 也 可 能 误 诊 漏 诊. 因 此, 上 述 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 诊 断 终 将 过 渡 到 基 因 诊 断 才 能 使 其 临 床 诊 断 更 准 确, 但 是 目 前 基 因 诊 断 尚 处 于 实 验 室 研 究 阶 段, 受 制 于 其 自 身 的 花 费 大 费 时 结 果 不 稳 定 等 缺 点, 基 因 检 测 尚 无 法 在 临 床 广 泛 开 展 目 前, 国 内 家 庭 规 模 的 小 型 化 使 得 遗 传 性 疾 病 在 家 族 中 传 递 的 表 现 不 是 那 么 突 出. 另 外, 上 述 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 很 多 都 伴 有 结 直 肠 外 的 病 变, 可 能 涉 及 多 个 专 业 学 科. 各 相 关 专 业 科 室 的 临 床 医 生 在 工 作 中 如 不 熟 悉 上 述 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 临 床 病 理 特 点 也 易 造 成 漏 诊. 4.2 治 疗 目 前, 上 述 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 主 要 临 床 治 疗 手 段 仍 是 手 术 为 主, 配 合 内 镜 治 疗 辅 助. 但 上 述 疾 病 的 病 因 都 是 基 因 突 变, 手 术 和 内 镜 只 能 毁 损 这 些 致 病 基 因 和 疾 病 的 靶 器 官, 都 只 是 一 种 被 动 和 局 部 的 治 疗 手 段. 而 无 法 达 到 病 因 治 疗. 如 何 能 达 到 提 前 预 防 延 缓 息 肉 和 癌 肿 生 长 甚 至 消 灭 息 肉 这 是 今 后 临 床 科 研 努 力 的 主 要 方 向 和 目 标. 临 床 目 前 虽 无 法 进 行 基 因 治 疗, 但 上 述 疾 病 中 息 肉 和 癌 肿 的 形 成 和 发 展 需 要 很 长 的 时 间, 多 种 细 胞 因 子 酶 等 参 与 其 中. 如 果 能 在 其 发 生 发 展 途 径 中 的 关 键 环 节 加 以 阻 断 或 抑 制, 那 么 也 可 以 达 到 抑 制 息 肉 和 癌 肿 的 形 成 延 缓 其 发 展 的 作 用. 这 将 为 上 述 疾 病 病 人 开 辟 一 个 新 的 辅 助 治 疗 途 径. 分 子 靶 向 治 疗 就 是 其 中 的 代 表 靶 向 治 疗 随 着 对 肿 瘤 细 胞 信 号 传 导 途 经 研 究 的 不 断 深 入, 人 们 对 肿 瘤 细 胞 内 部 的 癌 基 因 和 抑 癌 基 因 相 互 作 用 己 越 来 越 清 楚 ; 针 对 肿 瘤 的 特 异 性 分 子 靶 点 而 设 计 的 肿 瘤 治 疗 方 案 具 有 治 疗 特 异 性 强 效 果 显 著 基 本 不 损 伤 正 常 组 织 的 优 点 [69]. 针 对 上 述 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 分 子 靶 向 药 物 也 逐 渐 开 始 应 用 于 临 床. 其 中 有 代 表 性 的 有 以 下 几 类 : (1) 环 氧 合 酶 -2(COX-2) 选 择 性 抑 制 剂 环 氧 化 酶 (COX) 是 前 列 腺 素 合 成 过 程 中 的 一 个 重 要 限 速 酶, 催 化 花 生 四 烯 酸 最 终 生 成 一 系 列 内 源 性 前 列 腺 素. 人 体 中 COX-1 在 正 常 组 织 中 表 达, 而 COX-2 在 炎 症 细 胞 因 子 肿 瘤 促 进 因 子 生 长 因 子 和 癌 基 因 的 诱 导 下 表 达, 参 与 多 种 病 理 生 理 过 程 ( 包 括 肿 瘤 的 发 生 和 发 展 ). COX-2 抑 制 剂 用 于 结 直 肠 息 肉 和 结 直 肠 癌 的 预 防 和 治 疗 是 目 前 肿 瘤 学 研 究 的 热 点. 研 究 显 示 [10,47,70-72] : COX-2 在 上 述 所 有 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 中 均 有 高 表 达. 因 此, 应 用 COX-2 抑 制 剂 将 可 以 抑 制 上 述 结 直 肠 肿 瘤 的 发 展. 美 国 FDA 于 1999 年 批 准 了 选 择 性 COX-2 抑 制 15

16 剂 用 于 FAP 的 辅 助 治 疗. 而 将 COX-2 抑 制 剂 应 用 于 上 述 其 它 结 直 肠 肿 瘤 的 研 究 正 在 进 行 中. 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 于 20 世 纪 90 年 代 开 始 上 市, 第 一 代 有 尼 美 舒 利 美 洛 昔 康 塞 来 昔 布 罗 非 昔 布 等, 第 二 代 有 伐 地 昔 布 (Valdecoxib) 帕 瑞 昔 布 (Parecoxib) 依 托 昔 布 (Etoricoxib) 等. 经 临 床 应 用 已 证 明 第 二 代 COX-2 抑 制 剂 对 疼 痛 和 炎 症 是 有 效 的, 溃 疡 的 发 生 率 与 安 慰 剂 相 同. 将 COX-2 作 为 上 述 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 治 疗 的 新 靶 点 具 有 广 阔 的 应 用 前 景. 原 因 : 1COX-2 在 肿 瘤 细 胞 中 高 表 达 而 在 正 常 细 胞 中 不 表 达, 是 良 好 的 肿 瘤 治 疗 靶 点. 化 学 抑 制 剂 反 义 RNA RNAi 等 都 可 阻 断 COX-2 表 达 而 不 影 响 正 常 组 织 功 能. 2 筛 选 COX-2 相 关 抗 肿 瘤 药 物 相 对 容 易. 大 量 的 COX-2 抑 制 剂 被 作 为 消 炎 止 痛 药, 传 统 药 物 更 是 巨 大 的 资 源 宝 库, 从 中 筛 选 具 有 抗 肿 瘤 活 性 的 COX-2 抑 制 剂 会 更 有 针 对 性. 3COX-2 抑 制 剂 作 为 消 炎 止 痛 一 线 药 物 已 使 用 多 年, 筛 选 的 药 物 不 必 再 进 行 临 床 实 验. 4 可 根 据 COX-2 延 伸 寻 找 和 前 列 腺 素 合 成 相 关 的 新 的 治 疗 靶 点. 我 们 相 信, 随 着 研 究 的 深 入, COX-2 选 择 性 抑 制 剂 将 在 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 治 疗 中 发 挥 越 来 越 重 要 的 作 用. (2) mtor 信 号 通 路 抑 制 剂 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 (mammalian target of rapamycin, mtor) 是 PI3K/Akt 通 路 的 下 游 分 子, 可 接 受 生 长 因 子 营 养 能 量 等 多 种 信 号, 是 细 胞 生 长 和 增 殖 的 关 键 调 节 分 子 ; 被 认 为 是 一 个 调 节 细 胞 周 期 进 程 和 细 胞 生 长 的 信 号 汇 聚 点. 研 究 发 现 [73-75] : mtor 信 号 通 路 参 与 了 HNPCC 腺 瘤 性 息 肉 病 和 错 构 瘤 息 肉 病 的 发 生 发 展 等 过 程. 因 此, 抑 制 mtor 信 号 通 路 将 可 以 抑 制 上 述 疾 病 的 发 生 和 发 展. 雷 帕 霉 素 (Rapamycin, 也 称 西 罗 莫 司, Sirolimus) 是 mtor 信 号 通 路 的 第 一 代 抑 制 剂 [76], 由 加 拿 大 Ayerst 研 究 所 从 放 线 菌 培 养 液 中 分 离 出 来 的 是 三 烯 大 环 内 酯 类 新 型 强 效 免 疫 抑 制 剂, 并 具 有 抗 淋 巴 细 胞 增 殖 抗 肿 瘤 和 抗 真 菌 的 作 用. 新 一 代 的 mtor 信 号 通 路 抑 制 剂 特 癌 适 (Temsirolimus) 依 维 莫 司 (Everolimus) 已 经 开 始 应 用 于 临 床. 目 前 上 述 mtor 信 号 通 路 抑 制 剂 主 要 用 于 防 治 肾 肝 等 移 植 物 的 排 异 反 应, 尤 适 用 于 并 发 肾 功 能 不 良 震 颤 高 血 压 的 患 者 ; 其 用 于 治 疗 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 尚 在 研 究 中. 由 于 其 不 良 反 应 要 高 于 选 择 性 COX-2 抑 制 剂, 这 可 能 限 制 其 在 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 治 疗 中 临 床 应 用. (3)EGFR HER-2 VEGF 及 其 受 体 的 抑 制 剂 目 前 针 对 EGFR HER-2 VEGF 及 其 受 体 的 靶 向 抑 制 剂 已 经 开 始 应 用 于 结 直 肠 癌 的 临 床 治 疗 [69]. 但 关 于 他 们 在 上 述 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 中 的 作 用 的 研 究 很 少 [77-80]. 能 否 将 针 对 EGFR 16

17 HER-2 VEGF 及 其 受 体 的 靶 向 抑 制 剂 应 用 于 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 尚 需 进 一 步 研 究. (4) 关 于 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 进 行 分 子 靶 向 治 疗 的 思 考 对 于 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 靶 向 治 疗, 我 们 认 为 尚 需 解 决 以 下 问 题 : 1 指 标 筛 查 方 法 问 题. 目 前 临 床 上 对 于 COX-2 mtor EGFR HER-2 和 VEGF 表 达 的 检 测 多 是 采 用 免 疫 组 化 方 法, 虽 简 便 易 行, 但 结 果 易 受 试 剂 质 量 操 作 水 平 等 因 素 的 影 响, 且 无 法 定 量 检 测 ; 表 达 阳 性 率 差 异 非 常 大. 能 否 采 用 更 稳 定 的 筛 查 方 法 ( 如 : 荧 光 原 位 杂 交 技 术 定 量 PCR 等 ) 或 统 一 试 剂 标 准 ( 如 : 固 定 厂 商 固 定 克 隆 系 ) 来 预 防 上 述 问 题 值 得 学 者 探 讨. 2 如 何 依 据 COX-2 mtor EGFR HER-2 和 VEGF 的 表 达 情 况 来 制 定 统 一 的 标 准 以 作 为 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 靶 向 治 疗 的 适 应 症? 这 需 要 进 一 步 明 确 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 靶 向 药 物 治 疗 与 COX-2 mtor EGFR HER-2 和 VEGF 表 达 之 间 的 关 系. 3 确 定 靶 向 治 疗 用 药 的 最 佳 时 机 方 案 和 剂 量, 如 何 将 其 与 手 术 放 化 疗 联 合 应 用? 多 种 靶 向 药 物 能 否 联 合 应 用? 5 参 考 文 献 1. Kim JC, Kim SY, Roh SA, Cho DH, Kim DD, Kim JH, Kim YS. Gene expression profiling: Canonical molecular changes and clinicopathological features in sporadic colorectal cancers. World J Gastroenterol 2008; 14(43): [PMID: ] 2. 陈 明 清, 珠 珠, 戴 莉 萍, 魏 万 里, 杨 军, 张 洪 斌, 董 坚. 云 南 省 遗 传 性 大 肠 癌 组 织 库 的 建 立 及 管 理. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2008; 16(27): 韩 英. 遗 传 性 大 肠 癌 的 临 床 研 究 现 状 及 进 展. 临 床 内 科 杂 志 2007; 24(8): 顾 国 利, 周 晓 武, 王 石 林. 遗 传 性 非 息 肉 病 性 大 肠 癌 的 研 究 进 展. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2007;15(29): Castells A, Balaguer F, Castellví-Bel S, Gonzalo V, Ocaña T. Identification of Lynch syndrome: How should we proceed in the 21 st century? World J Gastroenterol 2007; 13(33): [ PMID: ] 6. Shen XS, Zhao B, Wang ZJ. Clinical features and hmsh2/hmlh1 germ-line mutations in Chinese patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Chin Med J (Engl). 2008; 121(14): [PMID: ] 7. Meyer LA, Broaddus RR, Lu KH. Endometrial cancer and Lynch syndrome: clinical and pathologic considerations. Cancer Control. 2009; 16(1): [PMID: ] 8. 顾 国 利, 魏 学 明, 王 石 林, 任 力, 胡 益 云, 李 德 昌. 遗 传 性 非 息 肉 病 性 大 肠 癌 中 hmsh2, hmlh1, TβRⅡ, MMP-7 及 TIMP-2 的 表 达 和 其 特 殊 生 物 学 行 为 间 的 关 系. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2007;15(15):

18 9. 顾 国 利, 魏 学 明, 王 石 林, 任 力, 周 晓 武, 李 德 昌, 胡 益 云. 遗 传 性 非 息 肉 病 性 大 肠 癌 组 织 E-cad, β-cat 和 MMP-7 表 达 在 侵 袭 转 移 中 的 作 用. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2007;15(18): 顾 国 利, 王 石 林, 魏 学 明, 任 力, 熊 梅, 胡 益 云, 李 德 昌, 邹 福 先, 成 健. COX-2 β-cat MMP-7 表 达 与 遗 传 性 非 息 肉 病 性 大 肠 癌 特 殊 侵 袭 转 移 行 为 的 关 系. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2009; 17(2): Jass JR. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: The rise and fall of a confusing term. World J Gastroenterol 2006; 12(31): [PMID: ] 12. Gylling A, Abdel-Rahman WM, Juhola M, Nuorva K, Hautala E, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aarnio M, Peltomäki P. Is gastric cancer part of the tumour spectrum of hereditary non-polyposis colorectal cancer? A molecular genetic study. Gut. 2007; 56(7): [PMID: ] 13. 全 国 遗 传 性 大 肠 癌 协 作 组. 中 国 人 遗 传 性 大 肠 癌 筛 检 标 准 的 实 施 方 案. 中 华 肿 瘤 杂 志 2004; 26(3): Herráiz M, Muñoz-Navas M. Recognition and management of hereditary colorectal cancer syndromes. Rev Esp Enferm Dig. 2009;101(2): [PMID: ] 15. Koornstra JJ, Mourits MJ, Sijmons RH, Leliveld AM, Hollema H, Kleibeuker JH. Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. Lancet Oncol. 2009; 10(4): [PMID: ] 16. Kanter-Smoler G, Fritzell K, Rohlin A, Engwall Y, Hallberg B, Bergman A, Meuller J, Grönberg H, Karlsson P, Björk J, Nordling M. Clinical characterization and the mutation spectrum in Swedish adenomatous polyposis families. BMC Med. 2008;6:10.[PMID: ] 17. 冯 莉 芳, 赖 仁 胜, 刘 丽, 谢 玲, 吴 晓 斌, 张 树 鹏, 唐 翔, 耿 建 祥. APC 基 因 MCR 区 突 变 与 大 肠 肿 瘤 患 者 临 床 发 病 的 关 系. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2009; 17(5): Wachsmannova-Matelova L, Stevurkova V, Adamcikova Z, Holec V, Zajac V. Different phenotype manifestation of familial adenomatous polyposis in families with APC mutation at codon Neoplasma. 2009;56(6): [PMID: ] 19. Cai SR, Zhang SZ, Zheng S. Clinical features of familial adenomas polyps in Chinese and establishment of its immortal lymphocyte cell lines. World J Gastroenterol 2007; 13(20): [PMID: ] 20. 苏 芳, 王 涛, 王 邦 茂. 衰 减 型 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病. 中 国 消 化 内 镜 杂 志 2008; 2(8):

19 21. Sieber OM, Segditsas S, Knudsen AL, Zhang J, Luz J, Rowan AJ, Spain SL, Thirlwell C, Howarth KM, Jaeger EE, Robinson J, Volikos E, Silver A, Kelly G, Aretz S, Frayling I, Hutter P, Dunlop M, Guenther T, Neale K, Phillips R, Heinimann K, Tomlinson IP. Disease severity and genetic pathways in attenuated familial adenomatous polyposis vary greatly but depend on the site of the germline mutation. Gut.2006;55(10): [PMID: ] 22. 杨 邵 瑜, 蔡 善 荣, 张 苏 展. 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 及 其 亚 型 的 临 床 及 遗 传 表 型. 实 用 肿 瘤 杂 志 2007;22(3): Nielsen M, Hes FJ, Nagengast FM, Weiss MM, Mathus-Vliegen EM, Morreau H, Breuning MH, Wijnen JT, Tops CM, Vasen HF. Germline mutations in APC and MUTYH are responsible for the majority of families with attenuated familial adenomatous polyposis. Clin Genet. 2007;71(5): [PMID: ] 24. Gómez-Fernández N, Castellví-Bel S, Fernández-Rozadilla C, Balaguer F, Muñoz J, Madrigal I, Milà M, Graña B, Vega A, Castells A, Carracedo A, Ruiz-Ponte C. Molecular analysis of the APC and MUTYH genes in Galician and Catalonian FAP families: a different spectrum of mutations? BMC Med Genet. 2009;10:57.[ PMID: ] 25. Poulsen ML, Bisgaard ML. MUTYH Associated Polyposis (MAP). Curr Genomics. 2008; 9(6): [PMID: ] 26. 周 卉 卉, 吕 炳 建, 来 茂 德. 遗 传 性 MUTYH 基 因 突 变 与 结 直 肠 癌. 浙 江 大 学 学 报 ( 医 学 版 ).2007;34(4): Nielsen M, Joerink-van de Beld MC, Jones N, Vogt S, Tops CM, Vasen HF, Sampson JR, Aretz S, Hes FJ. Analysis of MUTYH genotypes and colorectal phenotypes in patients With MUTYH-associated polyposis. Gastroenterology. 2009; 136(2): [PMID: ] 28. Smud D, Augustin G, Kekez T, Kinda E, Majerovic M, Jelincic Z. Gardner's syndrome: Genetic testing and colonoscopy are indicated in adolescents and young adults with cranial osteomas : A case report. World J Gastroenterol 2007; 13(28): [PMID: ] 29. Lipton L, Tomlinson I. The genetics of FAP and FAP-like syndromes. Fam Cancer. 2006; 5(3): [PMID: ] 30. Fotiadis C, Tsekouras DK, Antonakis P, Sfiniadakis J, Genetzakis M, Zografos GC. Gardner s syndrome: A case report and review of the literature. World J Gastroenterol 2005; 11(34): [PMID: ] 31. Gu GL, Wang SL, Wei XM, Bai L. Diagnosis and treatment of Gardner syndrome with gastric polyposis: a case report and review of the literature. World J Gastroenterol. 2008; 19

20 14(13): [PMID: ] 32. Reuss D, von Deimling A. Hereditary tumor syndromes and gliomas. Recent Results Cancer Res. 2009; 171: [PMID: ] 33. Lebrun C, Olschwang S, Jeannin S, Vandenbos F, Sobol H, Frenay M. Turcot syndrome confirmed with molecular analysis. Eur J Neurol. 2007;14(4): [PMID: ] 34. Sjursen W, Bjørnevoll I, Engebretsen LF, Fjelland K, Halvorsen T, Myrvold HE. A homozygote splice site PMS2 mutation as cause of Turcot syndrome gives rise to two different abnormal transcripts. Fam Cancer. 2009; 8(3): [PMID: ] 35. Sarin S, Bernath A. Turcot syndrome (glioma polyposis): a case report. South Med J. 2008; 101(12): [PMID: ] 36. Wuthrich P, Gervaz P, Ambrosetti P, Soravia C, Morel P. Functional outcome and quality of life after restorative proctocolectomy and ileo-anal pouch anastomosis. Swiss Med Wkly. 2009; 139(13-14): [PMID: ] 37. Edlich R, Cross CL, Wack CA, Chase ME, Gubler K, Long WB 3rd. Revolutionary advances in the diagnosis and treatment of Familial Adenomatous Polyposis. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2009; 28(1):47-52.[PMID: ] 38. Filho OG, Gordan AN, Mello Rde A, Neto CS, Heinke T. Myoid hamartomas of the breast: report of 3 cases and review of the literature. Int J Surg Pathol. 2004; 12(2): [PMID: ] 39. Calva D, Howe JR. Hamartomatous polyposis syndromes. Surg Clin North Am. 2008; 88(4): [ PMID: ] 40. 王 石 林, 顾 国 利. Peutz-Jeghers 综 合 征 临 床 诊 断 治 疗 的 现 状 和 相 关 问 题. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2008; 16(21): Li LJ, Wang ZQ, Wu BP. Peutz-Jeghers syndrome with small intestinal malignancy and cervical carcinoma. World J Gastroenterol 2008;14(48): [ PMID: ] 42. Hezel AF, Bardeesy N. LKB1; linking cell structure and tumor suppression. Oncogene. 2008; 27(55): [PMID: ] 43. Fan D, Ma C, Zhang H. The molecular mechanisms that underlie the tumor suppressor function of LKB1. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2009;41(2): [PMID: ] 44. Vasovcák P, Puchmajerová A, Roubalík J, Krepelová A. Mutations in STK11 gene in Czech Peutz-Jeghers patients. BMC Med Genet. 2009;10:69.[PMID: ] 45. Amos CI, Keitheri-Cheteri MB, Sabripour M, Wei C, McGarrity TJ, Seldin MF, Nations L, 20

21 Lynch PM, Fidder HH, Friedman E, Frazier ML. Genotype-phenotype correlations in Peutz-Jeghers syndrome. J Med Genet. 2004; 41(5): [ PMID: ] 46. 王 石 林, 毛 高 平, 顾 国 利. Peutz-Jeghers 综 合 征 胃 肠 道 息 肉 的 36 例 诊 治 经 验. 中 华 胃 肠 外 科 杂 志 2009; 12(4): 王 石 林, 顾 国 利. Peutz-Jeghers 综 合 征 胃 肠 道 息 肉 的 药 物 干 预 性 治 疗 的 进 展. 中 国 普 外 基 础 与 临 床 杂 志 2009; 16(4): 宁 守 斌, 毛 高 平, 曹 传 平, 白 莉, 唐 杰, 杨 春 敏, 周 平, 陈 英, 杜 斌. 双 气 囊 小 肠 镜 对 Peutz-Jeghers 综 合 征 患 者 小 肠 息 肉 的 治 疗 价 值. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2008; 16(14): 毛 高 平, 宁 守 斌, 白 莉, 唐 杰, 曹 传 平, 杨 春 敏, 陈 英, 周 平, 杜 斌. 双 气 囊 电 子 小 肠 镜 在 小 肠 疾 病 诊 断 中 的 应 用 价 值. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2007;15(28): Chen HM, Fang JY. Genetics of the hamartomatous polyposis syndromes: a molecular review. Int J Colorectal Dis. 2009;24(8): [PMID: ] 51. Chow E, Macrae F. A review of juvenile polyposis syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20 (11): [ PMID: ] 52. 姚 蓝, 宋 家 武. 肠 息 肉 发 生 的 细 胞 和 分 子 生 物 学 研 究 进 展. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2006; 14(30): 刘 剑, 李 群, 陈 丽 荣, 斯 诚, 吴 善 水. 家 族 性 幼 年 性 息 肉 病 的 家 系 研 究. 中 华 普 通 外 科 杂 志 2006; 21(8): 王 丽 君, 宁 建 文, 季 峰, 厉 有 名. 成 人 胃 幼 年 性 息 肉 和 幼 年 性 息 肉 病 临 床 病 理 特 征 及 癌 变 趋 势 探 讨. 中 华 消 化 杂 志 2005; 25(1): Blumenthal GM, Dennis PA. PTEN hamartoma tumor syndromes. Eur J Hum Genet. 2008; 16(11): [PMID: ] 56. Umemura K, Takagi S, Ishigaki Y, Iwabuchi M, Kuroki S, Kinouchi Y, Shimosegawa T. Gastrointestinal polyposis with esophageal polyposis is useful for early diagnosis of Cowden's disease. World J Gastroenterol 2008;14(37): [PMID: ] 57. 李 季, 田 素 礼, 李 巍, 李 福 蕴. 结 直 肠 癌 中 PTEN 的 缺 失 表 达 及 临 床 意 义. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2006;14(28): 刘 玉 环, 王 锡 智, 蔡 在 龙, 俞 超 芹, 崔 英, 沙 金 燕. PTEN 基 因 突 变 与 遗 传 性 癌 症 综 合 征 及 其 相 关 疾 病 的 研 究 进 展. 第 二 军 医 大 学 学 报 2005; 26(1): Blanco V, Keochgerián V. Cowden's syndrome. Case report, with reference to an affected 21

22 family. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2006; 11(1):E12-E16.[PMID: ] 60. Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature. J Genet Couns. 2009;18(1): [PMID: ] 61. Leão JC, Batista V, Guimarães PB, Belo J, Porter SR. Cowden's syndrome affecting the mouth, gastrointestinal, and central nervous system: a case report and review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2005;99(5): [PMID: ] 62. Orloff MS, Eng C. Genetic and phenotypic heterogeneity in the PTEN hamartoma tumour syndrome. Oncogene. 2008;27(41): [PMID: ] 63. Lachlan KL, Lucassen AM, Bunyan D, Temple IK. Cowden syndrome and Bannayan Riley Ruvalcaba syndrome represent one condition with variable expression and age-related penetrance: results of a clinical study of PTEN mutation carriers. J Med Genet. 2007; 44(9): [PMID: ] 64. Pezzolesi MG, Platzer P, Waite KA, Eng C. Differential expression of PTEN-targeting micrornas mir-19a and mir-21 in Cowden syndrome. Am J Hum Genet. 2008; 82(5): [PMID: ] 65. 彭 慧, 曹 霞, 余 光 荣, 汪 建 平. 华 人 遗 传 性 混 合 息 肉 病 综 合 征 BMPR1A 基 因 种 系 突 变 检 测. 中 山 大 学 学 报 ( 医 学 科 学 版 )2005; 26(3): Cao X, Eu KW, Kumarasinghe MP, Li HH, Loi C, Cheah PY. Mapping of hereditary mixed polyposis syndrome (HMPS) to chromosome 10q23 by genomewide high-density single nucleotide polymorphism (SNP) scan and identification of BMPR1A loss of function. J Med Genet. 2006;43(3):e13.[PMID: ] 67. Sweet K, Willis J, Zhou XP, Gallione C, Sawada T, Alhopuro P, Khoo SK, Patocs A, Martin C, Bridgeman S, Heinz J, Pilarski R, Lehtonen R, Prior TW, Frebourg T, Teh BT, Marchuk DA, Aaltonen LA, Eng C. Molecular classification of patients with unexplained hamartomatous and hyperplastic polyposis. JAMA. 2005;294(19): [PMID: ] 68. 彭 慧, 曹 霞, 李 慧 华, 黎 桃, 余 光 荣, 汪 建 平. 华 人 遗 传 性 混 合 息 肉 病 综 合 征 患 者 单 倍 型 及 遗 传 连 锁 分 析. 中 华 胃 肠 外 科 杂 志 2005;8(4): 魏 学 明, 顾 国 利, 任 力, 熊 梅, 王 石 林, 李 德 昌. 大 肠 癌 EGFR HER-2 VEGF 表 达 特 点 及 其 对 分 子 靶 向 治 疗 的 指 导 意 义. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2009; 17(18): Takeda H, Miyoshi H, Tamai Y, Oshima M, Taketo MM. Simultaneous expression of COX-2 22

23 and mpges-1 in mouse gastrointestinal hamartomas. Br J Cancer. 2004;90(3): [PMID: ] 71. Brazowski E, Misonzhnick-Bedny F, Rozen P. Cyclooxygenase-2 expression in the hereditary mixed polyposis syndrome. Dig Dis Sci. 2004;49(11-12): [PMID: ] 72. van Hattem WA, Brosens LA, Marks SY, Milne AN, van Eeden S, Iacobuzio-Donahue CA, Ristimäki A, Giardiello FM, Offerhaus GJ. Increased cyclooxygenase-2 expression in juvenile polyposis syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7(1): [PMID: ] 73. Rosner M, Hanneder M, Siegel N, Valli A, Fuchs C, Hengstschläger M. The mtor pathway and its role in human genetic diseases. Mutat Res. 2008;659(3): [PMID: ] 74. Wei C, Amos CI, Zhang N, Wang X, Rashid A, Walker CL, Behringer RR, Frazier ML. Suppression of Peutz-Jeghers polyposis by targeting mammalian target of rapamycin signaling. Clin Cancer Res. 2008;14(4): [PMID: ] 75. Fujishita T, Aoki K, Lane HA, Aoki M, Taketo MM. Inhibition of the mtorc1 pathway suppresses intestinal polyp formation and reduces mortality in ApcDelta716 mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(36): [PMID: ] 76. Höpfner M, Schuppan D, Scherübl H. Growth factor receptors and related signalling pathways as targets for novel treatment strategies of hepatocellular cancer. World J Gastroenterol. 2008;14(1):1-14.[PMID: ] 77. Roberts RB, Min L, Washington MK, Olsen SJ, Settle SH, Coffey RJ, Threadgill DW. Importance of epidermal growth factor receptor signaling in establishment of adenomas and maintenance of carcinomas during intestinal tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(3): [ PMID: ] 78. Brugarolas J, Kaelin WG Jr. Dysregulation of HIF and VEGF is a unifying feature of the familial hamartoma syndromes.cancer Cell. 2004;6(1):7-10. [PMID: ] 79. McGarrity TJ, Peiffer LP, Billingsley ML. Overexpression of epidermal growth factor receptor in Peutz-Jeghers syndrome. Dig Dis Sci. 1999;44(6): [PMID: ] 80. Ylikorkala A, Rossi DJ, Korsisaari N, Luukko K, Alitalo K, Henkemeyer M, Mäkelä TP. Vascular abnormalities and deregulation of VEGF in Lkb1-deficient mice. Science. 2001; 293(5533): [PMID: ] 23

24 配 发 内 容 名 词 解 释 : 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 包 括 遗 传 性 非 息 肉 病 性 结 直 肠 癌 (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC) 和 遗 传 性 结 肠 息 肉 病 (hereditary colorectal polyposis) 两 大 类 ; 后 者 又 可 分 为 腺 瘤 性 息 肉 病 综 合 征 和 错 构 瘤 息 肉 病 综 合 征 两 类, 包 括 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 (familial adenomatous polyposis, FAP) 及 其 亚 型 遗 传 性 色 素 沉 着 - 消 化 道 息 肉 病 综 合 征 (Peutz-Jeghers syndrome, PJS) 家 族 性 幼 年 性 结 肠 息 肉 病 (familial juvenile polyposis coli, FJPC) PTEN 错 构 瘤 肿 瘤 综 合 征 (PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS) 遗 传 性 混 合 息 肉 病 综 合 征 (hereditary mixed polyposis syndrome, HMPS) 等 一 系 列 疾 病. 背 景 资 料 : 结 直 肠 癌 是 我 国 最 常 见 的 消 化 系 恶 性 肿 瘤 之 一, 其 发 病 率 和 死 亡 率 都 居 全 部 恶 性 肿 瘤 的 前 列, 且 呈 逐 年 上 升 的 趋 势. 研 究 显 示 : 约 有 将 近 1/3 的 结 直 肠 癌 是 由 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 引 起. 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 种 类 繁 多 遗 传 病 因 特 殊 临 床 病 理 特 点 突 出, 是 目 前 临 床 肿 瘤 学 研 究 的 热 点. 创 新 盘 点 : 本 文 系 统 总 结 了 几 乎 所 有 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 遗 传 学 基 础 临 床 病 理 特 点 和 诊 治 现 状, 并 就 其 临 床 诊 治 进 行 展 望, 提 出 了 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 分 子 靶 向 治 疗 方 向. 逻 辑 清 晰, 内 容 丰 富. 应 用 要 点 : 本 文 全 面 总 结 了 近 年 来 国 内 外 学 者 在 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 研 究 中 所 取 得 的 共 识 与 进 展, 并 就 其 临 床 诊 治 进 行 展 望. 内 容 翔 实 全 面, 逻 辑 清 晰, 有 助 于 加 深 人 们 对 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 认 识, 提 高 临 床 医 生 对 遗 传 性 结 直 肠 肿 瘤 的 诊 治 能 力. 24