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姑贲
4 years ago
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1 台灣藥品安全監視與教案分享藥害救濟基金會全國藥物不良反應通報中心藥物安全組董宛妮藥師

2 大綱目標 : 提高藥師對藥品不良反應的警覺性認識台灣藥品安全監視系統瞭解藥品與不良反應之評估與通報大綱台灣藥品安全監視與相關法規介紹藥品不良反應之評估藥品不良反應之通報與分析 2

3 藥品安全監視 (Pharmacovigilance) 藥品安全監視之緣起自發性通報之重要性 3

Thalidomide Disaster Thalidomide, launched by Grünenthal on 1 October 1957 tranquiliser and painkiller insomnia, coughs, colds and headaches In the late 1950s and early 1960s, more than 10,000

4 Thalidomide Disaster Thalidomide, launched by Grünenthal on 1 October 1957 tranquiliser and painkiller insomnia, coughs, colds and headaches In the late 1950s and early 1960s, more than 10,000 children in 46 countries were born with deformities such as phocomelia The Australian obstetrician William McBride and the German pediatrician Widukind Lenz suspected a link between birth defects and the drug, and this was proved by Lenz in PHARMACOEPIDEMIOLOGY 4.Ed, edited by BRIAN L. STROM

5 Pharmacovigilance Started in 1960s, thalidomide disaster The detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects, particularly long term and short term side effects of medicines Strategies Spontaneous ADR Reporting SAE\ADR reporting Post-marketing surveillance, PSUR Prescription Event Monitoring Prospective (cohort or RCT) and retrospective (case-control) studies Risk minimization!! 5 Chap. 5, PHARMACOVIGILANCE 2 nd Edition, RONALD D. MANN

6 藥品安全監視 (Pharmacovigilance) 藥品安全監視之緣起自發性通報之重要性 6

7 Supervised by Drug Development Risk communication MAH Competent authority Governed by PI/CRA HCP Averse reactions: 0.1% % Phase I Phase II Phase III Phase IV N=40-60 N= N= N=10000~~ MAH: Market authorization holder NDA: New Drug Application PI: Principle investigator CRA: Clinical research associate HCP: Health care profession Pre-marketing NDA 7 Post-marketing

8 通常, 臨床試驗可偵測 ADR 發生率約為 3/ 參加試驗人數即 : 3/1143=0.2% ( 低於此發生率之 ADR 無法在研究中被發現 ) 8 JAMA. 2014;311(4):

9 Risk of ADR 12% of hospital admission 6% admission was associated with ADR 6% of hospitalized patient experienced ADR during admission which prolong the hospitalization 6 th most common cause of death in US, more than motor accident 7*800 bed hospital was occupied by ADR related case in UK. 9 From David Coulter s talk in Sept 2013

10 自發性通報之重要性 1.Background incidence On Drug Almost impossible to assess the causality at an individual case review level. Lack of communication 2. Multiple confounders which may also attribute to the event Reporting 1. More likely to identify the pattern of drug related disorder Analysis 2. Assess/design a study to clarify the causality 3. Communicate with other HCP 10 Review by ADR specialist

資料進行不良反應案例分析評估及文獻回顧藥品安全性評估報告藥物安全評估諮議小組 (

11 安全性監控新藥安全監視 PSUR 訊號偵測具安全疑慮訊號之藥品上市後藥品安全監視架構藥品不良反應通報個案. 個案建檔譯碼 ( 藥品 ATC 及不良反應症狀 MedDRA). 依據 WHO 不良反應評估準則初步評估全國藥物不良反應通報系統死亡通報案件監視期滿藥品新聞監控國內外藥品安全警訊藥害救濟資料庫統計資料健保資料分析及評估臨床效益與風險訊號釐清訊號評估針對 ADR 資料進行不良反應案例分析評估及文獻回顧藥品安全性評估報告藥物安全評估諮議小組 ( 藥品安全再評估 ) 本土處方型態分析用藥安全情形分析.. 主動監控機制上市前藥品安全性資料藥物流行病學研究計畫控風制險針對藥品安全性問題, 依不同風險, 採取適當的措施控制風險 11 04/05/

12 臺灣藥物不良反應通報相關法規藥事法 ( 最新修正日期 : ) 嚴重藥物不良反應通報辦法 ( 公告日期 : ) 藥品優良臨床試驗準則 ( 最新修正日期 : ) 12

13 嚴重藥物不良反應通報辦法 ( 公告日期 : ) 第 3 條因藥物所引起之嚴重藥物不良反應發生時, 醫療機構藥局藥商應依本辦法填具通報書, 連同相關資料, 向中央衛生主管機關或其委託機構通報第 4 條本辦法所稱之嚴重藥物不良反應, 係指因使用藥物致生下列各款情形之一者 : 死亡危及生命造成永久性殘疾胎嬰兒先天性畸形導致病人住院或延長病人住院時間其他可能導致永久性傷害需做處置者 13

14 嚴重藥物不良反應通報辦法 ( 公告日期 : ) 第 5 條醫療機構及藥局應於得知前條第一款 ( 死亡 ) 及第二款 ( 危及生命 ) 之嚴重藥物不良反應之日起七日內, 依第三條規定辦理通報, 並副知持有藥物許可證之藥商前項通報資料如未檢齊, 應於十五日內補齊第一項通報資料如需持有藥物許可證之藥商提供產品相關資料, 藥商不得拒絕第 6 條持有藥物許可證之藥商於得知嚴重藥物不良反應之日起十五日內, 依第三條規定辦理通報 14

15 台灣的藥物不良反應通報新藥物不良反應通報系統介紹藥品不良反應通報品質藥品不良反應通報常見問題 15

16 台灣通報系統歷史 1996 年 7 月衛生署委託陳建煒副教授台灣地區藥品副作用監視及通報計畫 1997 年 7 月 3 日療黴舒 (Lamisil) 事件 1998 年委託社團法人中華民國臨床藥學會 ( 現台灣臨床藥學會 ) 協助設置全國藥物不良反應通報系統將 ADR 通報列入醫院評鑑項目中 2003 年委託財團法人藥害救濟基金會負責辦理 2004 年 4 月立法院三讀通過增修藥事法第四十五條及第四十五條之一, 八月九月間陸續公告嚴重藥物不良反應通報辦法及藥物安全監視管理辦法 2005 年 16 由分區管理轉為台北市之全國 ADR 通報中心統籌

17 網址 : 統一通報窗口新藥物不良反應通報系統各式新聞公告訊息 - 新網頁 (

18 新藥物不良反應通報系統 - 特色通報個案管理平台多類型通報案件生命週期管理案件暫存追蹤通報歷史查詢篩選分流監視條件雙重審查身分管理多組織多角色醫院管理者標準化衛生署許可證系統 ATC 編碼 MedDRA 編碼 18

19 新藥物不良反應通報系統 - 通報者功能整理個人資訊管理工作儀表板個人資訊資料填寫輔助功能暫存功能個人資訊代入自動檢核互動式藥品資料填寫自動報表生成自動回函回覆案件管理通報送出前通報送出後意見反饋補充通報資料 ( 追蹤 ) 19

20 通報案件管理確認通報案件內容確認是否為重覆通報案件通報案件 ADR 中心審核者檢視通報內容之完整性審查完成後給予案件編號詢問通報案件相關資訊 ADR 中心評估者評估通報藥品與不良反應之相關性 20

21 新藥物不良反應通報系統 - 通報個案管理平台互動式選單 21

22 新藥物不良反應通報系統 - 案件生命週期管理 22

23 新藥物不良反應通報系統 - 身分管理自動帶入個人資訊自動必填欄位檢核 23

24 新藥物不良反應通報系統 - 資料庫標準化衛生署藥證資料庫自動帶入許可證資訊 24

25 自動產出通報表 25

26 新藥物不良反應通報系統 - 自動回函回覆 26

27 ADR 資料庫操作 27

28 忘記密碼 ADR 系統登入頁面申請帳號 28

29 帳號申請頁面僅供醫療機構或藥局之醫療人員及民眾線上申請申請完成後會收到系統發送的帳號啟動信件, 並給予啟動密碼 ( 啟動信件可能出現在垃圾信件區 ) 系統內建健保醫事機構資料庫, 醫療人員可直接選取所服務單位如所服務醫療機構非屬健保特約機構, 請搜尋選取基層藥局或基層診所需驗正信箱一組信箱一個帳號紅色字體為必填欄位 29

30 不良反應症狀與描述逐項症狀填寫通報案件之描述分為 : 症狀 : 建議填標準醫學名詞 (MedDRA term) 案件描述 : 至少填寫 20 個字 30

31 線上通報 - 通報完成可預覽通報表須關閉快顯封鎖功能可選擇直接通報或暫緩通報 31

32 台灣的藥物不良反應通報新藥物不良反應通報系統介紹藥品不良反應通報品質藥品不良反應通報常見問題 32

33 目前台灣 ADR 資料庫所面臨的問題普遍通報已知非嚴重個案 Rash, rash pruritic, pruritus, dizziness, rash generalised, eye swelling, vomiting, dyspnoea, nausea, eyelid oedema (38.1%) 非嚴重不良反應超過半數以上無法偵測未知少見嚴重不良反應死亡 2% 危及生命 1% 導致病人住院 9% 延長病人住院時間 4% 造成永久性殘廢 0% 先天性畸形 0% 非嚴重不良反應 58% 需作處置以防永久性傷害 24% Data: annual report of 2011 其他 2% 33

34 通報品質要素評估內容完整性需描述發生不良反應前當時後之相關可協助判斷不良反應與藥品之間相關性之內容對於發現未知事件的貢獻新藥新事件臨床重要性相關性評估需最少滿足時序相關, 高度相關個案並無加分效果嚴重度嚴重個案其他加權因素 : 指定藥物或不良反應 (DME list) 監視期內藥品 ( 上市五年內藥品 ) 線上通報 34

35 好品質的 ADR 通報選擇具有臨床價值的個案新上市藥品專案進口藥品少見異常的臨床症狀填具切中重點完整的通報內容表單符合法規要求之個案 ( 嚴重藥物不良反應 ) 35

36 台灣的藥物不良反應通報新藥物不良反應通報系統介紹藥品不良反應通報品質藥品不良反應通報常見問題 36

37 1. 醫療法律問題通報中心對於所有案件皆採保密原則, 所有提案討論個案有關通報者資料部分皆消去後才送出提會討論, 相關分析亦不針對通報來源身分進行討論藥害救濟與藥物不良反應通報兩者並不相關藥物不良反應通報目的在於發現藥品潛在風險, 單獨個案藥品與不良反應的相關性並非研究重點 37

38 2. 院內篩選流程與時限可能延誤嚴重不良反應通報時效 ( 死亡危急 :7 天 ) 個案通報 V.S. 機構內評估小組結果經過嚴格的評估後確認較可能為藥品引起不良反應才通報降低或使得通報系統偵測未知不良反應的效力下降 100 年度 * 99 年度 * 案件數符合率案件數符合率醫療院所 % % 廠商 % % * 根據嚴重藥物不良反應通報辦法, 醫療機構及藥局應於得知死亡危及生命不良反應 7 日內通報, 廠商在得知所有嚴重不良反應為 15 日內通報 38

39 3. 資料完整程度與個案發生不良反應相關資料懷疑藥品及其他併用藥品的使用先後時間方法目的懷疑有交互作用的藥品皆為懷疑藥品個案其他疾病狀況 ( 尤其是可能為影響因子的疾病 ) 對於不良反應所做處置及處置後反應 39

40 藥品不良反應定義臺灣基於證據或是可能的因果關係, 而判定在任何劑量下, 對藥品所產生之有害的非蓄意的個別反應 WHO,1972 A response to a drug which is noxious and unintended and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease or for modification of physiological function. ICH E2A All noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug reactions. 40

41 怎樣的個案需要通報 - 不良反應部分 CAN T BE RULED OUT 不用完全排除其他疾病或藥品的角色發現風險族群 OR 可能交互作用例如 : 1. 發生一種不常見已知與藥品使用有強烈相關的不良反應 ( 如 : 血管性水腫肝臟損傷史蒂文生強生氏症候群等 ) 2. 一種或數種的症狀集合, 其並不常見於藥物使用後, 亦不常見於使用本藥物的族群 ( 如 : 韌帶斷裂 ) 3. 在臨床試驗中觀察到藥品使用組相較於控制組有較高發生頻率的特定事件 41

42 WHO Causality Certain- 確定 a clinical event, including laboratory test abnormality, occurring in a plausible time relationship to drug administration, and which cannot be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. The response to withdrawal of the drug (dechallenge) should be clinically plausible. The event must be definitive pharmacologically or phenomenologically, using a satisfactory rechallenge procedure if necessary. Probable/likely- 極可能 a clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, unlikely to be attributed to reasonable response on withdrawal (dechallenge). Rechallenge information is not required to fulfill this definition. Possible- 可能 a clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administrations of the drug, but which could also be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. Information on drug withdrawal may be lacking or unclear. 42

43 WHO Causality Unlikely- 存疑 a clinical event, including laboratory test abnormality, with a temporal relationship to drug administration which makes a causal relationship improbable, and in which other drugs, chemicals or underlying disease provide plausible explanations. Conditional/unclassified a clinical event, including laboratory test abnormality, reported as an adverse reaction, about which more data is essential for a proper assessment, or the additional data is under examination. Unassessable/unclassifiable a report suggesting an adverse reaction which cannot be judged because information is insufficient or contradictory, and which cannot be supplemented or verified. 43

44 怎樣的個案需要通報 - 藥品部分新上市藥品 ( 五年內 ) 使用於非臨床試驗階段之族群 ( 老人多重共病 ) 之不良反應特色與已知可能具有差異注意共病狀態併用藥品專案進口藥品常為未經國內許可正進行臨床試驗之藥品, 藥物安全性並未建立可提供未來該藥品申請台灣許可證時參考用 44

45 可注意觀察之方向新成分藥品 ( 作用機轉 ) 嚴重反應 ( 選定醫療事件 ) Direct Thrombin Inhibitors/ Direct factor Xa inhibitor Immunomodurator Incretin /SGLT2 inhibitor(~gliflozin) Biologics Acute pancreatitis Acute respiratory failure Anaphylactic reaction Cholestasis and jaundice of hepatic origin Convulsions Haematopoietic disorder Hearing impairment Hemolytic anemia Hepatic failure, fibrosis and cirrhosis and other liver damage-related conditions Hepatitis, non-infectious renal failure Severe cutaneous adverse reactions Torsade de pointes/qt prolongation Ventricular tachyarrhythmias 45

46 4. 年度通報資料排名年度通報資料 ( 藥品症狀 ) 排名之參考價值多為已知文獻充分報導, 其通報內容大多數時候並無法對於此類不良反應提供額外資訊之價值, 主要價值僅在滿足法規需求每家醫療院所是否通報排名中之藥品不良反應, 並無法作為評估業務辦理優劣之用 46

47 藥物安全監視案例分享如何評估藥物引起肝傷害 (Drug induced liver injury, DILI) 47

48 財團法人藥害救濟基金會全國藥物不良反應通報中心地址 : 台北市中正區羅斯福路一段 32 號 2 樓諮詢專線 :(02) 傳真專線 :(02) 電子郵件 :ADR@TDRF.ORG.TW

第一章　緒論

第一章　緒論 (informed consent) 6 . (Informed 23 Consent) 24 (Informed Consent) informed consent 1. 2. 7 3. 4. 5. 6.. 26 1. 8 2. 3. 4. 5. 6.. Braddock 1993 59 65 1057 (discussion of the patient s role in decision making)