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银习
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1 2010 年第 68 卷化学学报 Vol. 68, 2010 第 8 期, 753~759 ACTA CHIMICA SINICA No. 8, 753~759 研究论文鸟嘌呤四链体中移动路径的预测王华荣刘翠杨忠志 * ( 辽宁师范大学化学化工学院大连 ) 摘要结合鸟嘌呤四链体 (G4) 的结构特点, 取 G4 中的一个与一片 g-tetrad (g-tetrad- ) 为研究对象, 和一个与两片 g-tetrad (1,2-g-tetrads- 和 2,3-g-tetrads- ) 为研究对象. 为 g-tetrad-, 1,2-g-tetrads- 和 2,3-g-tetrads- 三体系中的设计了几种移动路径, 来探讨 G4 中与 g-tetrad 的作用. 首先分别应用从头计算 MP2/6-31G(d,p) 和 ABEEMσπ/MM(σπ 水平的原子键电负性均衡原理融入到分子力学 ) 方法, 对 g-tetrad- 中移动过程中体系的结构和能量变化进行了详细研究. 结果表明 ABEEMσπ/MM 方法能够准确地描述 g-tetrad- 体系的结构结合能等性质. 为了更接近实际体系, 进而用 ABEEMσπ/MM 方法预测了更大的体系 : 一个和两片 g-tetrad. 由于体系较大, MP2 方法无法计算其结合能. ABEEMσπ/MM 方法对 g-tetrad-, 1,2-g-tetrads- 和 2,3-g-tetrads- 体系中移动而产生的结合能变化表明 : 如果吸收足够的能量, G4 中最容易沿 α 方向移出. 关键词平面 G- 四方结构 ; 钾离子 ; 从头计算 ; ABEEMσπ/MM Prediction of the Exchanging Route of in Guanine-Quadruplex Wang, Huarong Liu, Cui Yang, Zhongzhi* (Chemistry and Chemical Engineering Faculty, Liaoning Normal University, Dalian ) Abstract Considering the configuration characteristic, this paper takes and one g-tetrad (g-tetrad- ) as studied object, together with and two g-tetrads (1,2-g-tetrads- and 2,3-g-tetrads- ) in guanine-quadruplex structure (G4) as studied object. We have designed several moving routes for in g-tetrad-, 1,2-g-tetrads- and 2,3-g-tetrads- three systems to explore the interaction between g-tetrad and. First, ab initio [MP2/6-31G(d,p)] and ABEEMσπ/MM (Atom Bond Electronegativity Equalization Method at σπ level fused into Molecular Mechanics) methods have been used to investigate the changes of structure and energy, when moves in g-tetrad-. The results indicate that ABEEMσπ/MM can accurately describe the properties of the g-tetrad- system structure and energy. To approaching the practical system, ABEEMσπ/MM has been used to explore the bigger system and two g-tetrads, which is too big to calculate the interaction energy using MP2. The changes of the interaction energy from ABEEMσπ/MM, when moves in g-tetrad-, 1,2-g-tetrads- and 2,3-g-tetrads- systems indicate that if absorb enough energy, it is easiest for the in G4 moves out of the cavity along the α direction. Keywords guanine-tetrad; potassium ion; ab initio; ABEEMσπ/MM 近年来多项研究发现 [1], 在某些离子存在条件下端粒 3' 突出单链可形成特殊的 DNA 二级结构鸟嘌呤四链体 (guanine-quadruplex structure, G4). 在人体中此结构由三片平行排列的平面 G- 四方结构 (Guanine- Tetrad, g-tetrad) 堆积而成, 每个 g-tetrad 由 4 个鸟嘌呤通过分子间氢键连接构成, 离子存在于层间空穴中. G4 的形成改变了端粒 3' 的结构 [2] 抑制端粒酶发挥作用干扰端粒复制破坏端粒功能, 从而抑制癌细胞的分裂. * zzyang@lnnu.edu.cn Received September 11, 2009; revised November 24, 2009; accepted December 28, 国家自然科学基金 (No ) 和辽宁省教育厅基金 (Nos. 2008S133, 2009T057 和 LNET RC0503) 资助项目.

2 754 化学学报 Vol. 68, 2010 G4 的特殊结构与性质使它成为药物设计的理想方法 [3]. 人们对 G4 的结构和稳定非常关注, 实验和理论对 G4 分子进行了大量研究 [1~10]. Li, Na, [4] 或其它离子 [5] 的存在可以使 G4 稳定. Clay 等利用从头算 HF/ 6-31G** 与 B3LYP/6-31G** 和动力学模拟 (MD) 方法, 对含, Na 与不含, Na 的 G4 进行了计算. 结果显示和 Na 的存在对 G4 的结构及稳定起很大作用. 更有 [6] 趣的是, G4 对离子具有选择性. Gu 等利用 HF/6-311G** 与 B3LYP/6-311G** 方法对含 Li, Na, 与不含 Li, Na, 的 g-tetrad 结构能量和自由能进行了详细研究, 发现离子选择性顺序为 : >Na >Li, 也就是说包含的 G4 最稳定 [7] [8]. Špačková 等利用 MP2/6-31G* 和 MD 方法对 Na, 与 g-tetrad 相对位置改变引起体系结合能的变化进行计算并比较, 但只沿一个方向取了 14 个结构. 本文应用 MP2 和 ABEEMσπ/ MM 方法, 对相对 g-tetrad 位置的改变引起体系结合能的变化进行了详细研究, 并对移出 G4 的可能路径进行了预测. 1 计算方法 1.1 从头算方法 G4 体系中含有大量氢键. 由于带有一个正电荷, 该体系中存在很强的与鸟嘌呤上 O 原子之间的静电相互作用. 所以在计算单点能的过程中, 必须考虑电子相关 [11]. 由于 HF 方法忽略了电子相关, 该方法不能很好地处理弱键相互作用. B3LYP 方法虽然考虑了电子相关, 但是它在处理远程相关势方面不准确, 因此它常低估体系的氢键相互作用 [12]. CCSD(T) [13] 方法是目前公认最可靠的量子化学求解方法, 但是它需要消耗大量的计算资源与时间, 只能用于小分子计算. MP2 方法合理地考虑了电子相关效应. 研究表明 [14], 对于非键相互作用, MP2 方法计算的结果接近于高精度的 CCSD(T) 方法计算的结果, 且耗资源较少, 能处理相对较大的体系. 本文选择 MP2/6-31G(d,p) 水平进行结合能计算, 应用 Boys 和 Bernardi 提出的 counterpoise correction (CP) [15] 方法进行 BSSE 校正 [16]. 1.2 ABEEMσπ/MM 方法 ABEEMσπ/MM 理论模型 ABEEMσπ/MM (atom bond electronegativity equalization method at σπ level fused into molecular mechanics) [17~24] 模型的总能量 E ABEEMσπ/MM 可以表达为 : E = E E E E E E (1) ABEEM σπ /MM b θ φ imptors vdw elec 其中 E b 是键伸缩振动势能 ; E θ 是键角弯曲振动势能 ; E Φ 和 E imptors 是二面角扭转势能和非共面扭转势能 ; E vdw 和 E elec 是非键作用势能. 除了 E elec 项是一个特殊的静电项以外, 其它项都采用其它力场的一般形式. bonds ( - ) 2 eq Eb() r = kr r r (2) angles ( - ) 2 eq Eθ( θ) = kθ θ θ (3) V1 V2 Eφ ( φ) = 1 cos( φ) 1 cos( 2φ) imptors torsions V3 1 cos 3 2 imptors ( φ ) E = v(1- cos 2 φ) ( - ) (4) (5) EvdW= 4 fijεij σij / rij σij / rij (6) i< j 方程 (2)~(6) 分别是键伸缩键角弯曲二面角扭转势能非共面扭转项势能函数和非键原子间的 vdw 相互作用表达式 ; k r 和 k θ 表示键伸缩和键角弯曲势能的力常数, r, θ 和 φ 是实际的键长键角和二面角值, r eq 和 θ eq 表示平衡键长和键角值, V 1, V 2, V 3 和 v 为二面角扭转势能项及非共面扭转势能项的展开力常数 ; σ 为碰撞直径, ε 为势井深, σ ij 和 ε ij 等于两个原子势能参数的几何平均 : σ ij =(σ ii σ jj ) 1/2 和 ε ij =(ε ii ε jj ) 1/2. 对分子 A 和 B 或者 A 和 A 的分子内相互作用, 求和遍及所有 i<j 的原子对. 在第二种情况中, 对于任何 1-2 和 1-3 关系的 i-j 原子对, f ij =0.0, 对于任何 1-4 关系的 i-j 原子对, f ij =0.5, 所有其它情况下 f ij =1.0. 静电相互作用项 E elec 是 ABEEMσπ/MM 模型的精华所在, 其表达为 : = E k qq r elec ij i j / ij i< j 方程 (7) 中 q i 和 q j 是位点 i 和 j 的电荷, 通过 ABEEMσπ 模型计算得到 ; r ij 是位点 i 和 j 的距离 ; 当 i 和 j 之间的最短连接路径关系 ( 包括 σ 键位点 ) 小于 1, 6 时, k ij =0; 当 i 和 j 在氢键相互作用区域时, k ij =k H-bond ( 氢键拟合函数 ); 其它所有情况, k ij = ABEEMσπ/MM 模型参数及确定方法 ABEEMσπ/MM 模型中各电荷区域是根据它们的化学环境定义的, 因此具有很好的可转移性. 本文应用的电荷参数 (χ*, η*) 均是沿用 Yang 等 [22~24] ABEEMσπ 模型中的相应参数. ABEEMσπ 模型为了更好地描述氢键相互作用, 把氢键相互作用系数 k H-bond (R lp, H ) 从总校正系数 k(0.57) 中分离出来, 通过拟和氢键两个区域之间, 不同 (7)

3 No. 8 王华荣等 : 鸟嘌呤四链体中移动路径的预测 755 距离时从头算 [MP2/6-31G(d,p)] 的结合能来拟合氢键相互作用. g-tetrad 中有两种类型的氢键, 如图 1 所示, 即 N(3) 上孤对电子与其相邻鸟嘌呤上 H(48), O(6) 上孤对电子与其相邻鸟嘌呤上 H(46) 之间的氢键. 这两种类型的氢键拟和函数是沿用 ABEEMσπ/MM 模型原有的相应函数 [22]. G4 体系内在移动过程中与 g-tetrad 中的 O 或 N 上的孤对电子之间存在很强的静电相互作用. 为了更好地描述该作用, 与氢键相互作用类似, 加入了三个可调参数 kr ( lp, K ), 其具体表达式如下 : kr ( lpo =, K ) = RlpO =, H exp( ) kr ( lpn3, K ) =0.62- R lpn3, K exp( ) kr ( lpn10, K ) =0.55- R lpn10, K exp( ) 图 1 ABEEMσπ/MM 优化的 (A) 不含的 g-tetrad 结构 ( 交叉型氢键 ) 和 (B) 含的 g-tetrad 结构 ( 平行型氢键 ) Figure 1 The structure of the g-tetrad (A) without (the bifurcated hydrogen bonds) and (B) with optimized (the parallel hydrogen bonds) by ABEEMσπ/MM 表 1 ABEEMσπ/MM 模型下 G4 体系的范德华参数 Table 1 The vdw parameters of the G4 system in ABEEMσπ/ MM method σ/nm ε/(kj mol -1 ) Guanine a N(1) N(7) N(2) C(5) C(8) C(2) C(6) O(6) a The labels of guanine from IUPAC Nomenclature of organic chemistry. 有离子存在的情况下利用 ABEEMσπ/MM 模型优化得到的 g-tetrad 结构中, 四个鸟嘌呤之间采取交叉型氢键相 [6] 互连接 ( 图 1A), 与 Gu 等利用 HF/6-311G(d, p), B3LYP/ 6-311G(d, p) 两种方法优化的 g-tetrad 结构一致. 而用 ABEEMσπ/MM 模型优化的含有的 g-tetrad- 中, 四个鸟嘌呤之间均采取平行型氢键相互连接 ( 图 1B), 与实验构型一致. 这反应了离子的存在对 g-tetrad 构型采取平行型氢键起很大作用. g-tetrad 中心四个氧原子都带有一定程度的负电荷, 在离子不存在的情况下氧原子之间强烈的静电排斥使 g-tetrad 的结构改变, 体系内原有的氢键模式遭到破坏, 形成新的交叉型氢键. 中和了 g-tetrad 中心的负电荷, 平衡了 g-tetrad 中心四个氧原子之间的相互作用, 使 g-tetrad- 内的平行型氢键结构更加稳定. g-tetrad- 内部的非键相互作用对结构稳定起非常重要的作用, ABEEMσπ/MM 模型对 g-tetrad- 内部存在的氢键和静电相互作用进行了特殊处理, 这也正是此模型的优势所在. 键长键角和二面角力场参数来自 ABEEMσπ/MM 模型 [23]. 由于对鸟嘌呤的影响, 本文以 AMBER 力场的 vdw 参数为基准, 根据 MP2 的计算结果对 vdw 参数 ε 和 σ 进行了重新优化, 结果列于表 1. 2 结果与讨论 2.1 几何构型 G4 的初始结构取自蛋白质晶体数据库 (PDB), PDB 标号为 1KF1 [5], 删去磷酸和戊糖部分, 并在碱基上加上氢原子. 如图 2 所示, 取 G4 中的第一片 g-tetrad 与 b 号 (g-tetrad- ) 作为模型分子来研究其几何构型. 在没图 2 钾离子移动方向正视图 (A) 和俯视图 (B) Figure 2 The front (A) and vertical view (B) of the moving direction of ABEEMσπ/MM 方法优化的 g-tetrad- 几何构型与实验结构相比, 鸟嘌呤单体的键长键角具有很好的一致性, 键长的绝对平均偏差为 nm, 键角的绝对平均偏差为 1.18, 二面角的绝对平均偏差为表 2

4 756 化学学报 Vol. 68, 2010 表 2 ABEEMσπ 力场优化的 g-tetrad- a 体系中结构参数与实验值的比较 Table 2 Comparison of the g-tetrad- structure parameters from experiment and ABEEMσπ/MM Distance ABEEMσπ Expt. ABEEMσπ Expt. O(6) H(46) O(17) H(51) N(3) H(48) N(14) H(53) O(39) C(61) O(17) N(36) H(63) O(6) O(28) H(56) O(28) N(25) H(58) O(39) Hydrogen bond angle ABEEMσπ Expt. ABEEMσπ Expt. N(14) H(53) N(9) N(3) H(48) N(42) O(17) H(51) N(7) O(6) H(46) N(40) N(25) H(58) N(20) N(36) H(63) N(31) O(28) H(56) N(18) O(39) H(61) N(29) a Distances in nm; angles in degree. 为 ABEEMσπ/MM 优化的 g-tetrad- 部分结构参数与实验数据比较表, 其中距离的绝对平均偏差为 nm, 氢键角的绝对平均偏差为由以上分析可以看出, ABEEMσπ/MM 模型优化的 g-tetrad- 结构, 氢键的连接方式与实验构型一致, 均采取平行型氢键相互连接, 而且合理地预测了钾离子不存在时 g-tetrad 的结构, 说明 ABEEMσπ/MM 模型能够准确地描述 DNA 端粒 3' 上 G4 链体的几何结构. 2.2 结合能如图 2 所示, 首先以 g-tetrad- 作为模型分子. 研究随与 g-tetrad 相对位置改变产生的结合能变化, 并与 MP2 方法结果比较. G4 内部的两个在移动过程中受到上下两片 g-tetrad 对它的作用, 为了更好地符合实际, 选择了更大的模型两片 g-tetrad 与一个, 其中第 1 和第 2 片 g-tetrad 与其夹层中 b 号称为 1,2-g-tetrads-, 第 2 和第 3 片 g-tetrad 与其夹层中 c 号称为 2,3-g-tetrads-. 并应用 ABEEMσπ/MM 模型对其结合能变化进行详细研究. 对于 1,2-g-tetrads- 和 2,3-g-tetrads- 体系, 无法用 MP2 方法进行能量计算. 设 PDB 数据库中的初始位置为平衡位置, 考虑到 G4 的结构特点, 为设计了以下几种移动路径. 将 b 号和 c 号的连线定义为 α 方向 ; 过 b 号且垂直于 α 方向取一个平面 I; 将第 1 片 g-tetrad 中两鸟嘌呤的夹缝方向在平面 I 中的投影定义为 β 方向 ; 将第 1 片 g-tetrad 中两鸟嘌呤的对角线方向在平面 I 中的投影定义为 γ 方向. 过 c 号且垂直于 α 方向取一个平面 II, 将第 2 片 g-tetrad 中两鸟嘌呤的夹缝方向在平面 II 中的投影定义为 β' 方向 ; 将第 2 片 g-tetrad 中两鸟嘌呤的对角线方向在平面 II 中的投影定义为 γ' 方向. g-tetrad- 中从平衡位置分别沿 α, β, γ 三个方向移动. 1,2-g-tetrads- 中从平衡位置分别沿 α, β, γ 三个方向移动. 2,3-g-tetrads- 中从平衡位置分别沿 α, β', γ' 三个方向移动. 图中箭头所指方向为正方向, 相反方向为负方向. 各模型中从平衡位置分别沿着规定方向移动过程中, 每隔一定距离取一个构型, 平衡位置附近取构型较多, 远离平衡位置处, 距离逐渐扩大 (0.010~0.050 nm), 共取 843 个构型一片 g-tetrad 与一个的结合能研究图 3 为应用 MP2/6-31G(d,p) 和 ABEEMσπ/MM 两种方法计算的 g-tetrad- 体系中, 从平衡位置分别沿 α, β, γ 方向移动的结合能变化曲线. 其中 x 轴代表在不同位置时与平衡位置之间的距离, y 轴代表各构型下与 g-tetrad 的结合能. 图中标出的 a~d 点为极值点对应的坐标, 其中小括号内是 MP2 方法的结果, 中括号内是 ABEEMσπ/MM 模型的结果. 结合能的计算方法如下 : [ ] Ecomplexation=E K E g-tetrad -E g-tetrad-k 其中 E complexation 为体系的结合能 ; E[ ] 为的能量 ; E[g-tetrad] 为 g-tetrad 复合物的能量 ; E[g-tetrad- ] 为 g-tetrad- 复合物的能量. 图 3A 为沿 α 方向移动时体系结合能变化曲线. 曲线以过 b 点的直线 (x=0.175 nm) 为对称轴, 也就是沿着 α 正方向移动 nm 处, 向 α 正负方向移动是对称的. 两条曲线的极大值点均出现在沿 α 正方向移动或 nm 处, 并不是在平衡位置时, 如图 4A. (8)

No. 8 王华荣等 : 鸟嘌呤四链体中移动路径的预测 757 图 3 MP2 与 ABEEMσπ/MM 方法计算的 g-tetrad- 体系中沿 α (A), β (B), γ (C) 方向移动的结合能曲线 Figure 3 The binding energy curves of the in g-tetrad- moving along α (A), β (B), γ (C)

5 No. 8 王华荣等 : 鸟嘌呤四链体中移动路径的预测 757 图 3 MP2 与 ABEEMσπ/MM 方法计算的 g-tetrad- 体系中沿 α (A), β (B), γ (C) 方向移动的结合能曲线 Figure 3 The binding energy curves of the in g-tetrad- moving along α (A), β (B), γ (C) orientations calculated by MP2 and ABEEMσπ/MM methods 图 4 分别沿 α (A), β (B), γ (C) 方向移动时结合能曲线极值点对应的结构图 Figure 4 The structures sketch of extreme points in the binding energy curve that moves along α (A), β (B), γ (C) orientations, respectively 人体内 G4 中周围的环境复杂, 而 g-tetrad- 体系中只受到一片 g-tetrad 的作用, 所以图 3A 中势能曲线极值点向右偏移. MP2 方法计算的极大值点与平衡位置处结合能差为 kj mol -1, ABEEMσπ/MM 模型计算的两者差为 kj mol -1. 随着向远离和接近 g-tetrad 方向移动, 结合能逐渐减小, 复合物的稳定性降低. 当与平衡位置之间的距离达到 nm 时, 结合能约等于 0.00 kj mol -1, 此时钾离子与 g-tetrad 完全分开, 不存在相互作用. MP2 方法与 ABEEMσπ/MM 方法计算的各点相互作用能的绝对平均偏差为 8.55 kj mol -1, 仅占最大结合能 kj mol -1 的 2.72%, 以上数据说明了 ABEEMσπ/MM 模型与 MP2 方法有很好的一致性, 可以很好地描述 G4 的能量. 沿 β, γ 方向从平衡位置向正负方向的移动是对称的, 以下只对沿正方向的移动进行详细描述. 图 3B 为沿着 β 方向移动时体系结合能变化曲线. 曲线极值点 a, b, c, d 点对应的在 g-tetrad- 结构中的相对位置, 如图 4B 所示. a 点为平衡位置, c 点表示沿 β 正方向移动 nm 处, a, c 均是曲线上的局部极大点 ; b, d 点对应着沿 β 正方向分别移动和 nm 处, 是势能曲线上的局部极小点. 在平衡位置 a 时结合能最大, 此时体系最稳定. 随着向 β 正方向移动, 与左侧两个氧的孤对电子之间距离增大, 与右侧两个氧的孤对电子之间的距离减小, 原有的电荷平衡被打破, 氧原子之间的排斥增强, 体系稳定性逐渐降低. 距平衡位置 nm 时, 体系到达结合能曲线的一个局部极小值点 b 点, 该点位于氧上的孤对电子与氢形成的氢键之间, 与氧的距离为 nm. 随着继续向 β 正方向移动, 与右侧两个氧的距离逐渐拉开, 对氧氢之间的氢键影响减弱, 结合能有小幅度回升, 到 nm 时体系到达曲线的一个局部极大值点 c 点. 随着继续移动, 与氮氢原子之间的距离减小, 相互作用增强, 削弱了氮氢之间原有的氢键, 使体系的稳定性降低. 在 nm 处, 体系到达势能曲线的极小值点, 对应在图 3B 中 d 点的构型 ; 随着继续移动, 与氮氢之间距离增大, 对氢键的影响减小, 结合能又开始有了回升. 直到钾离子移动到 nm 左右, 结合能约等于零, 与 g-tetrad 完全分开, 不存在相互作用. 图 3B 明显地表示出 ABEEMσπ/MM 模型和 MP2 方法计算的结合能变化趋势一致. 图 3C 为沿着 γ 方向移动时体系结合能变化曲线. 曲线极值点 a, b, c, d 点对应的在 g-tetrad- 结构中的相对位置在图 4C 中标出, 其中 a 点对应距平衡位置 nm, c 点对应沿 γ 正方向移动 nm 处, a, c 均是曲线上的局部极大点 ; b, d 对应着沿 γ 正方向分别移动和 nm 处的点, 是曲线上的局部极小点. 可以看到与沿 β 方向移动类似, a 点也就是距平衡位置 nm 点, 此时结合能最大, 体系最稳定 ; 随着向 γ 轴正方向移动, 与右上侧两个氧的孤对电子之间距离增大, 与左下侧两个氧之间的距离减小. 原有的电荷平衡被打破, 氧原子之间的排斥增加, 体系稳定性降低. 距平衡位置 nm 时体系到达曲线的一个局部极小值点 b 点. 此时处在鸟嘌呤六元环碳原子与氮原

6 758 化学学报 Vol. 68, 2010 子成键的上方, 与氮的距离为 nm, 与碳的距离为 nm. 与氮碳之间强烈的相互作用使体系的稳定性继续下降 ; 向 γ 正方向移动 nm 时, 处在鸟嘌呤六元环中间的位置, 与氮碳之间的相互作用减弱, 体系到达曲线上的一个局部极大点, 但此时结合能小于零, 体系仍不稳定 ; 随着继续向 γ 正方向移动, 逐渐与鸟嘌呤六元环左下侧的氮碳原子之间的距离减小相互作用增强, 体系的稳定性降低. 在 nm 处也就是图 4c 中 d 点位置, 与氮的距离为 nm, 与两个碳的距离分别为和 nm, 离子与氮碳之间强烈的相互作用, 使体系到达结合能曲线的极小值点 ; 随后继续向 γ 轴正方向移动, 与氮碳之间距离增大, 对体系电荷的影响减小, 结合能又开始有了回升, 直到移动到 nm 左右结合能约等于零, 离子与 g-tetrad 完全分开. 图 3C 明显地表示出 ABEEMσπ/MM 与 MP2 两者计算的结合能吻合地很好. 通过分析沿三个路径移动时体系结合能的变化可知, 无论沿着哪个通道移动, 平衡位置附近的结构均是体系最稳定点. 如果要与其它离子交换, 移出平衡位置的过程, 均需要吸收能量, 克服相应的能量差. 从头算方法计算的沿 α 方向移动的能量差为 kj mol -1, 沿 β 方向移动的能量差为 kj mol -1, 沿 γ 方向移动的能量差为 kj mol -1. ABEEMσπ/ MM 方法计算的结果跟从头算的结果符合的很好, 三个能量差分别为 : , , kj mol -1. 结合 G4 的结构特点可以得出 : 沿 α 方向移出需要的能量最少, 最容易移出应用 ABEEMσπ/MM 方法研究两片 g-tetrad 与一个的结合能图 5 分别为 b 号和 c 号从平衡位置, 沿各规定路线移动时 1,2-g-tetrads- 和 2,3-g-tetrads- 体系的结合能变化曲线. 图中标出的 a~e 点为极值点对应的坐标. 结合能公式如下 : [ ] Ecomplexation=E K E g-tetrads - E g-tetrads-k 其中 E complexation 为 g-tetrads 与的结合能 ; E[ ] 为的能量 ; E[g-tetrads] 为两片 g-tetrad( 两片 g-tetrad 中没有离子 ) 的能量 ; E[g-tetrads- ] 为一个与两片 g-tetrad 复合物的能量. 图 5A 和 5B 分别为 1,2-g-tetrads- 和 2,3-g-tetrads- 中分别沿 α 方向移动的结合能变化图. 沿 α 正方向移动过程中 1,2-g-tetrads- 体系中需克服 kj mol -1 的结合能, 2,3-g-tetrads- 体系中需克服 kj mol -1 的结合能. 图 5C~5F 分别为 (9) 图 5 ABEEMσπ/MM 方法计算的 1,2-g-tetrads- 和 2,3-g-tetrads- 体系中沿 α (A, B); β, β' (C, D); γ, γ' (E, F) 方向移动的结合能曲线 Figure 5 The binding energy curves of the in 1,2-g-tetrads- or 2,3-g-tetrads- system moving along α (A, B); β, β' (C, D); γ, γ' (E, F) orientations calculated by ABEEMσπ/MM method

7 No. 8 王华荣等 : 鸟嘌呤四链体中移动路径的预测 759 1,2-g-tetrads- 和 2,3-g-tetrads- 体系中沿 β, γ, β' 和 γ' 方向移动的结合能变化图, 可以看到离子在平衡位置处 (a 点 ) 均为体系最稳定点. 随着分别向 β, γ, β' 和 γ' 方向移动, 受到 O, N, C 原子的 vdw 排斥作用, 排斥能分别达到了 kj mol -1 (1,2-g-tetrad- ) 和 kj mol -1 (2,3-g-tetrad- ), 因此实际体系中不可能沿这两个方向移出. 综上所述, 可以预测最有可能沿 α 方向移出 G4. 3 结论 MP2/6-31G(d,p) 和 ABEEMσπ/MM 两种方法一致揭示了 : 的存在对 g-tetrad 结构影响很大. 不存在时 g-tetrad 结构中鸟嘌呤通过交叉型氢键相互连接. 离子的存在中和了 g-tetrad 中心四个氧原子的负电荷, 平衡了它们之间的相互作用, 因此 g-tetrad- 结构中鸟嘌呤通过平行型氢键相互连接, 与实验构型一致. 同时对三个体系中沿各方向移动时结合能变化的研究, 也表明的存在及存在位置对 g-tetrad 结构稳定和能量变化具有重要意义. 并且 ABEEMσπ/MM 方法优化得到的 g-tetrad- 体系几何结构参数与晶体结构几何参数存在很好的一致性 ; ABEEMσπ/MM 方法计算的各结构的结合能接近从头算计算的结果, 进一步说明 ABEEMσπ/ MM 方法的合理性以及可适用的广泛性. 更重要的是, 考虑到 G4 的结构特点, 通过对各方向的结合能曲线研究得出 : 吸收足够的能量, 沿 α 方向最容易离开 G4. 以上对 G4 体系的研究, 为将来应用 ABEEMσπ/MM 方法探讨 DNA 四方结构 (quadruplex) 中离子的交换通道奠定了基础. 致谢感谢 Jay William Ponder 教授提供 Tinker 程序. References 1 Šket, P.; Črnugelj, M.; Plavec, J. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, Gomesz, D.; Lemarteleur, T.; Laurent, L.; Mailliet, P.; Mergny, J. L.; Riou, J. F. Nucleic Acids Res. 2004, 32, Tuntiwechapikul, W.; Lee, J. T.; Salazar, M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, Darlow, J. M.; Leach, D. R. F. J. Mol. Biol. 1998, 275, 3. 5 Clay, E. H.; Gould, I. R. J. Mol. Graphics Modell. 2005, 24, Gu, J.-D.; Jerzy, L. J. Phys. Chem. A 2000, 104, Meng, F. Chem. Phys. Lett. 2004, 389, Špačková, N.; Berger, I.; Sÿponer, J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, Shen, X. Y.; Lv, Y.; Li, S. M. Acta Phys.-Chim. Sin. 2009, 25, 783 (in Chinese). ( 沈新源, 吕洋, 李慎敏, 物理化学学报, 2009, 25, 783.) 10 Zhang, C.; Wu, W. B.; Lu, Y. J.; Gu, L. Q.; Huang, Z. S. Acta Chim. Sinica 2008, 66, 953 (in Chinese). ( 张弛, 吴伟彬, 卢宇靖, 古练权, 黄志纾, 化学学报, 2008, 66, 953.) 11 Rappe, A. K.; Bernstein, E. R. J. Phys. Chem. A 2000, 104, Grimme, S. J. Chem. Phys. 2006, 124, Pople, J. A.; Head-Gordon, M.; Raghavachari, K. J. Chem. Phys. 1987, 87, Tsuzuki, S.; Uchimaru, T.; Matsumura, K.; Mikami, M.; Tanabe, K. J. Chem. Phys. 1999, 110, Boys, S. F.; Bernardi, F. Mol. Phys. 1970, 19, Huang, N.; MacKerell, A. D. Jr. J. Phys. Chem. A 2002, 106, Yang, Z. Z.; Wu, Y.; Zhao, D. X. J. Chem. Phys. 2004, 120, Wu, Y.; Yang, Z. Z. J. Phys. Chem. A 2004, 108, Li, X.; Yang, Z. Z. J. Chem. Phys. 2005, 122, Li, X.; Yang, Z. Z. J. Phys. Chem. A 2005, 109, Cui, B. Q.; Zhao, D. X.; Yang, Z. Z. Acta Chim. Sinica 2007, 65, 2687 (in Chinese). ( 崔宝秋, 赵东霞, 杨忠志, 化学学报, 2007, 65, 2687.) 22 Yang, Z. Z.; Li, X. J. Phys. Chem. A 2005, 109, Wang, F. F.; Gong, L. D.; Zhao, D. X. J. Mol. Struct. (Theochem) 2009, 909, Lui, C.; Yang, Z. Z. Sci. China, Ser. B 2009, 38, 1468 (in Chinese). ( 刘翠, 杨忠志, 中国科学 (B 辑 ), 2009, 38, 1468.) (A Ding, W.)

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