肺癌主要危险因素的研究进展 李媛秋 么鸿雁 中国疾病预防控制中心 北京 摘要 国内外有大量文献和统计研究确定了肺癌相关危险因素 其中最肯定的危险因素为吸烟 但引起肺癌的其他危险因素研究结果却很不一致 如雌激素 饮食 慢性呼吸系统疾病等 全文结合国际癌症研究所有关人类致癌物评估的结果 对近年来肺癌危险

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1 肺癌主要危险因素的研究进展 李媛秋 么鸿雁 中国疾病预防控制中心 北京 摘要 国内外有大量文献和统计研究确定了肺癌相关危险因素 其中最肯定的危险因素为吸烟 但引起肺癌的其他危险因素研究结果却很不一致 如雌激素 饮食 慢性呼吸系统疾病等 全文结合国际癌症研究所有关人类致癌物评估的结果 对近年来肺癌危险因素的研究进展 尤其是我国人群的肺癌研究进行阐述 我国云南锡矿工职业暴露和筛查队列 云南宣威肺癌高发现场 上海女性健康队列等揭示了吸烟 室内燃煤污染 职业性氡暴露 非吸烟女性雌激素与肺癌的关系 关键词 肺癌 危险因素 流行病学中图分类号 '& 文献标识码 文章编号 % &&$&&&&! " ( )*$+*), - $.$ /!$00 /0$10 00 / $1 $% 00$1 $0$. /!$ #$.0 $*20 1*%0! % 1! % 4 #1 *$. #$#0& 5!0 #*0 *$. #$#0 1 2## 4$.& %0$#0 00 #! 1 $% #0# $1 1*%0 3*2!0% $ 1!0 4 #1 *$. #$ #0*#! 03 %*#10 $%! $ #1 %01 $140/,6!#!! $%#1 0% 1!1 1!00 #1 0 $# $10$1 #10% 61! *$. #$#0& ($ 1! 330# $% 0$. 1!0 0*1 $ 0*1 ##$.0$# 4 1!*$ ('/0#0$1 %$#0 2 *1 1!0 0 1!0 $ 4 #1 030# $ /!$00 3 3*1 $ %*$. 1!0 %0 0 30$1 *$. #$#0!0 200$ 0060%& (1!! 6$ 1!1 1!0 #! 1 1*% $. 1$ $0 $ )*$$$ 3 $#0!.! $#%0$#0 0 1*% *$. #$#0 $ 7*$60 1!0 8!$.! 9 0$ -01! 81*% %0 # $12*1 $ 1 1!0 01 $ $ *$. #$#0 $% 1 2## 4$.! *0! % # *0 ##*31 $ % $ 0:3 *0 $% 0 3 %*#10 $%! $ #1 $ 00 $ $ 40& %& '4 #1 *$. $0 303%0. 肺癌是目前全球第一位恶性肿瘤 据 ;,, / 的估计 全球肺癌新发病例为 万 占全部肿瘤的 & 死亡病例 万 占全部肿瘤的 & 在我国 肺癌也是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤 年肺癌发病例数达 万 死亡例数 达 万 肺癌已被政府列为今后癌症防治的重点 吸烟是肺癌最肯定的危险因素 但肺癌的其他危险因素研究结果很不一致 如雌激素 饮食 慢性呼吸系统疾病等 随着研究的不断更新 肺癌与危险 收稿日期 修回日期 基金项目 淮河流域癌症综合防治项目 通讯作者 么鸿雁!"#!$#%#&#$ 因素的关系不仅从传统流行病学设计的角度加以探索 通过系统综述和理论流行病学开展研究也有了很大进展 本文将结合国际癌症研究所 ('/ 有关 人类致癌物评估的结果 对肺癌主要危险因素和我国人群的研究进展进行阐述 进一步理解肺癌发病病因 肺癌与吸烟 自 世纪中期 吸烟与肺癌的病因学关系得到验证 包括 *0 于 年采用病例对照研究证 研究进展

2 明肺癌病例组吸烟率明显高于对照组等 年美国学者 和 与英国学者!"" 和 #$"" % 的一系列队列研究显示吸烟者更易患肺癌等 根据 年哈佛大学学者综合世界卫生组织及前期危险因素研究的结果 在全球人群中 约 &' 的肺 癌死亡归因于吸烟 近期研究多集中在深入的数 据挖掘 $" 等利用吸烟率趋势建立线性回归模型 估计了南非男性肺癌死亡率将从 年的 & & 万降低到 年的 % 万 ( 等运用贝叶斯回归模型将肺癌的死亡率作为吸烟率的替代指标 从而估计吸烟的空间分布 并分析指出 )' 男性和 ' 女性肺癌死亡归因于吸烟 我国云锡矿工职业暴露和筛查队列是国内较早开展肺癌病因探索的研究队列 乔友林教授在 ) 年开展的病例对照研究提示吸水烟与患肺癌的剂量反应关系 &*+ 包 年和 + 包 年组与非吸烟者相比,- 值分别为 % 和 ) 中国的烟草消费自 世纪 ) 年代以来持续增长 根据一项全国前瞻性队列研究结果 男性吸烟者患肺癌的相对危险度达 尤其是非腺癌患者的危险度增加到了 )* 肺癌与大气污染 * 肺癌与室内环境污染 室内环境污染的研究主要集中在室内燃煤 厨房油烟 室内木材燃烧等对非吸烟女性的影响上 世纪 ) 年代非洲和欧美人群的部分结果并不完全支持室内燃煤增加肺癌发生风险的结论 但在亚洲 尤其中国和台湾地区 有很大比例的人群暴露于室内燃煤 这是不同于其他地区的人群分布特点 按照人群和地域关系来分层以后 0 分析的一致性 % 结果证明了室内燃煤与肺癌的因果关系 年 - 正式将室内燃煤归为一类致癌物 将室内 * 木材等有机物质的燃烧释放归于 类致癌物 据估计 在亚洲室内燃煤致肺癌,- 值为 %* *&*+1 而北美和欧洲国家室内木材的燃烧致肺癌,- 值为 '+*)1 国内室内燃煤污染最广泛的研究来自于云南宣威肺癌高发现场 研究认为烟煤燃烧排放物中多环芳烃类化合物与宣威肺癌高发之间具有明显因果关系 燃用烟煤的肺癌风险增加了 && 倍 '%+ **1 最高地区达到了 %) 倍 上海一项长达 * 年的队列研究也证明不具备良好通风条件的室内燃煤使用显著性增加了肺癌的发生率 #-2' +*1 & 综合目前欧洲 美国及亚洲研究结果认为 全球 )' 的肺癌死亡归因于细颗粒物. 平均直径小于 /01 尤其是对肺腺癌的增加风险更大 大气颗粒物污染居 年全球十大疾病危险因素 第 位 * 年 - 又将室外空气污染物 来自汽车 发电 工农业排放 热力和烹饪 列入致癌物 名单 但目前认为由于空气污染引起的肺癌发病风险可能被低估 据估计 室外空气污染引起过早死的风险在中国等发展中国家更高 但我国有关研究很少 最新对我国 年和 年归因于室外空气污染疾病负担的数据表明 年室外空气污染导致肺癌的 * 死亡为 % 万例 由于肿瘤进展到临床型需很长时间 且对于空气污染物 混杂因素等测量存在困难 对个体的影响较难估计 还需一定的时间开展国内空气污染物与肺癌的队列研究以得出准确结论 % 肺癌与呼吸系统疾病 肺部疾病如慢性阻塞性肺炎,/ 包括肺气肿 慢性支气管炎 等被认为在肺部组织炎性反应当中扮演了很重要的角色 年 国际肺癌协作组通过合并分析明确结论 认为肺气肿使肺癌相对危险度提高 %% 倍 慢性支气管炎为 %& 倍 肺结核为 %) 倍 肺炎为 & 倍 而对于非吸烟者 肺气肿 肺炎和肺结核也显著性提高了肺癌发生的相对 ) 危险度 实际上 呼吸系统疾病与肺癌的关联研究仍有 很多未知的区域 等在广州地区的一项病例对照研究并没有支持,/ 能显著性提高肺癌发生危险性的结论,-2'+)1 研究认为,/ 很可能通过提高氧化应激从而引起 3 损伤 促炎细胞因子的慢性暴露 抑制 3 修复机 &)* 研究进展

3 制和提高细胞增殖能力等方式来增加肺癌发生的危 险性 肺癌与职业性暴露 职业氡 砷及石棉的暴露被认为与肺癌存在关联 国际癌症研究所分别于 年和 年将砷及其化合物 石棉 氡 及其衰变物列为确定致 癌物 氡 是一种天然放射性气体 被吸入后会对人的呼吸系统造成辐射损伤 在众多与肺癌相关的环境和职业危险因素中 放射性氡及其子体被认为是继吸烟之后的致肺癌第二大危险因素 在吸烟者中 当氡的终身暴露剂量达 时 氡致肺 癌的风险高达 人 我国云锡矿工肺癌病因学研究显示随累计氡暴露量的增加 肺癌的危险性递增 队列中氡暴露水平最高的! 人群 "#$% 肺癌发病风险大概是暴露水平最低! 人群的! 倍 砷暴露是肺癌发生的另一个高危因素 除了高浓度的砷暴露与肺癌的发生有关外 最新的 $&' 回归研究发现低浓度的饮水砷暴露 "% 与 肺癌风险无关 但由于不同地区砷暴露的环境 浓度均存在差异 对同一砷暴露地区个体健康效应差异较大 这是流行病学研究目前需要完善的方向 石棉粉尘暴露对人体的伤害很大 长期吸入能引起石棉肺 肺癌 胸膜间皮瘤等疾病 有关石棉的致癌强度研究认为 石棉暴露水平每增加 ( 患肺癌的相对危险度增加 )!) 而 (! 将使风险加倍 我国有关职业石棉暴露与肺癌的研究较多 而接触石棉原料的队列主要为温石棉暴露 且研究认为温石棉粉尘累积接触剂量和肺癌累 积发病率之间具有明显的剂量反应关系 肺癌与营养饮食因素 维生素与微量元素的摄入 如豆制品 蔬菜 水果的摄入等都曾被提出可能与肺癌的发生有关 但大量的病例对照和前瞻性队列研究结果却不尽一致 最近有关微量元素摄入与肺癌发病风险的队列研究并不支持膳食中增加微量元素的摄入 如锰 锌 和铜 能降低肺癌发生的结论 在我国上海女性健康队列研究中 提示了膳食摄入钙可能降低非吸烟女性肺癌的发生 "*+,-.)/.!. % 然而 对乳制品和钙摄入与肺癌关系进行 $&' 分析的阴性结果仍然提示肺癌与营养饮食的关系仍待进一 步研究 另外 身体质量指数 0$/ 与肺癌发病风险的关系也开展了较多的研究 法国一项大型多中心病例对照研究 "/1+% 提示 在吸烟者中肺癌与 0$/ 存在负向的剂量反应关系 与正常 0$/ 组相比 0$/ 值为..!. 组其 + 值分别为. ")/.. %. ")/.. % 和. ")/..% 其机制可能与吸烟引发的 1 损 伤有关 而中国人群最新的一项 $&' 分析支持 0$/ 较高是中国人群肺癌发病的保护性因素 0$/ 每增加 肺癌发病风险降低 ) 但上海一项纳入!! 人的女性队列研究认为! 岁以上非吸烟女性的 0$/ 与肺癌发生没有关联 基线 0$/ 最高四分位组与最低组比较 ++-")/!% 以上流行病学观察及大型的随机对照干预试验说明 无论是营养饮食因素在肺癌中的作用 还是 0$/ 与肺癌发病风险之间的相关性尚未定论 特别是由于吸烟 食物摄入量测定 回忆偏倚 亚临床体重丢失等混杂因素的影响 尚需要进一步开展流行病与分子机制的研究 肺癌与激素 女性肺癌的发生被认为与雌激素有关 有证据表明 雌激素可能直接通过促进细胞增殖而导致肺癌的发生 最早有关雌激素与肺癌关系的发现来自于上海女性的一项病例对照研究 该研究发现肺癌高发 尤其是非吸烟女性肺腺癌高发与延迟绝经及 更短的月经周期有关 其后 上海女性健康问题研究 2343 #5&4*&('3 2'67 护士健康问题研究 68,&,*&('3 2'67! 和 /* 的膳食与健康研究 /*11+9 &' 47 *&('3 2'67 这三个人群队列研究均揭示了内源性雌激素可能通过推迟绝经和延长生育周期来降低肺癌的发病 另一方面 新加坡 余人的女性队列研究并未发现生育 研究进展!

4 周期长短与肺癌发病有关 与生育周期 年的女性相比 年的女性 值为 无显著性 意义 总之 生殖和激素对肺癌的病因学作用研究仍存在较多争议 对于肺癌在性别和病理类型出现的巨大差异 比如终身不吸烟的女性患肺腺癌居多 除了受吸烟和环境暴露因素等影响外 性激素扮演了重要的角色 小结 目前对肺癌发病病因研究中 除了吸烟 大气污染 室内燃煤 职业性氡 高浓度砷及石棉暴露是比较确定能增加肺癌风险的病因外 其他因素尚未得到明确的结论 半个多世纪以来 我国云南锡矿工职业暴露和筛查队列 云南宣威肺癌高发现场 上海女性健康队列等在吸烟 室内燃煤污染 职业性氡暴露 非吸烟女性雌激素与肺癌关系的研究上做出了很大贡献 肺癌的发生是多因素致病 多基因参与和多阶段发展的复杂过程 还需加强我国在人群流行病学和分子流行病学的研究 以确认我国人群肺癌的其他可能病因 参考文献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刘世炜 周脉耕 王黎君 等 年与 年中国归因于室外空气污染的疾病负担分析 & 中华预防医学杂志 346 *9/ 7!( '$)$! $# 1*!+#/.$# 1*! $-/ #1-9.$-.!"*%*!$(. "!(!0 $-/!$$-$#%*(*.$*!.-"# *1/(!*0(+ $-!+$*(* - 9!9"$+(. $"( $(-& - & 5(/!(#346 *9/!$ :"!!-#$-/ '! $# -+!.$# $-/ 0/ 1*! $-/ #1-9.$-.!" "(*)$ #!/ $-$#%*(* +! -!"-$(-$# 1-9,$-.!",-*"(1 & 5-("-!$#+ :!"*!.346 ( &! &$-9! $# ;#!.1#$"!(/!(#9% *1/% (- B1$-0!(+! "!#$(-*+( $-9.$# %!9!-%! $-/ #1-9.$-.!" "(*)&,+(- & 1-9,$-.!"346 李继华 何俊 唐锐 等 宣威肺癌分子流行病研究 煤种 基因型与肺癌风险 & 中国肺癌杂志 346 C(,$ AB($-9 A! $#! )(.+!-!-(#$ (-.)(-9 1!#*$-/ #1-9.$-.!" "(*) (- $ "*!.(!.+" -!!" *)(-9 0!- (- '+$-9+$(,+(-$ & - &,$-.!"346 "!--!"!$ :1!## 5&! $# :"!(1* #1-9 /(*!$*!* $-/ #1-9.$-.!" "(*)$ #!/ $-$#%*(* " +! -!"-$(-$# 1-9,$-.!",-*"(1 & & 5(/!(# 346 研究进展

5 5! "# $% &'' # "#"" '#!#(" )!$* +,'"'", $! " '" # $ '#!,+ -!#"."'", *"#$+''/% 0-1""%!* &&, 23% 4" "$# ') "#"".10, $! "/%!." % #9 033","9 0$"# 3&% :, '*, $! "#" "", # ";!', # $ ) $+ /% &* / 0!$ "$#5578%! 3 / "# $% & # '#!,+ ' ;# ' ; $! "! # *"'/%. /!."55758% 刘晓美 范亚光 姜勇 等 % 云锡矿工肺癌危险因素的队列研究 /% 中国肺癌杂志 678% ** -", ' ''" <"# $% & '+'#"*# " (", *"#""'' $+'' ; $! " ', '", #" /% 2# / ( :"' 0!$ "$#678% ="$'" ->"$!* /:'*!''" /"# $% 1!)# $ '"'# ' "?) '!", $! " 88 '+'#"*# "(" ; #" $#"#!" /% & ( 1!) "$# 678% :"!! "# $% 4", '""') '" "$ # ') ; +' #$" '"'# ' "?) '!", $! " # '#!,+ /%. / 2, + 1!) ' 678% 任晓慧 周鼎伦 杜利利 等 % 温石棉暴露于肺癌剂量反应关系的队列研究 /% 中华劳动卫生职业病杂志 678% 3 - * $% 3"$ #", $! " ' #" =2&*" &'' # ; :"#", 0"' ' "#, "$# '#!,+ /%." ),"* $ > *"' 0"(678% 4# -! 1 "# $%.$!* #", $! " ' * ;"*$" '* "' ") # ; * #" - *"A' "$# -#!,+ /%." ),"* $ > *"' $% + ),!#$!* #", $! " ' '+'#"*# "(" # *"# $+''/% - :")5% 4!,.!, 0), )!$ ' &"# $% >,+ *'',"?, $! " '"'!$#' ; * #" 2.&: '#!,+ $") )!$# '", '" # $ '#!,+ /%.".!'"'. # $ %!! - -<"# $% & *"#$+'' ;,+ *'',"?, #" ' ; $! " #"."'" ) )!$# /%. / 0"( 3",578% 郭兰伟 刘曙正 张韶凯 等 % 中国人群 >32 与肺癌发病风险的 3"# 分析 /% 中华预防医学杂志 578% 5." 4. "# $% >,+ *'',"?, ' ; $! " '* *" ) ')"#(" # '#!,+! -/% 4!* 7 8% 陈伟 高玉堂. 等 % 体质指数与非吸烟女性肺癌关系的前瞻性队列研究 /% 肿瘤 78% 4>$ # /" "# $%! " *."'" *"/% 2# /."578% "'' /3"+ //-! 1"# $% 3"'#!$, "),!#(" ;# ' '' # # $! " ;"*$" $;"#*" '* "' /% &* / ),"* $ % >.--#!'' 3-)"9" "# $% :"),!#(" ; # ' * "!'", ' ; $! " ) '# *" )!'$ *"#" =!'"' "$# -#!,+ /%." ),"* $ > *"' 0"(55578% ># &" &,+ &"# $% :"),!#(", * $ ;# ', $! " ' #" =2 &&:0 "#, "$# -#!,+ #/%." ),"* $ > *"' 0"(557855% <"# $% :"),!#(" ;# ', $! " ' * *" #" -) " >"'#." -"" 0 B"#/%!." 78% 中国肿瘤 关于提交 作者投稿无学术不端行为承诺书 的申明 本刊已开通网上在线投稿系统 ##)CDD% $ +% 作者登录网站后 请在左上角选择 中国肿瘤 选中后进入首页 首次投稿作者请先注册 在完成稿件上传 作者信息填写等程序后 请您在网站首页 ##)CDD% $ +%7 下载中心 栏中下载 中国肿瘤 的 作者投稿无学术不端行为承诺书文档 填写后 5 周内连同单位介绍信 基金证明复印件快递寄至本刊编辑部 本刊确认收到上述材料后 该文稿才能进入审稿编辑流程 研究进展

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一 概念 选择患有特定疾病的人群作为病例组, 和未患这种疾病的人群作为对照组, 调查两组人群过去暴露于某种 ( 些 ) 可能危险因素的比例, 判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究 第六章 病例对照研究 Case-control study & Retrospective study 一 概念 选择患有特定疾病的人群作为病例组, 和未患这种疾病的人群作为对照组, 调查两组人群过去暴露于某种 ( 些 ) 可能危险因素的比例, 判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究 病例对照研究原理示意图 二 病例对照研究特点 属于观察研究方法即研究者不给研究对象以任何干预,

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