歐盟EMA於2012年7月提出「A型血友病患者產生抑制抗體(Inhibitors)之免疫耐受性誘導療法(Immune Tolerance Induction)」回應文件,諮詢公眾意見

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1 長效型吸入型支氣管擴張劑用於 COPD 之臨床試驗設計與臨床評估參考要點 前言 1 王亞蕾 / 詹明曉 對於慢性阻塞性肺病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 患者而言, 支氣 管擴張劑是治療的主角 支氣管擴張劑作用的機制在於使呼吸道平滑肌鬆弛, 以降低氣 流阻塞 依據 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 指引, 規律使 用長效型吸入型支氣管擴張劑是較為建議的治療 目前主要的長效吸入型支氣管擴張劑 包括長效抗膽鹼藥物 (Long-acting Muscarinic Antagonists, LAMAs) 以及長效乙二型交感 神經刺激劑 (Long-acting Beta-agonist, LABAs), 或兩者合併使用 吸入型支氣管擴張劑 的副作用雖較口服劑型來得少, 然而由於慢性阻塞性肺病的治療會維持一段相當長時間, 因此長期使用的安全性需特別注意, 尤其是對心血管方面的影響 本要點整理近年來核准用於慢性阻塞性肺病之長效型吸入型支氣管擴張劑的試驗 設計, 如 Foradil AEROLIZER (formoterol) Onbrez BREEZHALER (indacterol) Striverdi RESPIMAT (Olodaterol) 及 Spiriva RESPIMAT (tiotropium), 以及整合 EMA 及 US FDA 之相關指引, 以作為日後類似機轉新藥研發的參考 試驗設計 有關 Foradil AEROLIZER Onbrez BREEZHALER Striverdi RESPIMAT 及 Spiriva RESPIMAT 之主要臨床試驗資料, 乃根據 US FDA 或 EMA 之審查報告, 整理於表一 下文針對試驗設計各細項加以討論 1 財團法人醫藥品查驗中心新藥科技組 RegMed 2015 Vol. 56 1

2 表一 Foradil Onbrez Striverdi 及 Spiriva 之第三期樞紐試驗概要 試驗編號 / 設計試驗組別治療期間 ( 樣本數 ) 主要療效指標 Foradil AEROLIZER 056 Ipratropium MDI qid Foradil 12mcg bid Foradil 24mcg bid 058 Theophylline po bid Foradil 12mcg bid Foradil 24mcg bid Onbrez BREEZHALER B2335S Tiotropium Onbrez 150mcg qd Onbrez 300mcg qd B2346 Onbrez 150mcg qd B2334 Formoterol Onbrez 150mcg qd Onbrez 300mcg qd Striverdi RESPIMAT Striverdi 5mcg qd Striverdi 10mcg qd Formoterol bid Striverdi 5mcg qd Striverdi 10mcg qd 3 個月 (780 人 ) 12 個月 (854 人 ) 26 週 (1683 人 ) 12 週 (416 人 ) 52 週 (1683 人 ) 48 週 ( : 624 人 ; : 642 人 ) 48 週 ( : 904 人 ; : 934 人 ) 三個月後的 FEV 1 AUC 0-12 三個月後的 FEV 1 AUC 週後的 12 週後的 12 週後的 12 週後的 及 FEV1 AUC 週後的 FEV1 AUC0-3 及 TDI score RegMed 2015 Vol. 56 2

3 Spiriva RESPIMAT , , Spiriva 18mcg qd 1 年 ( / : 470 人 ; / : 451 人 ) 13 週後的 A, A B, B Ipratropium qid Spiriva 18mcg qd 1 年 ( A/ A: 288 人 ; B/ B: 247 人 ) 13 週後的 Salmeterol bid Spiriva 18mcg qd 6 個月 ( : 623 人 ; : 584 人 ) 24 週後的 及 TDI score TDI score: Mahler Transition Dyspnea Index score 一 受試族群 臨床試驗中慢性阻塞性肺病的患者, 建議以肺功能測試作為診斷依據, 並且需排除可逆性氣流阻塞 ( 如氣喘 ) 的族群 收納族群的嚴重度需預先定義 : 舊版的 GOLD 指引 (2010 年之前 ) 將 COPD 的患者依據使用支氣管擴張劑之後的用力呼氣一秒量 (FEV 1 ), 分為 1 到 4 級, 分別是輕度 (GOLD 1, FEV 1 80%) 中度(GOLD 2, 50% FEV 1 <80%) 重度 (GOLD 1, 30% FEV 1 <50%) 以及極重度(GOLD 1, FEV 1 <30%);2011 年之後, 新版的 GOLD 指引除了依據第一秒吐氣量的預期值之外, 更加入了症狀指標以及急性發作次數, 將嚴重度分為 A 到 D 四級 由於輕度 COPD 患者的治療為需要時投予短效型支氣管擴張劑, 因此, 研究長期使用長效型支氣管擴張劑的臨床試驗, 其受試者應以中度至極重度的病患為主 此外,COPD 患者族群多有吸菸史, 因此試驗設計中應針對吸菸暴露作次群體分析, 且應包含戒菸的計畫 值得注意的是,GOLD 指引第一版是於 2001 年問世, 並且於 2006 年以及 2011 年 RegMed 2015 Vol. 56 3

4 皆更新改版 因此, 在不同的時空背景下, 藥品臨床試驗執行所依據的準則也有所不同, 如 Foradil 試驗設計係依據 1995 European respiratory society statement 定義, 收納族群為 吸菸大於 10 pack-years FEV1<70%( 至少 0.75Liters) FEV1/VC <88%( 男性 ) 或 FEV1/VC <89%( 女性 ); 而較新的 Onbrez 及 Striverdi 則依據 GOLD 指引,Onbrez 收納 30% post-bronchodilator FEV1<80% 及 post bronchodilator FEV1/FVC<70% 的族群 ;Striverdi 則收納 post-bronchodilator FEV1/FVC<70% 及 post-bronchodilator FEV1<80% 的族群 設 計臨床試驗時, 收納的條件需注意當時依據的臨床指引的合理性 二 試驗設計 建議以試驗為主 若要採用交叉設計, 需注意遞延效應 (carry over effect), 應依據藥動的資料來決定適當的廓清期 (washout period) Foradil (formoterol) Onbrez (indacterol) Spiriva (tiotropium) 的第三期臨床試驗, 以及 Striverdi (Olodaterol) 的四個樞紐試驗皆為設計, 僅有 Striverdi (Olodaterol) 額外執行了六個交叉設計之第三期試驗, 其廓清期為 14 到 21 天 三 對照組的選擇 試驗中對照藥物可以為安慰劑或是活性對照藥品, 若使用安慰劑則需注意受試者權益 試驗期間不宜過長, 且必須提供反應不佳時的救援藥物 (rescue medication) 若採活性對照設計, 則應依照病患族群的嚴重度, 以及試驗當時臨床指引的建議, 來選擇活性對照藥品 若要與對照藥品間達到不劣性, 則對照藥品必須具備檢測靈敏度 (assay sensitivity) 至於臨界值(non-inferiority margin) 的建議, 目前美國與歐盟的指引並沒有明確的定義與規範, 原則上應至少保留活性對照藥相對於安慰劑效應值 (effect size) 之百分之五十 Foradil (formoterol) Onbrez (indacterol) Olodaterol 的臨床試驗均選擇以安慰劑, 或是安慰劑和活性對照藥為對照組 ; 僅有 Spiriva (tiotropium) 的六個臨床試驗中, 有兩個試驗選擇活性對照藥 Ipratropium 而沒有包含安慰劑組 ; 值得注意的是, 上述包含安慰劑和活性對照藥品的試驗, 其主要療效分析均為與安慰劑的比較, 而與活性對照藥品的 RegMed 2015 Vol. 56 4

5 比較結果則為附加支持療效的參考 Onbrez (indacterol) 試驗設計中與 Tiotropium 相較, 其 trough FEV1 的不劣性臨界值為 55 毫升 ; 而 Spiriva (tiotropium) 試驗設計中與 Ipratropium 相較, 其 trough FEV1 的不劣性臨界值則為 50 毫升 四 劑量選擇 第三期臨床試驗使用的藥物劑量, 應依據第一期臨床試驗的藥物動力學資料, 以及第二期臨床試驗的劑量範圍研究結果來訂定 如果欲上市的藥物有多個劑量, 或是早期臨床試驗的劑量範圍研究僅限於藥效學資料, 則建議在第三期臨床試驗中, 採用多個試驗藥物劑量以提供足夠的療效及安全性資訊, 並且要注意試驗藥物不同劑量的試驗結果, 是否可建立劑量效應關係 (dose-response relationship) Foradil (formoterol) Onbrez (indacterol) Olodaterol 以及 Spiriva (tiotropium) 的第三期臨床試驗中, 皆曾使用兩個藥物劑量進行試驗 五 併用藥物 (Concomitant medication) 試驗中可允許治療 COPD 相關的併用藥物 建議設計 run-in period 來標準化使用的併用藥物, 且這類的併用藥物, 尤其是支氣管擴張劑 口服或吸入型類固醇 抗生素 以及化痰藥物, 必須於病例報告格式 (case report form, CRF) 中詳加記錄 ; 若各組之間使用併用藥物的比例差異甚大, 則可能會影響療效結果的分析 因此, 建議針對併用藥物對療效結果的可能影響, 事先設定統計檢定分析計畫 此外, 為了維護受試者的權益, 試驗設計中必須提供受試者立即可用的急性救援藥物 六 療效指標的選擇 ( ㄧ ) 主要療效指標 主要療效指標選擇應根據所欲宣稱的適應症而定 若欲宣稱改善氣流阻塞或是慢性肺病之症狀, 以 肺功能量計 (spirometry) 為重要的療效指標測量工具, 且以使用支氣管擴張劑前的第一秒吐氣量 (pre-bronchodilator FEV 1 ) 為佳 例如 Onbrez (indacterol) Striverdi (Olodaterol) 及 Spiriva (tiotropium) 的樞紐試驗, 皆採用 trough FEV 1 做為主要療 RegMed 2015 Vol. 56 5

6 效指標 除了以 肺功能量計 測量的療效指標外, 應加入臨床上重要的症狀指標, 如急性發作 聖喬治呼吸問卷 (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) 及呼吸困難指數 (Transitional Dyspnea Score, TDI) 等做為共同療效指標 (co-primary endpoint) 例如, Striverdi (Olodaterol) 的樞紐試驗 / , 及 Spiriva (tiotropium) 的樞紐試驗 / , 即以 trough FEV 1 以及 TDI score 為共同指標來評估療效 此外, 針對上述主要療效指標, 建議應事先設定 最低臨床重要差異 (minimal clinical important difference) ( 二 ) 次要療效指標 次要療效指標部分, 可分析 COPD 急性惡化 救援藥物的使用 健康相關生活品質測量 (health-related quality-of-life instruments) 及運動耐受度等等 COPD 急性惡化對此病患族群而言是重要的指標, 可分析急性惡化的頻率 嚴重度 試驗開始到第一次發生急性惡化的時間 及控制不佳的總日數等 Foradil (formoterol) Onbrez (indacterol) Striverdi (Olodaterol) 及 Spiriva (tiotropium) 的第三期臨床試驗中皆將 COPD 急性惡化設為次要療效指標 七 試驗期間 針對 COPD 症狀的治療及改善氣流阻塞, 試驗期間可為 3 至 6 個月, 惟仍應有長期使用的療效資料, 以證實療效的維持, 如 Foradil Onbrez Striverdi 及 Spiriva RESPIMAT 均有超過 48 週的療效資料 若擬以臨床試驗結果支持 藥品可改善 COPD 的急性惡化, 則建議試驗期間至少一年 舉例來說,Spiriva HandiHaler (tiotropium) 是目前台灣已上市的長效支氣管擴張劑中, 唯一經核准加註 降低惡化 適應症的長效型支氣管擴張劑, 其療效安全依據為一個長達四年的臨床試驗 (UPLIFT), 以及另一個為期 6 個月的臨床試驗 (VA study), 其臨床試驗設計概要列於表二 RegMed 2015 Vol. 56 6

7 表二 Spiriva 針對改善慢性阻塞性肺病急性惡化之臨床試驗概要 試驗編號 / 設計 試驗組別 治療期間 ( 樣本數 ) 主要療效指標 Spiriva HandiHaler UPLIFT study/ SpirivaHandiHaler qd 安慰劑對照 VA study/ SpirivaHandiHaler qd 安慰劑對照 4 年 (5992 人 ) 6 個月 (1829 人 ) - Rate of decline trough FEV1 - COPD exacerbations -COPD exacerbations 安全考量 一 長期使用對於心血管疾病的風險 由於 COPD 族群的肺功能會逐漸惡化, 因此維持治療是長期甚或終生的 在學理上, 長效型支氣管擴張劑 LAMAs 是藉由抑制副交感神經,LABAs 是藉由刺激交感神經而達到治療目的, 二者皆有可能增加心律不整 惡化心肌缺氧的風險 ; 況且 COPD 病患亦常為心血管疾病之高風險族群 因此對於長期使用的支氣管擴張劑, 需提供對心血管系統影響的安全性資料, 建議應有使用至少一年的長期安全資料, 可以針對心血管不良反應 ( 如心肌梗塞 心絞痛 高血壓 心律不整 心血管死亡等 ) 做分析 二 長期使用的人數要求 Foradil AEROLIZER 有 300 餘位患者使用一年的資料, Onbrez BREEZHALER 有 800 餘位患者使用一年的資料,Spiriva RESPIMAT 及 Striverdi RESPIMAT 均分別有 500 餘位患者使用一年的資料 長期使用的人數要求, 可參考 ICH E1, 一般來說, 針對長期使用的藥物, 建議須 RegMed 2015 Vol. 56 7

8 提供 100 人以上使用一年的安全性資料 其他考量 吸入型的藥物其療效與安全性也可能受到吸入系統 (delivery systems) 的影響 由於新型吸入型支氣管擴張劑的研發過程中, 有可能會針對藥品本身或吸入系統有不同程度的調整, 如改變劑型 (formulation) 賦形劑(excipient) 或推進器(propellant) 等等, 這些改變都有可能對於最終成品的療效與安全產生影響 因此, 若在關鍵的劑量探索試驗, 以及第三期樞紐試驗中, 使用的吸入系統與最終欲上市的吸入系統有所不同, 則須額外執行臨床銜接試驗來支持新吸入系統的療效與安全 結語 長效吸入型支氣管擴張劑在慢性阻塞性肺病的維持治療上, 扮演相當重要的角色 研發新的長效吸入型支氣管擴張劑, 在試驗設計上除了以支氣管擴張效果為療效指標外, 建議亦加入其他如呼吸困難 或急性惡化的改善等臨床評估指標 長期使用的安全性需有充分的資料支持, 尤其是針對心血管疾病的風險評估 參考文獻 1. Foradil AEROLIZER US FDA 審查報告 2. Onbrez BREEZHALER EMA 審查報告 3. Striverdi RESPIMAT EMA 審查報告 4. Spiriva RESPIMAT US FDA 審查報告 5. Spiriva Handihaler US FDA 審查報告 6. EMA, Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. EMA/CHMP/483572/ WC pdf. Accessed 2014/04/20 7. US FDA CDER, Guidence for Industry - Chronic obstructive pulmonary disease: Developing drugs for treatment, RegMed 2015 Vol. 56 8

9 es/ucm pdf. Accessed 2014/04/ ICH E1: Population exposure: The extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions. Accessed 2014/04/20 9. 慢性阻塞性肺病診治指引. 台灣胸腔暨重症加護醫學會,2012 年 10. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Global initiative for chronic obastuctive lung disease (GOLD), Retrived from Accessed 2014/04/ Donald P. T, Bartolome C, Stephen S, et. al. A 4-year trial of Tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. NEJM 2008; 359: RegMed 2015 Vol. 56 9

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