目录 一 日本的仿制药行业概况... 4 ( 一 ) 仿制药行业的市场规模... 4 ( 二 ) 仿制药的相关政策... 6 二 日本的仿制药一致性评价... 8 ( 一 ) 仿制药的 品质再评价 品质再评价的背景 品质再评价的对象及方法 品质再评价的结果.

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1 行业研究 证券研究报告 医药生物 2016 年 06 月 02 日 医药生物 日本医药生物行业观察 ( 第 2 期 ): 仿制药一致性评价在日本 行业评级推荐 评级变动维持 主要观点 1. 前言 在第 2 期选择这么一个时下大热且已被充分咬过来嚼过去的话题, 心 里不是不忐忑 但日本作为技术至上的老牌原研药大国, 仿制药行业从 无到有 从凋零到兴盛, 其中政府施策和行业发展都有不少值得我们学习和借鉴的地方 我们希望通过对手里一手资料的梳理能够为当下热点 再添上一把火 2. 日本仿制药行业概况 与其他发达国家相比, 由于历史及习惯等原因, 日本仿制药的使用比例处于较低水平 但作为降低药费支出进而控制医疗卫生总费用的重要手 段之一, 日本政府在安全性监管 处方设计和报销方式等方面出台了一 系列相关政策, 争取在 2017 年之前将仿制药的处方量占比提升到 70% 而根据 OECD 的测算, 如果日本能够将仿制药的占比提升到美 国的同等水平 (84%), 同时削减药价 10% 左右, 日本整体的药品花 费将下降一半以上 3. 日本的仿制药一致性评价 日本的仿制药一致性评价, 根据申请注册认证的时期不同, 以 1995 年 4 月为节点, 分为两套政策体系 1995 年 4 月之前申请的新药, 因为溶出试验不是强制项目, 所以厚生劳动省从 1997 年开始规定原研药必 须公示溶出试验的, 数据, 而仿制药必须与原研药进行溶出等效性试验, 这也被称为仿制药的 品质再评价 ; 而 1995 年 4 月之后申请的新药, 因为溶出试验已经是强制项目, 所以仿制药在申请注册之前必须进行溶 出试验 生物等效性试验和稳定性试验 证券分析师 : 宋凯 执业编号 :S 电话 : 邮箱 :songkai@hcyjs.com 证券分析师 : 邱旻 执业编号 :S 电话 : 邮箱 :qiumin@hcyjs.com 公司名称及代码 -13% -29% -46% 证券分析师 推荐公司及评级 4% ~ 沪深 300 相关研究报告 评级 行业表现对比图 ( 近 12 个月 ) 医药生物 从肿瘤诊疗的临床指南预判行业的发展趋势与投资机会 医药生物行业报告 :IVD ( 第 5 期 ): 靶向药物的研发及使用驱动伴随诊断市场快速增长 华创医药生物 ( 第 47 期 ): 强烈推荐东诚药业 通化金马 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 未经许可, 禁止转载

2 目录 一 日本的仿制药行业概况... 4 ( 一 ) 仿制药行业的市场规模... 4 ( 二 ) 仿制药的相关政策... 6 二 日本的仿制药一致性评价... 8 ( 一 ) 仿制药的 品质再评价 品质再评价的背景 品质再评价的对象及方法 品质再评价的结果 ( 二 ) 仿制药的生物等效性试验 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 2

3 图表目录 图表 1 日本医保目录的品种数量占比情况... 4 图表 2 日本仿制药市场份额 ( 处方量 ) 的情况... 5 图表 3 发达国家仿制药市场份额 ( 处方量 ) 的比较... 5 图表 4 发达国家仿制药市场份额 ( 金额 ) 的比较情况... 6 图表 5 仿制药在品质监管上的政策... 7 图表 6 仿制药在医保支付上的政策... 7 图表 7 日本药品再评价的情况... 8 图表 8 品质再评价的简易流程图... 9 图表 9 品质再评价的对象及分类... 9 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 3

4 一 日本的仿制药行业概况 与其他发达国家相比, 由于历史及习惯等原因, 日本仿制药的使用比例处于较低水平 但作为降低药费支出进而控 制医疗卫生总费用的重要手段之一, 日本政府在安全性监管 处方设计和报销方式等方面出台了一系列相关政策, 争取在 2017 年之前将仿制药的处方量占比提升到 70% 而根据 OECD 的测算, 如果日本能够将仿制药的占比提升 到美国的同等水平 (84%), 同时削减药价 10% 左右, 日本整体的药品花费将下降一半以上 ( 一 ) 仿制药行业的市场规模 目前日本医保目录共收录了 个品种, 其中原研药 3829 个品种, 仿制药 8555 个品种, 其他药品 3541 个品种, 仿制药在品种数量上占据了半壁江山 截止 2015 年 12 月, 日本仿制药的市场份额 ( 处方量 ) 为 56.1%, 距 2016 年度内 60% 的目标还有最后一步 从历史增速看, 整个仿制药市场份额在 2020 年度内完成 80% 的阶段性目标应该问题不大 2013 年度日本医疗费用总额高达 亿元, 其中药费为 亿元, 占比达到 17.8%, 如果 2020 年度能够达成仿制药市场份额 ( 处方量 )80% 的大目标, 预计将削减药费 亿元, 较 2013 年度下降 18.00%, 同时医疗费用总额下降 3.20%, 初步达到日本政府控制医疗费用持续增长的目的 图表 1 日本医保目录的品种数量占比情况 资料来源 : 华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 4

5 图表 2 日本仿制药市场份额 ( 处方量 ) 的情况 资料来源 : 日本仿制药协会 华创证券与欧美发达国家相比, 日本仿制药的市场份额 ( 处方量 ) 即使在近年取得了长足进步, 也依然处于中等偏低水平 以 2014 年为例, 美国的仿制药市场份额 ( 处方量 ) 年平均值为 92%, 德国为 83% 紧随其后, 英国也有 73% 的水平 图表 3 发达国家仿制药市场份额 ( 处方量 ) 的比较 资料来源 :IMS Health 日本仿制药协会 华创证券 * 注 : 除日本外, 其余各国数据为 2014 年度平均值 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 5

6 另外, 从仿制药的金额占比看,2013 年度日本仿制药的终端销售金额为 亿元, 同比增长 9.1%, 占同年药费 的比值为 14.20% 与欧美等发达国家 2015 年的预测值相比, 还有进一步提升的空间 图表 4 发达国家仿制药市场份额 ( 金额 ) 的比较情况 资料来源 :IMS Market Prognosis 2011 华创证券 * 注 : 除日本外, 其他各国数据为 2015 年预测值 目前日本医保目录收录品种的仿制药厂商共有 199 家, 可以分为 : 单一仿制药企业 原研药企业和零售药店共三大类 其中单一仿制药企业既包括泽井制药 东和药品这样的本土龙头, 也有以色列的 Teva 美国的 Mylan 的海外巨 头 ; 而原研药企业中, 武田 第一三共 赛诺菲等日本国内外巨头都纷纷加入到了仿制药市场份额的争夺战中 ; 此 外, 零售药店因为掌握了渠道优势, 在仿制药选择权下放的政策推动下, 也都纷纷加入了仿制药的行业大战 ( 二 ) 仿制药的相关政策 为了促进仿制药在临床的推广和使用, 并早日完成仿制药市场份额的既定目标, 日本政府从品质监管和医保支付两 方面下手制定了一系列的相关政策, 而经过 20 年的不断发展与调整, 这些政策已经初见成效 我们猜测, 为了尽快完成在 经济财政运营改革的基本方针 2015 中提出的仿制药市场份额 ( 处方量 ) 在 2017 年达到 70% 的中间目标 及 年间达到 80% 的最终目标, 日本政府有可能在医保支付端提出进一步的激励政策 同时, 受到原研药 企业认证的 认证仿制药 (Authorized Generic) 因为有品质和专利使用上的保证, 有可能成为政策鼓励的下一个 风口 在仿制药的质量监管上, 与原研药的 一致性评价 是日本政府推行相关政策上首先着力解决的问题, 而溶出试验 成为了一个突破口 在日本药典 11 版之前, 溶出试验因为与药品的生物利用率不一定具有相关性, 一直被认为只是 质量管理的一环并未得到重视 ; 而日本旧厚生省在 年组织的 关于日本药典溶出试验的设定标准与试验条件的研究 中明确得出了 溶出试验能够预防药品的生物非等效性, 应该在临床得到充分重视 的结论, 加上有 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 6

7 官方背景的 关于 21 世纪药品规划的恳谈会 也在 1993 年的最终报告中明确提出了 为了提高大众对仿制药安全品质的信赖, 有必要在日常品质监管中对原研药在内的所有药品进行溶出试验 的建议, 因此溶出试验作为评价固 体口服制剂生物等效性的重要组成部分, 正式被引入仿制药一致性评价中 而根据仿制药申请注册认证时期的不同, 1995 年 4 月之前申请注册认证的仿制药只需要进行溶出试验, 而其余的仿制药则必须在溶出试验的基础之上再进行 生物等效性试验 图表 5 仿制药在品质监管上的政策 试验分类 95 年 4 月之前申请 95 年 4 月之后申请 溶出试验必须进行必须进行 生物等效性试验可以省略必须进行 资料来源 : 华创证券 在确立了仿制药品质监管体系的基础之上, 日本政府开始在医保支付端对仿制药进行倾斜 以 2002 年药店交付仿 制药可以获得额外加成开始, 日本政府在过去十几年间在医保支付端共推进了七项针对仿制药的改革和政策倾向, 其中以处方样式的改革为标志性政策, 即要求医生仅在不允许选择仿制药时进行署名, 将仿制药的选择权交给了药 店和患者 图表 6 仿制药在医保支付上的政策 时间 政策 2002 药店根据处方主动选择仿制药可以得到 20 日元的额外加成 2006 更改处方样式 ( 可以选择处方药时医师进行署名 ) 2008 更改处方样式 ( 不可以选择处方药时医师进行署名 ) 2008 药店开药时导入仿制药额外加成制度 2010 在医院住院结算上导入仿制药额外加成制度 2012 导入开处方时药品一般名额外加成制度 2014 在急性住院期定额加成制度中, 导入仿制药指数, 予以鼓励 资料来源 : 华创证券 但同时, 日本政府从医保控费的全盘考虑, 在每 2 年一次的药价改革上对仿制药的倾斜也在不断缩小 在 2016 年 度的药价改革中, 新进入医保的仿制药的价格从之前原研药的 60%( 超过 10 个品种的内服药是 50%) 下调到原研 药的 50%( 超过 10 个品种的内服药是 40%) 另一方面, 医保目录的长期收录品种在每 2 年的药价改革中平均要 被下调药价 6% 左右, 而同一有效成分的仿制药则会被统一成 3 个价格, 即之前市场价位于 市场最高价 30% 以下 市场最高价 30% 到 50% 之间 和 市场最高价 50% 以上 三个区间的仿制药会被加权平均成 3 个统一价格, 这 也将进一步加剧仿制药之间的市场竞争 尽管如此, 对原研药也并不意味着利好 那些仿制药上市 5 年后仿制药的 市场份额 ( 处方量 ) 依然不到 70% 的原研药, 成为了每次药价改革的重点 根据仿制药市场份额 ( 处方量 ) 的不同, 原研药的药价强制下调比例被定为了 1.50% 1.75% 和 2.00% 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 7

8 二 日本的仿制药一致性评价 日本的仿制药一致性评价, 根据申请注册认证的时期不同, 以 1995 年 4 月为节点, 分为两套政策体系 1995 年 4 月之前申请的新药, 因为溶出试验不是强制项目, 所以厚生劳动省从 1997 年开始规定原研药必须公示溶出试验的 z, 数据, 而仿制药必须与原研药进行溶出等效性试验, 这也被称为仿制药的 品质再评价 ; 而 1995 年 4 月之后申请的新药, 因为溶出试验已经是强制项目, 所以仿制药在申请注册之前必须进行溶出试验 生物等效性试验和稳定 性试验 ( 一 ) 仿制药的 品质再评价 随着科学和技术的进步, 在医学和药学的最新知识框架下, 对已经通过注册认证的药品进行临床安全性和有效性的 再评价, 以达到药品合理与科学使用的目的, 是临床药品监管体系的重要一环, 包括日本 美国和欧盟在内的发达 国家和地区都建立了相关的药品再评价体系 日本从 1971 年至今共进行了 4 次大规模的药品再评价 其中, 为了促进仿制药的临床推广和使用, 以仿制药为主要对象的品质再评价横跨 1997 年至 2006 年共 19 年时间, 收录品质 再评价最新情况的日本版橙皮书 处方药品质情报集 共刊发 28 次 图表 7 日本药品再评价的情况 评价分类主要对象实施时期结果 第 1 次再评价第 2 次再评价新再评价品质再评价 1967 年之前申请认证的药品共 个品种第 1 次再评价和新 < 药事法 规定再审查对象之外共 1860 个品种全品种, 以最新文献梳理和再评价指定对象讨论为主仿制药的口服固体制剂, 共 638 种成分 4590 个品种 取消注册 1116, 部分取消 , 主动撤销 305, 保留注册 取消注册 42, 部分取消 , 主动撤销 134, 保留注册 105 定期评价共进行了 21 次, 目前以临时评价为主 全部完成 资料来源 : 华创证券 1 品质再评价的背景 品质再评价的出台, 源于两个契机 : 一是原厚生省药务局局长智囊机构 关于 21 世纪药品规划的恳谈会 在 1993 年 5 月的最终报告中提出, 仿制药的生产管理和品质管理是仿制药临床使用和推广的先决条件 ; 另一方面, 作为厚 生劳动大臣的智囊机构, 同时也是日本医保支付价格的具体决策机构, 中央社会保险医疗协议会也在当时提出, 仿 制药的品质保障是促进仿制药临床使用的前提条件 在此推动之下, 厚生劳动省于 1997 年正式开始了大规模的仿 制药一次性评价工作 品质再评价 2 品质再评价的对象及方法 1995 年 4 月之前申请注册认证的所有口服固体制剂品种的仿制药 为了配合仿制药的品质再评价, 所有相关原研药也必须进行溶出试验, 并公示试验结果, 以方便仿制药进行对比试验 具体的试验流程是 : 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 8

9 1) 原研药厂商提出为了设定溶出试验的各项条件而先期进行的准备试验的材料 ; 2) 政府机构根据准备试验的结果等情况, 指定品质再评价的药品范围, 与溶出试验的条件一起予以公示 ; 3) 原研药厂商根据官方认可的溶出试验标准进行溶出试验, 公示相关结果, 并提出后续仿制药一致性评价所需的标准药品的相关材料 ; 4) 政府机构分有效成分 剂型和含量公布溶出试验的执行方案 ; 5) 仿制药厂商进行溶出试验, 提出相关材料 ; 6) 政府机构对每个提出溶出试验结果的相关品种进行品质再评价的判定, 并予以公示, 载入 处方药品质情报集 图表 8 品质再评价的简易流程图 圈定进行溶出试验的有效成分 确定准备试验 确定再评价品种 公布溶出试验方案 公布再评价结果 资料来源 : 华创证券 图表 9 品质再评价的对象及分类序号名称 1 普通片剂 ( 糖衣片 包衣片等 ) 2 肠溶性片剂 3 缓释片剂 4 胶囊 ( 硬胶囊 软胶囊 ) 5 肠溶性胶囊 6 缓释胶囊 7 细粒剂 8 散剂 9 肠溶性散剂 10 颗粒剂 11 干糖浆资料来源 : 华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 9

10 3 品质再评价的结果品质再评价的有效成分指定终止于 2006 年, 中间共有 638 种有效成分的原研药和 4590 个品种的仿制药通过了品质再评价 公布的溶出试验方案被正式收录于 日本药局方外医药品规格第三部, 同时通过品质再评价的仿制药各品种的详细情况也被刊载于日本版的橙皮书 处方药品质情报集, 自 1999 年至 2007 年共计发行 28 次 ( 二 ) 仿制药的生物等效性试验 1995 年 4 月之后申请注册的原研药必须进行溶出试验并将试验条件和相关结果作为申请材料送交日本的独立第三方 药品监督管理机构 PMDA, 所以之后申请的仿制药也必须根据原研药溶出试验的标准进行相应的溶出试验 生物等 效性试验与稳定性试验 其中根据 仿制药生物等效性试验指南, 固体口服制剂在进行完与原研药对比的溶出试验后, 以 10 名以上健康成 人志愿者为对象, 以 crossover trial 为路径, 进行生物等效性试验 Crossover trial 多见于 80 年代, 就是同样一组 患者先用原研药进行治疗, 一段时间后根据预设终点作参照看它是不是达到效果 达到效果后停药, 经过洗脱期将药物代谢掉, 然后同样一组患者作为自身对照再转成仿制药, 再过一段时间观察它的药效如何 最后在数据整理时 对比原研药和仿制药 这种实验是假设患者在接受两组实验时本身的状态不变 另外就是患者在接受完第一组治疗 在经过药物洗脱期之后, 药物代谢完全, 在下一组的实验中没有受到前一组药物的影响 此外, 非口服制剂不需要进行溶出试验, 在选定对比制剂后直接进行生物等效性试验即可, 而静注制剂可以免除生 物等效性试验 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 10

11 生物医药组分析师介绍 华创证券首席分析师 : 宋凯北京化工大学工学硕士 曾任职于天相投资 中邮证券 东兴证券 2015 年加入华创证券研究所 华创证券高级分析师 : 张文录军事医学科学院与吉林大学理学硕士 曾任职于双鹤药业 中富投资 东兴证券 2015 年加入华创证券研究所 华创证券分析师 : 邱旻日本东京大学技术经营战略学硕士, 药学学士 曾任职于东兴证券 2015 年加入华创证券研究所 华创证券分析师 : 王逸萌美国密歇根州立大学理学博士 2015 年加入华创证券研究所 华创证券分析师 : 孙渊中国药科大学理学硕士 曾任职于西京医院 默沙东投资有限公司 2016 年加入华创证券研究所 华创证券助理分析师 : 李明蔚上海交通大学医学博士 曾任职于上海市瑞金医院内科基地 2016 年加入华创证券研究所 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 11

12 华创证券机构销售通讯录 地区姓名职务办公电话企业邮箱 崔文涛销售副总监 北京机构销售部广深机构销售部上海机构销售部非公募业务发展部 翁波 销售经理 温雪姣 销售经理 郭赛赛 销售助理 张娟 销售总监 郭佳 高级销售经理 张昱洁 高级销售经理 王栋 高级销售经理 汪丽燕 销售经理 简佳 销售副总监 李茵茵 高级销售经理 杜婵媛 高级销售经理 沈晓瑜 销售经理 张佳妮 销售经理 范婕 销售助理 石露 副总监 陈红宇 销售经理 柯任 销售经理 陈晨 销售经理 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 12

13 华创行业公司投资评级体系 ( 基准指数沪深 300) 公司投资评级说明 : 强推 : 预期未来 6 个月内超越基准指数 20% 以上 ; 推荐 : 预期未来 6 个月内超越基准指数 10%-20%; 中性 : 预期未来 6 个月内相对基准指数变动幅度在 -10%-10% 之间 ; 回避 : 预期未来 6 个月内相对基准指数跌幅在 10%-20% 之间 行业投资评级说明 : 推荐 : 预期未来 3-6 个月内该行业指数涨幅超过基准指数 5% 以上 ; 中性 : 预期未来 3-6 个月内该行业指数变动幅度相对基准指数 -5%-5%; 回避 : 预期未来 3-6 个月内该行业指数跌幅超过基准指数 5% 以上 分析师声明 每位负责撰写本研究报告全部或部分内容的研究分析师在此作以下声明 : 分析师撰写本报告是基于可靠的已公开信息, 准确表述了分析师的个人观点 ; 分析师在本报告中对所提及的证券或发行人发表的任何建议和观点均准确地反映了其个人对该证券或发行人的看法和判断 ; 分析师对任何其他券商发布的所有可能存在雷同的研究报告不负有任何直接或者间接的可能责任 免责声明 本报告仅供华创证券有限责任公司 ( 以下简称 本公司 ) 的客户使用 本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户 本报告信息均来源于公开资料, 本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证 本报告所载的资料 意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断 在不同时期, 本公司可发出与本报告所载资料 意见及推测不一致的报告 本公司在知晓范围内履行披露义务 报告中的内容和意见仅供参考, 并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价 本报告所载信息均为个人观点, 并不构成对所涉及证券的个人投资建议, 也未考虑到个别客户特殊的投资目标 财务状况或需求 客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况 本文中提及的投资价格和价值以及这些投资带来的预期收入可能会波动 本报告版权仅为本公司所有, 本公司对本报告保留一切权利, 未经本公司事先书面许可, 任何机构和个人不得以任何形式翻版 复制 发表或引用本报告的任何部分 如征得本公司同意进行引用 刊发的, 需在允许的范围内使用, 并注明出处为 华创证券研究, 且不得对本报告进行任何有悖原意的引用 删节和修改 证券市场是一个风险无时不在的市场, 请您务必对盈亏风险有清醒的认识, 认真考虑是否进行证券交易 市场有风险, 投资需谨慎 华创证券研究所 北京总部广深分部上海分部 地址 : 北京市西城区锦什坊街 26 号恒奥中心 C 座 3A 邮编 : 传真 : 会议室 : 地址 : 深圳市福田区香梅路 1061 号中投国际商务中心 A 座 19 楼邮编 : 传真 : 会议室 : 地址 : 上海浦东银城中路 200 号 3402 室华创证券邮编 : 传真 : 会议室 : 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号 : 证监许可 (2009)1210 号 13