SGLT2 抑制劑 - 第二型糖尿病治療藥 - 可拿糖膜衣錠 100 毫克 CANAGLU Tablets 100mg (Canagliflozin 100mg) 禁忌 ( 勿對以下病人投藥 ) (1) 對本藥品成分曾有過敏病史的病人 (2) 重度酮病 (ketosis) 糖尿病性昏迷或昏迷前期的病

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狷他塔喇
4 years ago
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1 SGLT2 抑制劑 - 第二型糖尿病治療藥 - 可拿糖膜衣錠 100 毫克 CANAGLU Tablets 100mg (Canagliflozin 100mg) 禁忌 ( 勿對以下病人投藥 ) (1) 對本藥品成分曾有過敏病史的病人 (2) 重度酮病 (ketosis) 糖尿病性昏迷或昏迷前期的病人 [ 因必須輸注胰島素以迅速矯治高血糖, 故不適合投予本藥品 ] (3) 重度感染手術前後有嚴重外傷的病人 [ 建議以胰島素注射劑控制血糖, 故不適合投予本藥品 ] (4) 急性腎損傷病人 ESRD 或透析病人成分 / 性狀商品名有效成分 / 含量 (1 錠中 ) 賦形劑性狀 / 劑型外觀大小效能 / 效果第二型糖尿病可拿糖膜衣錠 100 毫克 CANAGLU Tablets 100 mg Canagliflozin hydrate102 mg ( 相當於 Canagliflozin 100 mg) D- 甘露醇 (D-mannitol) 羥丙基纖維素 (hydroxypropyl cellulose) 交聯羧甲基纖維素鈉 (croscarmellose sodium) 反丁烯二酸硬脂酸鈉 (sodium stearyl fumarate) 滑石粉 (talc) 聚乙烯醇 (Polyvinyl alcohol)( 部分皂化物 ) 聚乙烯二醇 4000 (Macrogol 4000) 氧化鈦 (titanium oxide) 黃色氧化鐵 (yellow ferric oxide) 紅色氧化鐵 (red ferric oxide) 淡黄色 / 膜衣錠直徑 (mm) 7.6 < 與效能 / 效果相關的使用上注意事項 > 厚度 (mm) 3.4 重量 (mg) (1) 本藥品僅可使用於第二型糖尿病病人, 第一型糖尿病病人請勿使用 (2) 本藥品不應使用於重度腎功能不全或接受血液透析之末期腎衰竭病人, 因這些病人使用本藥品並無法達到預期療效 ( 請參考重要的基本注意事項 (10) 藥物動力學 ) (3) 本藥品使用於中度腎功能不全病人的療效可能不足, 因此必須謹慎判斷給藥之必要性 ( 請參考重要的基本注意事項 (10) 藥物動力學臨床成績 ) 用法 / 用量成人每日一次, 於早餐前或早餐後口服 Canagliflozin 100 mg 使用上注意事項 1. 謹慎投藥 ( 對下述病人必須謹慎投藥 ) (1) 心臟衰竭 (NYHA 心臟功能分類 IV) 病人 [ 尚無使用經驗以確立其安全性 ] (2) 正接受其他糖尿病藥物 ( 尤其是胰島素製劑硫醯基尿素類本藥須由醫師處方使用衛部藥輸字第號 (Sulfonylurea) 藥物或速效型促胰島素分泌藥物 ) 治療中的病人 [ 合併使用可能引起低血糖 ( 請參考重要基本注意事項交互作用重大不良反應 )] (3) 下述列舉之病人或狀態 [ 可能引起低血糖 ] 1) 腦下垂體或腎上腺功能不全 2) 營養不良飢餓飲食不規則飲食攝取量不足或衰弱的狀態 3) 劇烈的肌肉運動 4) 酒精攝取過量者 (4) 容易發生脫水之病人 ( 如血糖控制極度不良的病人高齡者併用利尿劑的病人等 )[ 因本藥品有利尿作用有可能引起脫水 ( 請參考重要的基本注意事項交互作用重大不良反應對高齡者的投藥 ) (5) 中度腎功能不全病人 ( 請參考重要的基本注意事項 (2) 與 (10) 藥物動力學 ) (6) 泌尿道感染生殖器感染之病人 [ 可能造成症狀惡化 ] ( 請參考重要的基本注意事項 ) 2. 重要的基本注意事項 (1) 使用本藥品時, 必須向病人詳細說明低血糖的症狀及處理方式尤其是與胰島素製劑硫醯基尿素類 (Sulfonylurea) 或速效型促胰島素分泌藥物併用時, 可能會增加低血糖的風險與該等藥物併用時, 應考慮減少胰島素製剤硫醯基尿素類 (Sulfonylurea) 或速效型促胰島素分泌藥物的用量, 以降低低血糖的風險 ( 請參考謹慎投藥交互作用重大不良反應 ) (2) 本藥品的利尿作用可能導致多尿或頻尿的情形因體液量可能減少, 應指導病人適當地補充水分並小心觀察病人情形如有發現脫水血壓降低等異常現象, 應給予病人適當的醫療處置, 如停藥或補充輸液等易發生體液量減少的病人 ( 如高齡者腎功能不全併用利尿劑的病人等 ), 必須特別注意是否發生脫水糖尿病酮酸中毒 (ketoacidosis) 高滲透壓高血糖症候群腦梗塞及其他血栓性栓塞疾病等 ( 請參考謹慎投藥交互作用其他不良反應對高齡者的投藥 ) (3) 可能會發生泌尿道感染腎盂腎炎敗血症等嚴重感染, 另外也可能發生陰道念珠菌感染等生殖器感染, 必須特別注意是否有泌尿道感染或生殖器感染的症狀, 若出現症狀, 應給予適當的醫療處置, 同時依症狀程度斟酌是否停藥亦必須向病人說明有關泌尿道感染或生殖器感染的症狀及處理方式 ( 請參考重大不良反應其他不良反應 ) (4) 本藥品僅應適用於糖尿病病人應注意除了糖尿病外, 其他疾病亦可能有類似糖尿病症狀 ( 如葡萄糖耐受異常及尿糖陽性等 ) 的疾病 ( 腎性糖尿甲状腺機能異常等 ) (5) 本藥品僅應在飲食運動等基本的糖尿病治療效果不足情形下考慮使用 (6) 使用本藥品治療期間應定期檢測血糖, 並確認藥品的療效, 如以本藥品治療 3 個月後療效仍不足, 應考慮改為其他治療方法 (7) 持續治療期間可能出現不再必須給予本藥品的情形, 也可能出現因病人自我照護不佳或併發感染症等而對本藥品的療效反應 1

2 不足或無效的情形, 因此, 應注意飲食攝取量血糖值有無感染等以判斷是否繼續治療及藥物的選擇等 () 對於重度肝功能不全的病人, 尚無本藥品之使用經驗以確立其安全性 (9) 本藥品與胰島素製劑或 GLP-1 受體作用劑併用的療效及安全性尚未確立 (10) 本藥品可能導致血清肌酐酸 (Creatinine) 上升或 egfr 下降, Canagliflozin 會導致血管內容積不足, 並可能造成腎功能不全已有上市後報告指出, 使用 Canagliflozin 的病人發生急性腎損傷, 部分案例必須住院接受透析治療 ; 有些報告的案例中, 病人年齡未滿 65 歲開始使用 Canagliflozin 之前, 請考量病人是否具有容易引發急性腎損傷的因子, 包括 : 低血容量症慢性腎功能不全鬱血性心衰竭併用藥物 ( 利尿劑血管收縮素轉化酶 [ACE] 抑制劑血管收縮素受體阻斷劑 [ARB] 非類固醇抗發炎藥物 [NSAID]) 遇有任何減少進食量 ( 例如急性疾病或空腹 ) 或水分流失 ( 例如胃腸道疾病或過度暴露於高溫 ) 的情況, 請考慮暫時停用 Canagliflozin, 並監測病人是否發生急性腎損傷的表徵及症狀如果發生急性腎臟損傷, 請立即停用 Canagliflozin 並採取治療 Canagliflozin 會增加血清肌酸酐, 降低 egfr, 低血容量症的病人可能更容易出現這些變化開始使用 Canagliflozin 後, 可能發生腎功能異常, 故開始使用 Canagliflozin 之前, 應先評估腎功能, 而開始用藥後應定期監測腎功能對於 egfr 低於 60 ml/min/1.73 m2 的病人, 建議調整劑量, 同時增加腎功能監測頻率病人的 egfr 如果持續低於 45 ml/min/1.73 m2, 不建議使用 Canagliflozin; Canagliflozin 禁止用於 egfr 低於 30 ml/min/1.73 m2 的病人治療期間應定期作腎功能檢查必須小心觀察腎功能不全病人的病情變化 ( 請參考慎重投藥其他不良反應 ) (11) 本藥品的作用機轉是促進尿液中葡萄糖的排泄作用, 即使血糖控制良好, 仍可能因脂肪酸代謝亢進而出現酮中毒 (ketosis), 進而發生酮酸中毒 (ketoacidosis) 因曾經出現酮酸中毒之致死病例, 要小心觀察是否出現酮酸中毒會有不明顯的血糖上升情形, 請多留意以下狀況 ( 請參考重大不良反應其他不良反應 ) 上市後監測發現, 第一型及第二型糖尿病人者使用鈉 - 葡萄糖共同轉運蛋白 2 (SGLT2) 抑制劑 ( 包括 Canagliflozin), 曾發生酮酸中毒, 這是一種有生命危險的嚴重狀況, 必須緊急住院治療使用 Canagliflozin 的病人中, 曾發生酮酸中毒致命的案例, Canagliflozin 並未核准用於治療第一型糖尿病病人接受 Canagliflozin 治療的病人, 出現嚴重代謝性酸血症的表徵及症狀時, 不論血糖濃度高低, 都應評估是否發生酮酸中毒, 因為即使血糖濃度低於 250 mg/dl, 仍可能發生 Canagliflozin 相關的酮酸中毒如果疑似發生酮酸中毒, 應停用 Canagliflozin 評估病人, 並立即採取治療 ; 治療酮酸中毒可能必須補充胰島素水分和碳水化合物許多上市後報告指出, 尤其是第一型糖尿病病人, 曾因血糖低於典型糖尿病酮酸中毒的預期血糖濃度 ( 通常低於 250 mg/dl), 因而未能立即判斷發生酮酸中毒, 延誤了治療發生時的表徵及症狀, 與脫水及嚴重代謝性酸血症相符, 包括噁心嘔吐腹痛全身不適呼吸急促在部分案例中 ( 並非全部個案 ), 已找出引發酮酸中毒的因子, 包括胰島素劑量減少急性發燒疾病因疾病或手術減少熱量攝取引起胰島素不足的胰臟疾病 ( 例如第一 2 型糖尿病胰臟炎胰臟手術病史 ) 酒精濫用開始使用 Canagliflozin 之前, 請考量病人病史中是否具有容易引發酮酸中毒的因子, 包括任何原因造成胰臟的胰島分泌不足熱量限制酒精濫用等對於接受 Canagliflozin 治療的病人, 請考慮監測酮酸中毒, 遇有已知容易引起酮酸中毒的臨床狀況, 應暫時停用 Canagliflozin ( 例如, 因為急性疾病或手術而長時間空腹 ) 1) 如發現噁心嘔吐食慾減退腹痛過度口渴倦怠感呼吸困難意識不清等症狀時, 要進行包含血中或尿中酮體檢測之檢查, 如發現異常時, 應給予如中止投藥等適當的醫療處置 2) 尤其是胰島素分泌功能低下胰島素製劑減量及中止過度限制攝取醣類飲食攝取不良有感染症脫水等情形, 容易發生糖尿病酮酸中毒 (ketoacidosis), 要小心觀察 3) 在對病人說明酮酸中毒症狀 ( 噁心嘔吐食慾減退腹痛過度口渴倦怠感呼吸困難意識不清等 ) 的同時, 要指導病人當出現這些症狀時要到醫院就診 (12) 如為有排尿困難無尿寡尿或尿液滯留症狀的病人, 必須優先矯治這些症狀, 並考慮使用其他藥物治療 (13) 有報告顯示本藥品會造成體重減輕, 必須注意是否有體重過度減輕的情形 (14) 可能引起低血糖症狀, 所以對從事高處作業開車等活動的病人投藥時必須特別小心 ( 請參考重大不良反應 ) 3. 交互作用本藥品主要經由 UGT1A9 及 UGT2B4 代謝, 原型藥於尿液中的排泄率小於 1% 本藥品為 P- 糖蛋白多藥抗性關連蛋白 2 及乳癌抗性蛋白的受質, 對 P- 糖蛋白及多藥抗性關連蛋白 2 有輕微的抑制作用 ( 請參考藥物動力學 ) 併用注意事項 ( 併用時必須注意 ) 藥物名稱臨床症狀 / 處置方法機轉 / 危險因子糖尿病用藥硫醯基尿素類 (Sulfonylurea) 速效型促胰島素分泌藥物 α- 葡萄醣苷酶抑制劑雙胍類 (Biguanide) 四氫噻唑類 (Thiazoidine) DPP-4 抑制劑 GLP-1 受體作用劑胰島素等使降血糖作用增加的藥物 β- 阻斷劑水楊酸劑單胺氧化酶抑制劑等使降血糖作用減少的藥物腎上腺素腎上腺皮質激素甲狀腺激素等可能引起低血糖症狀, 給藥時必須同時小心觀察病人的情形尤其是與胰島素製劑硫醯基尿素類 (Sulfonylurea) 或速效型促胰島素分泌藥物併用時, 可能會增加低血糖的風險應考慮減少這些藥物的用量, 以降低低血糖的風險 ( 請參考謹慎投藥重要基本注意事項重大不良反應 ) 出現低血糖症狀時, 可給予蔗糖, 若與 α- 葡萄醣苷酶 (glucosidase) 抑制劑併用時, 則給予葡萄糖可能使血糖下降至更低, 給藥時必須同時小心觀察血糖值及病人的其他狀態可能導致血糖上升, 給藥時必須同時小心觀察血糖值及病人的其他狀態增加降血糖作用增加降血糖作用減少降血糖作用

3 Digoxin 有報告顯示與本藥品 300 mg 併用時,Digoxin 的及 AUC 分別上升 36% 及 20%, 所以必須小心監測 Digoxin 之血中濃度 Rifampicin Phenytoin Phenobarbital Ritonavir 等有利尿作用的藥物環管 (loop) 利尿劑 Thiazide 類利尿劑等 4. 不良反應有報告顯示, 與 Rifampicin 併用時, 本藥品的及 AUC 分別降低 2% 及 51%, 所以必須小心觀察左欄藥物與本藥品併用時, 可能會出現利尿作用過強的情形, 所以必要時需小心調整利尿劑的用量本藥品對 P- 糖蛋白的抑制作用該等藥物會誘導本藥品的代謝酵素 UGT1A9 及 UGT2B4, 促進本藥品的代謝併用時可能會增強利尿作用在日本國內執行的第 II 期劑量探索及第 III 期臨床試驗中,1629 名病人中有 474 名 (29.1%) 病人發生 953 件不良反應 ( 包含臨床檢查值異常 ) 主要的不良反應為無症狀低血糖低血糖頻尿血中酮體增加便秘等 ( 日本核准時 ) (1) 重大不良反應 1) 低血糖 : 併用其他糖尿病藥物時可能發生低血糖日本國以外的臨床試驗中, 曾有本藥品與胰島素製劑併用發生低血糖的案例報告尤其是與胰島素製劑硫醯基尿素類 (Sulfonylurea) 或速效型促胰島素分泌藥物併用時, 可能增加低血糖的風險, 所以應考慮減少這些藥物的用量本藥品在未與其他糖尿病藥物併用的情形下仍有發生低血糖的案例報告出現低血糖症狀時, 應給予如攝取含糖食物等適當的醫療處置例 ( 請參考謹慎投藥重要的基本注意事項 (1) 交互作用臨床成績 ) 2) 脫水 (0.1%): 因可能出現脫水情形, 要指導病人適度補充水分, 並小心觀察若出現口渴多尿頻尿血壓降低等疑似脫水症狀, 必須停藥或補充液體等適當處置因曾經有因持續脫水而導致包括腦梗塞等血栓栓塞症之病例, 要十分注意 ( 請參考謹慎投藥重要的基本注意事項對高齡者的投藥 ) 3) 酮酸中毒 ( 頻率不詳 ): 因可能出現酮酸中毒 ( 包含糖尿病酮酸中毒 ), 要小心觀察, 發現異常時, 應給予如中止投藥等適當的醫療處置 ( 請參考重要的基本注意事項 ) 4) 腎盂腎炎 (0.1%) 敗血症 : 可能出現腎盂腎炎敗血症 ( 包括敗血性休克 ), 所以必須小心觀察, 如發現異常情形, 應給予如中止投藥等適當的醫療處置 ( 請參考重要的基本注意事項 (3) ) 已有上市後報告指出, 接受 SGLT2 抑制劑 ( 包括 Canagliflozin) 的病人, 曾發生嚴重泌尿道感染, 包括尿路性敗血症及腎盂腎炎, 且病人必須住院治療使用 SGLT2 抑制劑進行治療, 會增加泌尿道感染的風險, 請評估病人是否出現泌尿道感染的表徵及症狀, 必要時應立即治療 (2) 其他不良反應出現下述不良反應時, 應依症狀給予適當的醫療處置頻率種類精神 / 神經系統 1% 以上 0.1 ~ 1% 頻率不詳註 ) 頭暈姿勢性頭暈頭痛消化道便秘口渴牙周病腹脹上腹部痛下痢胃炎胃食道逆流性疾病噁心昏厥心臟血管血液泌尿道皮膚眼耳生殖器代謝異常臨床檢查全身性症狀肌肉骨骼系統其他心搏過速心室期外收縮姿態性低血壓白血球增多紅血球增多膀胱炎頻尿泌尿道感染高張性膀胱夜間頻尿多尿外陰陰道念珠菌病酮中毒 (ketosis) 無症狀低血糖血中酮體增加接觸性皮膚炎濕疹搔癢皮疹蕁麻疹毒性皮膚發疹 (toxic skin eruption) 結膜炎眩暈突發性耳聾生殖器念珠菌病陰道感染外陰炎龜頭炎龜頭包皮炎良性前列腺肥大生殖器搔癢外陰陰道搔癢血中肌酐酸 (Creatinine) 上升血鉀上升血球容積比增加尿液中血液陽性紅血球數上升尿中白蛋白 / 肌酐酸比值增加尿酮體陽性尿量增加無力胸部不適飢餓倦怠感背痛體重減輕註 ) 僅於日本國外出現的不良反應報告, 發生頻率不詳 5. 對高齡者的投藥低血壓 (1) 一般而言高齡者的生理機能較低, 所以必須同時觀察病人情形, 謹慎投藥 ( 請參考重要的基本注意事項 (2) ) (2) 高齡者認知脫水症狀 ( 如口渴等 ) 的時間可能較遲, 必須特別注意 6. 對孕婦產婦哺乳婦女等的投藥 (1) 孕婦或有懷孕可能性的婦女必須使用胰島素製劑等治療, 不應使用本藥品 [ 懷孕期間使用本藥品的安全性尚未確立本藥品的動物實驗 ( 大鼠 ) 報告顯示, 懷孕大鼠在等同於人類懷孕中期至後期期間暴露本藥品會導致初生動物的腎盂及腎小管擴張此外, 亦有動物實驗 ( 大鼠 ) 報告顯示本藥品會移行至胎兒 ] (2) 哺乳中婦女使用本藥品期間必須避免哺乳 [ 動物實驗 ( 大鼠 ) 顯示本藥品會移行至乳汁中 ] 7. 對兒童等的投藥使用於出生時體重輕的新生兒新生兒嬰兒幼兒或孩童的安全性尚未確立 ( 無使用經驗 ). 對臨床檢查結果的影響因本藥品作用機轉的關係, 使用本藥品期間尿糖和血清 1,5-AG(1,5- 無水葡萄糖醇 (1,5-anhydroglucitol)) 的檢驗可能呈現陽性反應因此尿糖及血清 1,5-AG 的檢驗結果不能作為血糖控制的參考, 請特別注意 9. 使用上注意事項交付藥品時 : 指導病人將 PTP 包裝的藥物從 PTP 片中取出後服用 [ 曾有報告指出, 如誤食 PTP 片可能使其堅硬銳角部分刺入食道黏膜, 進而導致嚴重併發症如縱膈腔炎 ] 10. 其他注意事項在一為期 2 年雌雄大鼠 (10 30 及 100 mg/kg/ 日 ) 的重覆劑量致癌性試驗中, 觀察到投予 10 mg/kg/ 日以上的雄鼠的睪丸間質細胞瘤, 以及投予 100 mg/kg/ 日的雌雄鼠的腎上腺嗜鉻細胞瘤和腎臓腎小管腫瘤的發生頻率增加對大鼠重覆經口投予本藥 3

4 Canagliflozin 品 10 mg/kg/ 日 ( 雄 ) 或 100 mg/kg/ 日 ( 雌 ) 時的暴露量 (AUC 0-24h) 約為最高臨床建議用量 (1 日 1 次 100 mg) 的 6 倍或 4 倍藥物動力學 1. 血漿中濃度 (1) 單次投藥血中濃度在飯前 10 分鐘對第二型糖尿病病人單次投予 Canagliflozin 100 mg 時的血中濃度變化及藥物動力學參數如下所示 1) 圖對第二型糖尿病病人單次經口投予 Canagliflozin 100 mg 時的血中濃度變化 ( 平均值 + 標準差,n=12) 表對第二型糖尿病病人單次經口投予 Canagliflozin 100 mg 時的藥物動力學參數 (ng h/ml) t max t1/ (22) (1305) ( ) (1.9) n=12, 平均值 ( 標準差 ),t max 為中位數 ( 最小值 - 最大值 ) (2) 重覆投藥對第二型糖尿病病人 1 日 1 次重覆經口投予 Canagliflozin 100 mg 時的藥物動力學參數如下所示, 重覆投予開始後至第 4 天達穩定狀態 1) 表對第二型糖尿病病人連續 14 天重覆經口投予 Canagliflozin 100 mg 時的藥物動力學參數 AUC0-24h (ng h/ml) t max t1/ (330) (1367) ( ) (3.2) n=12, 平均值 ( 標準差 ),t max 為中位數 ( 最小值 - 最大值 ) (3) 食物的影響在空腹時或飯後 10 分鐘 ( 飯後給藥 ) 對健康成人單次經口投予 Canagliflozin 時, 與 AUC 0- 的幾何平均值比 ( 飯後 / 空腹時 ) 及其 90% 信頼區間為 0.43 [ ] 及 [ ] 飯後投予 Canagliflozin 的 t max 中位數較空腹時延長約 1.0 小時 2) 表健康成人空腹投予時及飯後投予時的藥物動力學參數空腹時飯後 2026 (45) 1740 (435) (ng h/ml) (3135) (3572) n=22~24, 平均值 ( 標準差 ),t max 為中位數 ( 最小值 - 最大值 ) 2. 吸收 ( 非日本人資料 ) 投予後時間 ( 小時 ) t max 2.0 ( ) 3.0 ( ) 對健康成人 (9 例 ) 單次經口投予 Canagliflozin 時的絕對生體可用率 (bioavailability) 約為 65% 3) 4 3. 蛋白結合率 Canagliflozin 的人類血漿蛋白結合率約為 9% (in vitro 超濾法 ) 4) 4. 代謝 (1) 對健康成人 ( 非日本人, 6 名 ) 單次經口投予 [ 14 C] 標記 Canagliflozin 192 mg 時, 投予 24 小時後的原型及代謝物佔血漿中總放射性的比率分別為 Canagliflozin (45.4 ~ 9.7%) 醛糖酸化反應 (glucuronidation) 代謝物 M5 (1.9 ~ 29.6%) 與 M7 (16.0~2.%) 及氧化代謝物 M9 (2.42 ~ 3.70%) 5) (2) Canagliflozin 經醛糖酸化反應 (glucuronidation) 代謝主要與 UGT1A9 及 UGT2B4 有關, 氧化代謝主要與 CYP3A4 有關, 其次為 CYP2D6 對 CYP2B6 2C 2C9 及 3A4 雖有輕微的抑制作用 (IC 50 值 : 及 27 μmol/l), 但對 CYP1A2 2A6 2C19 2D6 及 2E1 未產生抑制作用且對所有 CYP 酵素亦無時間依賴型抑制作用, 不會誘導 CYP1A2 2B6 3A4 2C9 及 2C19 5. 排泄對 UGT1A1 及 1A6 有輕微的抑制作用 (IC 50 值 :91 及 50 μmol/l), 但對 UGT1A4 1A9 及 2B7 未產生抑制作用 (in vitro) 6) (1) 對健康成人 ( 非日本人, 6 名 ) 單次經口投予 [ 14 C] 標記 Canagliflozin 192 mg 時, 投予 16 小時後, 投予的放射性 32.5% 排泄至尿液 60.4% 排泄至糞便投予 4 小時後, 證實尿液中沒有 Canagliflozin, 但有 M5 (13.3%) 及 M7 (17.2%) 糞便中有 Canagliflozin(41.5%) M7 (3.2%) 及 M9 (7.0%) 5) (2) Canagliflozin 為 P- 糖蛋白多藥抗性關連蛋白 2 及乳癌抗性蛋白的受質, 對 P- 糖蛋白及多藥抗性關連蛋白 2 有輕微的抑制作用 (IC 50 值 :19.3 μmol/l 及 21.5 μmol/l) (in vitro) 7) 6. 腎功能不全者 (1) 腎功能不全的第二型糖尿病病人表對有中度腎功能不全的第二型糖尿病病人單次經口投予 Canagliflozin 100 mg 時,Canagliflozin 的 AUC 0- 較腎功能正常的第二型糖尿病病人上升約 26% 此外對腎功能正常的第二型糖尿病病人及中度腎功能不全的第二型糖尿病病人投藥 24 小時後, 尿中葡萄糖累積排泄量相對於基線的變化量 ( 平均值 [95% 信頼區間 ]) 為 6.592g [ ] 及 g [ ] ) 對腎功能不全的第二型糖尿病病人單次經口投予時之藥物動力學參數腎功能不全的程度腎功能正常之病人中度腎功能不全之第二型糖尿病人者 (egfr 30 ~ 49 ml/min/1.73 m 2 ) 與腎功能正常之病人的幾何平均值比 (90% 信頼區間 ) 平均值 ( 標準偏差 ) (2) 腎功能不全者 ( 非日本人資料 ) n (33) 1197 (311) 9 (2,117) (ng h/ml) 6929 (1734) 766 (2551) 126 (106,149) 對腎功能不全者單次經口投予 Canagliflozin 時, 輕度腎功能不全者中度腎功能不全者及重度腎功能不全者的 Canagliflozin 分別比腎功能正常者減少約 27% 約 9% 及約 10% 此外,AUC 0- 分別比腎功能正常者增加約 15% 約 29% 及約 53% 腎衰竭末期的病人, 其洗腎前及洗腎後的 AUC 0- 均與腎功能正常者相同,Canagliflozin 幾乎無法透過 4 小時的

5 洗腎清除此外, 對腎功能正常者及輕度中度重度腎功能不全者投藥 24 小時後, 尿中葡萄糖累積排泄量相對於基線的變化量 ( 調整後的平均值 ) 分別為及 4.27 g ) 表對腎功能不全者單次經口投予時之藥物動力學參數腎功能不全的程度腎功能正常者輕度腎功能不全者 (egfr 60 ~ 9 ml/min/1.73 m 2 ) 與腎功能正常者的幾何平均值比 (90% 信頼區間 ) 中度腎功能不全者 (egfr 30 ~ 59 ml/min/1.73 m 2 ) 與腎功能正常者的幾何平均值比 (90% 信頼區間 ) 重度腎功能不全者 (egfr 15 ~ 29 ml/min/1.73 m 2 ) 與腎功能正常者的幾何平均值比 (90% 信頼區間 ) 腎衰竭末期病人 ( 洗腎後 ) 與腎功能正常者的幾何平均值比 (90% 信頼區間 ) 腎衰竭末期病人 ( 洗腎前 ) 與腎功能正常者的幾何平均值比 (90% 信頼區間 ) 平均值 ( 標準偏差 ) 7. 肝功能不全者 ( 非日本人資料 ) n Cmax 10 (475) 1469 (669) 73 (50,10) 1717 (427) 91 (61,134) 1746 (665) 90 (61,133) 127 (277) 69 (52,90) 1433 (509) 75 (52,107) (ng h/ml) 1462 (530) (6075) 115 (4,159) 1715 (4504) 129 (93,17) (5566) 153 (111,211) 1357 (3216) 94 (67,131) (364) 97 (67,141) 對肝功能不全者單次經口投予 Canagliflozin 時, 輕度肝功能不全者 (Child-Pugh 分類總分 5~6) 及中度肝功能不全者 (Child-Pugh 分類總分 7~9) 的 Canagliflozin 分別比肝功能正常者上升約 7% 及減少約 4% AUC 0- 分別比肝功能正常者增加約 10% 及約 11% 9) 未對重度肝功能不全者 (Child-Pugh 分類總分超過 9) 進行臨床試驗表對肝功能不全者單次經口投予時之藥物動力學參數肝功能不全的程度肝功能正常者輕度肝功能不全者與肝功能正常者的幾何平均值比 (90% 信頼區間 ) 中度肝功能不全者與肝功能正常者的幾何平均值比 (90% 信頼區間 ) 平均值 ( 標準差 ),a) AUC 0- 為 n=7. 高齡者之藥物動力學 n a) 244 (794) 303 (670) 107 (4,137) 210 (1037) 96 (75,122) (ng h/ml) (7132) (609) 110 (6,140) 2666 (57) 111 (7,141) 利用以第二型糖尿病病人為對象的劑量探索試驗, 比較高齡者 (65 歲以上,71~73 名 ) 與非高齡者 (65 歲以下,217~225 名 ) 的劑量修正後血中 Canagliflozin 濃度的低谷 (trough) 值及投藥 12 週後的 AUC h 其結果顯示, 高齡者的低谷濃度平均值比非高齡者高約 10~30% 10) 9. 藥物交互作用 11) (1) Rifampicin ( 非日本人資料 ) 以健康成人 (14 名 ) 為對象,1 天 1 次連續 9 天重覆經口投予 Rifampicin 600 mg 及單次併用 Canagliflozin ( 投予 Rifampicin 第 7 天 ) 時,Canagliflozin 併用時與 Canagliflozin 單次經口投予時的和 AUC 0- 的幾何平均值比及其 90% 信頼區間分別為 [ ] 及 4.76 [ ] (2) Digoxine ( 非日本人資料 ) 以健康成人 (16 名 ) 為對象,1 天 1 次, 連續 7 天重覆經口投予 Digoxin 0.25 mg ( 第一天投予 Digoxin 0.5 mg) 及與 Canagliflozin 併用重覆投予時, Digoxin 併用時與 Digoxin 單次經口投予時的和 AUC 0-24h 的幾何平均值比及其 90% 信頼區間分別為 [ ] 及 [ ] (3) 其他藥物 ( 非日本人資料 ) 探討其與 teneligliptin* glibenclamide (Glyburide) Metformin Cyclosporine Probenecid 口服避孕藥 (Ethinyl Estradiol 及 Levonorgestrel) Hydrochlorothiazide Simvastatin Acetaminophen 及 Warfarin 藥物的交互作用後, 證實併用均無明顯影響 * teneligliptin 係來自日本人的資料表併用藥對 Canagliflozin 藥物動力學的影響併用藥 Teneligliptin 併用藥用量 40 mg 口服避孕藥 b) Hydrochloro thiazide Metformin Cyclosporin Probenecid 25 mg 2000 mg 400 mg 500 mg 本藥劑用量 Canagliflozin 的藥物動力學參數幾何平均值比 (90% 信頼區間 ) 併用 / 單獨投藥 AUC 0-24h 9.2 (.0, 109.5) (4.63, 99.0) (105.95, ) (95.7, 115.7) (91.31, ) (100.37, 12.06) 9.2 a) (95.5, 101.1) (.42, 94.45) (107.55, ) (104.96, 114.7) (11.66, ) (116.37, ) a) AUC 0-72h,b) Ethinyl Estradiol 0.03 mg 及 Levonorgestrel 0.15mg 表 Canagliflozin 對併用藥藥物動力學的影響併用藥 Teneligliptin Ethinylestra diol Levonorgest rel Simvastatin 併用藥用量 40 mg mg mg 40 mg 本藥劑用量併用藥的藥物動力學參數幾何平均值比 (90% 信頼區間 ) 併用 / 單獨投藥 AUC (90.3, 105.6) (110.34, ) (110.70, ) Simvastatin (90.6, ) Simvastatin acid (109.90, ) 9.3 c) (94.0, 102.) (9.56, ) (100.02, ) Simvastatin (94.32, ) Simvastatin acid (103.25, ) Acetamino mg

6 phen (BID) (92.35, 10.9) (96.22, ) Glyburide Warfarin Hydrochloro thiazide Metformin 1.25 mg 30mg 25mg 1000mg 2000mg c) AUC 0-72h,d) AUC 0-24h 臨床成績 1. 單一療法 300mg 300mg 100mg 300mg Glyburide 92.9 (5.03, 101.4) 3-cis-hydroxyglyb uride 9.97 (90.76, ) 4-trans-hydroxygl yburide (7.91, ) S-Warfarin (90.32, 112.9) R-Warfarin (93.74, ) (6.97, ) 5.6 (72.9, 100.7) (93.17, ) (1) 安慰劑對照雙盲比較試驗 ( 確認性試驗 :TA ) Glyburide (97.7, 106.1) 3-cis-hydroxyglyb uride (95.77, ) 4-trans-hydroxygl yburide (96.5, 10.52) S-Warfarin (100.43, 112.1) R-Warfarin (95.9, ) d) (94.5, ) 96.5 (1.9, 113.7) (107.6, ) 以飲食及運動療法無法良好控制血糖的第二型糖尿病病人 (271 名 ) 為對象,1 天 1 次連續 24 週投予 Canagliflozin 或安慰劑 Canagliflozin 100 mg 群組的值 (NGSP 值 ) 比安慰劑明顯降低, 血糖控制情形獲得改善此外, 相對於投藥前的體重, 第 24 週的體重變化率 ( 調整後的平均值 ± 標準誤差 ) 在安慰劑群組及 Canagliflozin 100 mg 群組分別為 ± 0.35% 及 ± 0.35%, 與安慰劑群組相比, 體重減輕低血糖不良反應的發生率在安慰劑群組為 1.1% (1 名 /93 名 ) Canagliflozin 100 mg 群組為 1.1% (1 名 /90 名 ) 12),13) 表安慰劑對照雙盲比較試驗 ( 第 24 週 ) 的結果糖負荷後 2 小時血糖安慰劑 n = 93 Canagliflozin 100 mg n = 90 投藥前.04± ±0.73 與安慰劑之差值與安慰劑之差值與安慰劑之差值 0.29± ± ±0.10 # [-1.23, -0.3] 3.7± ± ±3.9 # [-43.0, -27.6] -0.5± ± ±.0 # [-100.1, -6.7] 投藥前 : 平均值 ± 標準差, 及與安慰劑的差 : 調整後平均值 ± 標準誤差,#p < 0.001,[ ] 內代表兩側 95% 信頼區間, :NGSP 值 (2) 長期投予試驗以飲食及運動療法無法良好控制血糖的第二型糖尿病病人 (379 名 ) 為對象,1 天 1 次連續 52 週投予 Canagliflozin 經過 52 週,Canagliflozin 100 mg 群組的血糖控制情形穩定此外相對於投藥前的體重變化率 ( 平均值 ± 標準差 ) 在 Canagliflozin 100 mg 群組為 ± 3.06%, 證實體重在 52 週間逐漸減輕低血糖不良反應的發生率為 3.9% (5 名 /127 名 ) 此外, 輕度 (egfr: 60 ml/min/1.73 m 2 以上未達 90 ml/min/1.73 m 2 ) 及中等程度 (egfr:45 ml/min/1.73 m 2 以上未達 60 ml/min/1.73 m 2 ) 腎功能不全的第二型糖尿病病人的值 (NGSP 值 ) 亦有下降 14), 15) 表長期投予試驗 ( 第 52 週 ) 的結果 NOTE: Study TA Canagliflozin 100 mg n = 127 投藥前 7.4± ±0.70 [-0.92, -0.67] -24.2±27. [-291, -19.3] 平均值 ± 標準差,[ ] 內代表兩側 95% 信頼區間,:NGSP 值表腎功能不全病人長期投予 ( 第 52 週 ) 的結果 NOTE: Study TA Canagliflozin 100 mg 輕度腎功能不全病人 n = 77 中等程度腎功能不全病人 n = 投藥前 7.73± ± ±0.74 [-0.5, -0.51] -0.74±0.26 [-0.95, -0.52] 平均值 ± 標準差,[ ] 內代表兩側 95% 信頼區間,:NGSP 值 2. 合併療法長期投予試驗以飲食運動療法及口服降血糖藥仍無法完全控制血糖的第二型糖尿病病人 (91 名 ) 為對象,1 天 1 次連續 52 週投予 Canagliflozin 經過 52 週,Canagliflozin 100 mg 群組的血糖控制情形穩定, 且相對於投藥前的體重變化率 ( 平均值 ± 標準差 ) 在與硫醯基尿素類 (Sulfonylurea) 併用的群組為 ± 3.24% 與速效型促胰島素分泌藥物併用的群組為 -3.97±4.05% 與 α- 葡萄醣苷酶 (glucosidase) 抑制劑併用的群組為 -4.03±2.5% 與雙胍 (biguanide) 類藥物併用的群組為 -4.42±3.93% 與四氫噻唑 (thiazolidine) 類藥物併用的群組為 -3.37±2.90% 與 DPP-4 抑制劑併用的群組為 -4.00±3.63%, 證實與其他口服降血糖藥併用時, 體重在 52 週間亦逐漸減輕 13) 低血糖不良反應的發生率在與硫醯基尿素類 (Sulfonylurea) 併用時為 16.1% (20 名 /124 名 ) 與速效型促胰島素分泌藥物併用時為 4.6% (3 名 /65 名 ) 與 α- 葡萄醣苷酶 (glucosidase) 抑制劑併用時為 0.0% (0 名 /62 名 ) 與雙胍 (biguanide) 類藥物併用時為 5.6% (4 名 /72 名 ) 與四氫噻唑 (thiazolidine) 類藥物併用時為 4.% (3 名 /63 名 ) 與 DPP-4 抑制劑併用時為 2.% (2 名 /71 名 ) 此外, 輕度 (egfr:60 ml/min/1.73 m 2 以上未達 90 ml/min/1.73 m 2 ) 及中等程度 (egfr:45 ml/min/1.73 m 2 以上未達 60 ml/min/1.73 m 2 ) 腎功能不全的第二型糖尿病病人的值 (NGSP 值 ) 亦有下降 14), 15) 表長期投予試驗 ( 第 52 週 ) 的結果 NOTE: Study TA 合併用藥硫醯基尿素類 n = 124 速效型促胰島素分泌藥物 n = 65 * Canagliflozin 100mg 投藥前.1± ±0.69 [-1.0, -0.4] -29.3±39.7 [-36.4, -22.2] 投藥前.25± ±1.01 [-1.31, -0.1] 6

7 α- 葡萄醣苷酶抑制劑 n = 62 雙胍類藥物 n = 72 四氫噻唑 (thiazolidine) 類藥物 n = 63 DPP-4 抑制劑 n = ±47.2 [-43.7, -20.4] 投藥前.02± ±0.1 [-1.11, -0.70] -26.±25. [-33.4, -20.2] 投藥前 7.7± ±0.63 [-1.02, -0.73] -2.5±2.9 [-35.3, -21.7] 投藥前.10± ±0. [-1.26, -0.2] -34.5±35.5 [-43.4, -25.5] 投藥前.19± ±0.76 [-1.22, -0.6] -37.5±29.7 [-44.5, -30.4] 平均值 ± 標準差,[ ] 內代表兩側 95% 信頼區間,* n = 123,: NGSP 值表腎功能不全病人長期投予 ( 第 52 週 ) 的結果合併療法合併用藥類別硫醯基尿素類速效型促胰島素分泌藥物 α- 葡萄醣苷酶抑制劑雙胍類藥物四氫噻唑類藥物 DPP-4 抑制劑 Canagliflozin 100 mg 輕度腎功能不全病人中等程度腎功能不全病人 n 投藥前.01± ± ±0.67 [-1.01, -0.5] -0.76±0.9 [-1.17, -0.34] n 9 3 投藥前.19± ± ±0.65 [-1.11, -0.5] -1.00±0.92 [-3.2, 1.2] n 26 5 投藥前.11± ± ±0.64 [-1.2, -0.76] -1.00±1.37 [-2.71, 0.71] n 36 4 投藥前 7.94± ± ±0.2 [-1.19, -0.64] -0.25±0.2 [-1.55, 1.05] n 40 2 投藥前 7.61± ± ±0.61 [-0.97, -0.5] -0.65±0.64 [-6.37, 5.07] n 39 3 投藥前 7.93± ± ±0.71 [-1.17, -0.71] -0.70±0.30 [-1.45, 0.05] n 40 3 投藥前.09± ± ±0.60 [-1.11, -0.73] -0.90±0.7 [-3.05, 1.25] 平均值 ± 標準差,[ ] 內代表兩側 95% 信頼區間,:NGSP 值 3. 對腎功能不全第二型糖尿病病人的效果雙盲比較試驗 ( 非日本人資料 ) (NOTE: DIA3004) 以飲食及運動療法仍無法良好控制血糖, 或飲食運動療法及口服降血糖藥仍無法良好控制血糖, 且有中等程度 (egfr:30 ml/min/1.73 m 2 以上未達 50 ml/min/1.73 m 2 ) 腎功能不全的第二型糖尿病病人 (269 名 ) 為對象,1 天 1 次連續 26 週投予 Canagliflozin 或安慰劑 Canagliflozin 100 mg 群組的值 (NGSP 值 ) 比安慰劑明顯降低, 血糖控制情形獲得改善 16) 表安慰劑對照雙盲比較試驗 ( 第 26 週 ) 的結果安慰劑 n=7 Canagliflozin 100 mg n= 投藥前.02± ±0.9 與安慰劑之差值 p 値 [95% 信頼區間 ] -0.03± ± ±0.117 p=0.012 [-0.529, ] 投藥前 : 平均值 ± 標準差, 及與安慰劑之差值 : 調整後平均值 ± 標準誤差,:NGSP 值藥效藥理 1. 作用機轉鈉 - 葡萄糖共同轉運蛋白 2 (sodium-glucose co-transporter 2; SGLT2) 僅分布於近端腎小管, 扮演將腎絲球過濾後的大部分葡萄糖再重新吸收回血液中的角色 17) Canagliflozin 對 SGLT2 有選擇性抑制作用, 會抑制腎臓的葡萄糖再吸收作用, 藉此將血中過多的葡萄糖排泄至尿液中, 發揮降低血糖的作用 2. 藥理作用 (1) SGLT2 抑制作用 Canagliflozin 對人類 SGLT2 有選擇性抑制作用 (IC 50 值 :4.2 nmol/l) (in vitro) 1) (2) 腎臟葡萄糖再吸收的抑制作用對第二型糖尿病模型 Zucker Diabetic Fatty (ZDF) 的大鼠單次經口投予 Canagliflozin 時, 顯示腎臟葡萄糖再吸收抑制率上升及尿中葡萄糖排泄量增加 1) 對第二型糖尿病病人單次經口投予 Canagliflozin100 mg 時, 證實腎臟葡萄糖再吸收抑制率上升及尿中葡萄糖排泄量增加 1) 腎臟葡萄糖再吸收量 ( 腎絲球葡萄糖過濾量與尿中葡萄糖排泄量之差值 ) 相對於介體投予群組的抑制率 (3) 糖代謝改善作用 ZDF 大鼠中, 單次經口投予 Canagliflozin 時, 顯示有降低血糖的作用 1) 同一模型中, 連續 4 週重覆經口投予 Canagliflozin 時, 顯示有降低的作用重覆投予後的口服葡萄糖耐受試驗中顯示有抑制血糖上升的作用 19) 對第二型糖尿病病人 1 天 1 次連續 24 週重覆經口投予 Canagliflozin 100 mg 時, 顯示降低且飯後高血糖獲得改善 12) 有效成分的物理化學特性一般名 :Canagliflozin 水合物 (Canagliflozin hydrate) 化學名 :(1S)-1,5-Anhydro-1-C-(-3-{[5-(-4-fluorophenyl) thiophen-2-yl]methyl}-4-methylphenyl)-d-glucitol hemihydrate 分子式 :C 24H 25FO 5S.1/2 H 2O 7

8 分子量 : 構造式 : 17) Mather, A., Pollock, C.: Kidney int. 2011;79 (Suppl. 120): S1-S6 1) Kuriyama C., et al: J PharmacolExpTher. 2014; 351(2): ) 田邊三菱製藥株式會社 :in vitro 及 in vivo 藥理作用 ( 公司內部資料 ) 製造廠製造廠 :Mitsubishi Tanabe Pharma Factory Ltd., Onoda Plant 地址 :7473-2, Ooaza Onoda, SanyoOnoda, Yamaguchi , Japan 包裝廠 :Mitsubishi Tanabe Pharma Factory Ltd., Yoshitomi Plant 地址 :955, Oaza-Koiwai, Yoshitomi-cho, Chikujou-gun, Fukuoka , Japan 性狀 : 白色至淡黄白色粉末易溶於二甲亞碸 (dimethyl sulfoxide) 及乙醇, 溶於乙腈 (Acetonitrile), 幾乎不溶於水溶點 :101.7 C 藥商台田藥品股份有限公司台北市南港區市民大道七段號 14 樓之 1 TW 包裝錠鋁箔盒裝儲存保存於 25 以下, 架儲期為 36 個月主要文獻 1. 主要文獻 1) 田邊三菱製藥株式會社 : 以第二型糖尿病病人為對象的臨床藥理試驗 ( 公司內部資料 ) 2) 田邊三菱製藥株式會社 : 以健康成人為對象的飲食影響試驗 ( 公司內部資料 ) 3) 田邊三菱製藥株式會社 : 絕對生物可用率 (bioavailability) 探討試驗 ( 公司內部資料 ) 4) 田邊三菱製藥株式會社 : 關於蛋白結合的探討 ( 公司內部資料 ) 5) 田邊三菱製藥株式會社 : 質量平衡試驗 (mass balance) ( 公司內部資料 ) 6) 田邊三菱製藥株式會社 : 關於代謝的探討 ( 公司內部資料 ) 7) 田邊三菱製藥株式會社 : 關於轉運子 (transporter) 的探討 ( 公司內部資料 ) ) 田邊三菱製藥株式會社 : 腎功能不全者之藥物動力學試驗 ( 公司內部資料 ) 9) 田邊三菱製藥株式會社 : 肝功能不全者之藥物動力學試驗 ( 公司內部資料 ) 10) 田邊三菱製藥株式會社 : 第 II 期劑量探索試驗 ( 公司內部資料 ) 11) 田邊三菱製藥株式會社 : 藥物交互作用試驗 ( 公司內部資料 ) 12) Inagaki, N., et al: Expert OpinPharmacother. 2014:15 (11): ) 田邊三菱製藥株式會社 : 以第二型糖尿病病人為對象的確認性試驗 ( 公司內部資料 ) 14) Inagaki, N., et al: J Diabetes Invest. 2015; 6(2): ) 田邊三菱製藥株式會社 : 以第二型糖尿病病人為對象的長期投予試驗 ( 公司內部資料 ) 16) Yale, JF. et al.: Diabetes obes metab. 2013;15:

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SW cdr 1~2 3 4 5~6 7~8 9~10 11 12 13 14 15 16~18 16 16 17 17 18 18 18 19 19 19 20 21 22 23~26 23 24 24 25 26 27 27 27 : 110V 1 110V 110V 15A 2 3 23 24 4 ( ) 5 6 1 2 26 20 l 1 7 3 4 5 15 17 18 12 7~13 6 ~ 8 ~