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1 年份 2019 推荐奖种医学科学技术奖项目名称病毒蛋白与宿主细胞相互作用引发精神分裂症 肿瘤等疾病的临床与基础研究推荐单位 : 湖北省医学会推荐意见 : 病毒可导致肿瘤 神经精神疾病的发生, 严重危害人类健康 该项目从临床与基础两方面着手, 在临床上发现 HERV 与精神分裂症以及膀胱上皮细胞癌具有显著相关性 ; 从细胞和分子角度进一步研究了 HERV 在精神分裂症以及膀胱上皮细胞癌中的作用 ; 提出了 HERV 激活导致疾病的假说, 揭示了 HERV 在疾病发生发展中的触推荐单位发 (trigger) 与桥梁 (bridge) 作用 ; 同时研究了 HBx 致癌以及导致抗癌药物失活的新机制, 为 HCC 临床基因治疗提供了分子靶标 该项目探讨了病毒在肿瘤及精神分裂症中的作用, 创新性与科学性较强, 并具有较强的应用前景 该项目发表了数篇高水平论文, 提出的假说得到了国内外同行的肯定, 被数十种高影响因子的杂志引用, 具有较高的学术影响力 同意申报中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖 病毒是严重危害人类健康的主要致病因子, 病毒蛋白参与了疾病的发生 内源性逆转录病毒 (HERV) 作为在远古时代感染人类的逆转录病毒的残余, 在人类基因组中所占比例达到的 8%, 并被发现在人的胚胎发育等方面行使重要的功能 HERV W 家族 env 基因 ( 也称为 ERVWE1) 被发现与精神分裂症等疾病有关, 但人们对于 ERVWE1 的致病性以及致病机制研究尚没有足够的认识 ; 肝细胞肝癌 (HCC) 是全球第五大常见的恶性肿瘤和第三大致死性肿瘤,HBV 中的 x 基因 (HBx) 被认为可能是引发 HCC 以及抗癌药物失效的重要因素, 但其机制至今未明 本项目在 项国家自然科学基金 1 项湖北省自然科学基金重点项目以及 1 项美国 Stanley 基金会项目等的资助下, 开展了 ERVWE1 介导人神经细胞中信号通路异常导致精神分裂症发病以及 HBx 介导 P53 等通路异常导致肝癌的机制研究 主要内容如下 : (1) 在国内率先开展了 HERV 异常表达的分子流行病学调查 ; (2) 开展了 ERVWE1 高表达导致细胞信号通路异常的研究 ; (3) 探究了可能会引起 ERVWE1 基因高表达的相关因素 ; () 开展了 HBx 导致抗癌药物失效, 进而影响 HCC 患者临床转归的研究 本项目创新点 : (1) 发现在中国人的急性精神分裂症患者的血液样本中,ERVWE1 基因高表达 ; 项目简介 (2) 发现 ERVWE1 高表达可导致神经细胞中 BDNF DRD3 等精神分裂症相关基因表达上调, 并可导致小电导钙激活钾通道 3(KCNN3) 的开放 ; (3) 首次报道了人尿路上皮癌组织 (UCC) 中 ERVWE1 的高表达, 并发现 ERVWE1 可能具有潜在的致瘤性, () 发现高浓度的咖啡因和阿司匹林等药物可导致细胞中 ERVWE1 表达的上调 ; (5) 发现 HBx 可调控肿瘤相关基因 KIAA0101 tv1 等的表达, 抑制 p53 的活性, 并进而导致抗癌药物失效 ; (6) 提出 ERVWE1 高表达介导信号通路异常导致疾病发生 的科学假设 科学价值 同行引用及评价在本项目执行期间发表的 SCI 论文包括一区论文 3 篇 ( 其中,1 篇影响因子在 10 分以上, 另外 2 篇影响因子也大于 8) 二区论文 3 篇, 最高影响因子 篇代表性 SCI 论文被 Seminars in cancer biology(10.198) Progress in neurobiology (13.21) Biological psychiatry(11.98) Blood.(15.132) Nucleic Acids Res(11.5) Hepatology(1.09) Nature communications(11.329) J Cachexia Sarcopenia Muscle(12.511) J Hepatol(1.911) Neuroscience and biobehavioral reviews(if:10.28) 等 10 分以上高影响因子期刊引用及高度评价 他们指出 该假说可以解释精神分裂症患者初发的病人的脑脊液中可以容易检测到 HERV 的异常

2 表达而在慢性患者中少见 知识产权证明目录 序号 类别 国别 授权号 授权时间 知识产权具体名称 无 代表性论文目录 序号 论文名称 刊名 年, 卷通讯作 SCI 他引影响 ( 期 ) 及者 ( 含共他引总次因子页码同 ) 次数数 Elevation of Ser9 1 phosphorylation of 2016, GSK3β is required Neuroscien Aug 3; 2.10 for HERV-W ce letters 62:8 5 env-mediated BDNF -91. signaling in human 朱帆 1 1 U251 cells. Aberrant 2016, regulation of Wnt World J Sep 2 signaling in Gastroente ;22(3 3.3 朱帆 hepatocellular rol. 3):8 carcinoma In vitro antiproliferative and antioxidant effects of 2015, 3 Urolithin A, the Toxicology Aug; colonic metabolite in Vitro. (5):11 朱帆 1 1 of ellagic acid, on 0-15 hepatocellular carcinoma HepG2 cells. Mutations in 3 long terminal repeat of HERV-W family in chromosome 201, upregulate Jul syncytin Oncogene 2;33( expression in 9 30):39 urothelial cell -58. carcinoma of the 朱帆 bladder through interacting with c-myb. 5 Abberant Crit Rev 201, 2.38 regulation of Eukaryot 2(2): 5 alternative Gene Expr 朱帆 发明人通讯作者单位是含国外单位

3 pre-mrna splicing. in hepatocellular carcinoma. Human endogenous retrovirus W family 6 envelope gene activates the small conductance Ca2+-activated K+ channel in human Neuroscien ce Sep 5;2: 朱帆 6 6 neuroblastoma cells through CREB. In vitro antioxidant and antiproliferative effects of ellagic 2013 acid and its colonic Food Chem Toxicol Sep;59 : 朱帆 metabolite, urolithins, on human bladder cancer T2 cells. 8 The role of human endogenous retrovirus long terminal repeat in human cancer. Int J Mol Med Oct;32 (): 朱帆 Activation of 9 elements in HERV-W family by caffeine Virus Genes Oct; (2): 朱帆 3 3 and aspirin 9-2 Variant 1 of KIAA0101, overexpressed in hepatocelluler carcinoma, prevents Hepatology Nov;56 (5): 朱帆 Doxorubicin-induce 60-9 d apoptosis by inhibiting p53 activation. Implication of the env Gene of the 2011, 11 Human Endogenous Retrovirus W Family in the Expression Schizophr Bull Sep;3 (5): 朱帆 of BDNF and DRD3 and. Development of

4 Recent-Onset Schizophrenia. Human Endogenous 12 Retroviral pol RNA and protein detected and identified in the blood of individuals with Schizophre nia research 2006, Apr 1;83(2-3): 朱帆 ( 共同通讯作者 ) schizophrenia. Functional switch 13 of viral protein HBx on cell apoptosis, transformation, and tumorigenesis in association with Cancer Letters 2006, Nov 28;2 (1): 朱帆 ( 共同通讯作者 ) oncoprotein. Electro-acupunctur e versus sham 1 electro-acupunctur e for auditory hallucinations in patients with schizophrenia: a Clin Rehabil 2009, 23(): 成敬 ( 第 一作者 ) 8 8 randomized controlled trial. Blunted Behavioral 15 and Molecular Responses to Chronic Mild Stress in Adult Rats with Experience of Infancy Maternal Tohoku Journal of Experiment al Medicine 2015, 235(2) : 舒畅 ( 第 一作者 ) Separation 16 Rapid Identification of Quox-1 Homeodomain DNA-binding Sequence Using SAAB. Biochemist ry (Moscow), 2005 V0 (8): 朱帆 ( 第一作者 ), 李文鑫 ( 通讯作者 ) 1 1 Overexpression and clinicopathologica Journal of 朱帆 ( 第 1 l significance of homeobox gene Quox-1 in oral Biochemist ry and Molecular 200. V3(6) : 一作者 ), 李文鑫 ( 通 2 2 squamous cell Biology 讯作者 ) carcinoma.

5 Differential Expression of 18 Quox-1 Gene in Cell Normal Human Cell Tissue Res and Early Human Embryo and Tumor Cells. Use of Quantum Dots 19 to Detect Human J Oral Papillomavirus in Pathol Med Oral Squamous Cell Carcinoma. Characteristics of human infection with avian Acta 20 influenza viruses Pharmacol and development of Sin. new antiviral agents. 主要完成人和主要完成单位情况 1. 姓名 : 朱帆 排名 :1 职称 : 教授 行政职务 : 教研室主任 工作单位 : 武汉大学 2002 v308 (2): 朱帆 ( 第一作者 ), 李文鑫 ( 通讯作者 ) 2 2 是 2009, 薛敬玲 38(8): 1.8 ( 第一 作者 ). 是 刘东瀛 3(10) 2.9 ( 并列 :125-6 第一作 者 ) 对本项目的贡献 :1. 提出本项目的设计思路, 全面负责并指导本项目的具体实施 2. 是代表性论文 1-11 的唯一通讯作者, 代表性论文 的共同通讯作者, 代表性论文 的第一作者 3. 参加该项目所用研究时间占本人日常工作时间的 80% 2. 姓名 : 王高华排名 :2 职称 : 教授, 主任医师行政职务 : 常务副院长主要完工作单位 : 武汉大学成人情对本项目的贡献 :1. 参与项目的设计及实施, 与第一完成人一起指导本项目的具体况实施 2. 对精神分裂症患者进行事件相关脑功能状态和静息状态的脑功能状态的研究, 探讨精神分裂症的神经病理生理学基础, 有助于揭示精神分裂症的发病机制 ; 研究精神分裂症治疗中, 抗精神病药物对患者糖代谢的影响, 有助于关注治疗的药物不良反应, 为指导合理使用抗精神病药物提供参考依据, 为开发精神分裂症治疗新药物提供新思路 3. 是代表性论文 的作者之一 3. 姓名 : 舒畅排名 :3 职称 : 副主任医师行政职务 : 副主任工作单位 : 武汉大学对本项目的贡献 :1. 参与本项目的实施, 主要研究精神分裂症致病机制, 利用功能

6 性磁共振成像研究精神分裂症患者事件相关状态或静息状态的脑功能状态, 了解精神分裂症患者的脑功能状态, 对于揭示精神分裂症的发病机制及其脑功能障碍的神经病理生理学基础具有重要意义 2. 是代表性论文 15 的第一作者. 姓名 : 成敬排名 : 职称 : 副主任医师行政职务 : 无工作单位 : 武汉大学对本项目的贡献 :1. 参与本项目的实施, 主要研究精神分裂症致病机制 通过动物实验研究慢性重复电痉挛刺激对记忆及海马细胞外调节蛋白激酶 (ERK1/2) 活性 活性调节的细胞骨架联合基因 (ARC) 表达的影响, 并初步研究石杉碱甲的干预作用 本研究结果对使用电痉挛治疗抑郁症等疾病患者所引起的记忆障碍不良反应的防治具有重要的临床意义 2. 通过随机双盲对照试验研究电针治疗对精神分裂症患者幻听的疗效及安全性, 为中医经络穴位针刺治疗精神分裂症提供了科学试验依据 3. 是代表性论文 1 的第一作者 5. 姓名 : 刘忠纯排名 :5 职称 : 主任医师, 教授行政职务 : 主任工作单位 : 武汉大学对本项目的贡献 :1. 参与本项目的实施, 主要研究精神分裂症致病机制 2. 是代表性论文 的并列第一作者 6. 姓名 : 刘丽娟排名 :6 职称 : 讲师行政职务 : 无工作单位 : 武汉大学对本项目的贡献 :1. 发现了 KIAA0101 tv1 能促进肝癌细胞的增殖 恶性转化 迁移及侵袭, 并通过抑制 p53 抵抗抗肿瘤药物多柔比星诱导的细胞凋亡, 导致化疗药物的治疗失效, 为 HCC 的分子治疗提供分子靶标 2. 以第一作者发表在 Hepatology 杂志 ( 影响因子 ) 被包括 Hepatology Nature communications Nucleic acids research 等高水平杂志的论文引用 3. 是代表性论文第 5 10 篇的第一作者. 姓名 : 薛敬玲排名 : 职称 : 副教授行政职务 : 无工作单位 : 武汉大学对本项目的贡献 :1. 参与项目的实施, 主要从事病毒介导免疫病理损伤导致肿瘤的机制研究 2. 是代表性论文 19 的第一作者 8. 姓名 : 刘东瀛排名 :8 职称 : 讲师行政职务 : 无工作单位 : 武汉大学对本项目的贡献 :1. 参与项目的实施, 主要从事病毒致病机制研究

7 主要完成单位情况 2. 是代表性论文 20 的并列第一作者 1. 单位名称 : 武汉大学排名 :1 对本项目的贡献 : 本项目由武汉大学承担, 武汉大学基础医学院和武汉大学人民医院具体实施 该项目得到国家自然科学基金 湖北省科技厅等多项经费的资助, 我校在项目的组织实施过程中, 从人力 物力 技术设备等方面给予全方位大力支持, 保证了本项目的顺利进行并圆满完成, 为成果的推广和应用提供了保证

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