中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1603 室约降低 25%, 这主要体现在暖通空调更衣耗材环境监测维护等方面的费用上 5] 洁净室与隔离器的比较总结见表 1 6] 表 1 洁净室与隔离器的比较 Tab.1 Com

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1 1602 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 无菌检查用隔离器选购验证和使用的探讨黄家乐, 王玥 *, 何睿, 徐雪娥 ( 广东天普生化医药股份有限公司, 广东广州 ) 摘要 : 无菌检查是保证药品安全性的重要检验项目之一无菌检查用隔离器能够从根本上避免操作人员与物品的直接接触, 从而防止物品和辅助设备被污染, 因此隔离器较洁净室在无菌检查假阳性结果的风险控制上有很大优势本文通过分析相关法规和文献, 介绍了洁净室与隔离器的比较隔离器的选型干法和湿法汽化过氧化氢灭菌技术的比较用户需求说明编写验证项目制定灭菌合格标准制定, 以及报表数据分析, 并分享了硬舱体单向流式配有湿法过氧化氢蒸汽灭菌系统隔离器的使用经验, 为制药企业在中国药典 2015 年版要求下如何进行无菌检查用隔离器的选购和验证工作, 以及隔离技术的发展和无菌检查用隔离器的推广使用提供参考关键词 : 隔离器 ; 无菌检查 ; 汽化过氧化氢灭菌 ; 选购和验证 ; 灭菌合格标准中图分类号 :TQ 文献标志码 :A 文章编号 : (2018) DOI: /j.cnki.cjph 近年来法规对无菌检查要求有所提高中国药典 2015 年版 (ChP 2015) 通则 9203 药品微生物实验室质量管理指导原则中要求 : 无菌检查应在 B 级背景下的 A 级单向流洁净区域或隔离器系统中进行 ; 国际药品认证合作组织 (PIC/S)PI 012 建议 1] : 无菌检查应该在无菌条件下进行, 无菌检查的操作环境要求和无菌药品的生产环境一致无菌检查隔离器逐渐被越来越多的制药企业所关注无菌检查用隔离器能够将检验环境与外部的人员和环境完全隔离开来它不只配备单独的高效过滤器和空气处理单元, 还配备过氧化氢灭菌系统, 能对舱体内表面和设备表面进行灭菌, 可达到生物指示剂下降 6 个对数级甚至更低水平的效果 2], 因此可以避免实验用物品和辅助设备被污染, 提高无菌试验结果的准确性汽化过氧化氢的灭菌循环包括预处理充气保压灭菌和通风 4 个阶段 3] 1 预处理阶段 : 对管道蒸发器和舱体进行预热去湿, 防止过氧化氢气体冷凝 ;2 充气阶段 : 往舱体内注入汽化过氧化氢, 收稿日期 : 作者简介 : 黄家乐 (1984 ), 男, 制药中级工程师, 从事无菌药品生产微生物实验室管理和检验技术洁净环境的污染微生物控制研究 Tel: jiale.huang@163.com 通信联系人 : 王玥 (1978 ), 男, 工程师, 从事药品质量管理 Tel: wangy@techpool.com.cn 直至达到饱和状态, 对微生物有杀灭作用 ;3 保压阶段 : 维持汽化过氧化氢的饱和状态, 以实现对灭菌表面的持续覆盖和对微生物的杀灭作用 ;4 通风阶段 : 将残留的汽化过氧化氢通过催化过滤器排至室外, 直至其浓度小于并无异味本文主要针对无菌检查用隔离器的选购验证和使用进行阐述和经验分享, 旨在为制药企业在中国药典 2015 版要求下如何进行无菌检查用隔离器的选购和验证工作, 以及隔离技术的发展和无菌检查用隔离器的推广使用提供一些参考 1 无菌检查隔离器的选购 1.1 洁净室与隔离器的比较无菌检查的假阳性风险, 主要由于传统洁净室中人员更衣和非无菌物料消毒传递造成的而在隔离器内对物料表面进行汽化过氧化氢灭菌的过程能避免操作人员与物料的直接接触因此, 在洁净室中进行无菌检查造成假阳性的概率为 0.5%~ 1.0%, 而在隔离器中为 0 4] 在使用隔离器检查后出现供试品阳性结果时, 应调查汽化过氧化氢灭菌过程运行过程压差灭菌前舱体和灭菌后手套完整性测试微生物监测等数据结果, 以及人员操作 ( 有操作视频更佳 ) 年度验证等回顾, 如无充分证明结果, 则判供试品不符合规定 ; 洁净室下进行无菌检查的过程参数有限, 其调查结果往往受到很多质疑在使用成本上, 使用隔离器的运行成本较使用洁净

2 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1603 室约降低 25%, 这主要体现在暖通空调更衣耗材环境监测维护等方面的费用上 5] 洁净室与隔离器的比较总结见表 1 6] 表 1 洁净室与隔离器的比较 Tab.1 Comparison of Cleanroom and Isolator 序号项目洁净室隔离器 1 背景洁净环境要求 B 级 D 级 2 灭菌是否要求无有 3 人员进出要求高低 4 物料传递要求高低 5 占地面积大小 6 能耗高低 7 维护难度低高 8 无菌检查失败风险高低 9 假阳性调查难度高低 10 误操作导致无菌环境污染的风险高低 1.2 隔离器的选型市场上的无菌检查用隔离器主要有硬舱体单向流硬舱体紊流和软舱体紊流 3 种, 选购时可参考以下项目进行 1 A 级区洁净度 : 符合静态 A 级区要求即可,3 种隔离器均符合要求 2 D 级区所需风量 : 由于单向流隔离器要求背景区域的送风量较紊流的多, 在选购单向流隔离器时需要考虑各个灭菌阶段洁净区保持正压时的所需送风量 3 灭菌时间 : 汽化过氧化氢灭菌过程中, 软舱体的聚氯乙烯 (PVC) 材质容易吸附过氧化氢, 造成通风时间过长 5] ; 而单向流则保证了足够的送风量, 大大降低通风时间 4 购买成本 : 软舱体由不锈钢材质的框架和基座, 以及封闭的 PVC 材质薄膜和丁腈手套袖套组成 ; 硬舱体主要由不锈钢材质钢化玻璃 ( 可视窗 ) 和丁腈手套袖套组成因此在购买成本上, 软舱体较为经济 5 维护成本 : 除了软硬舱体必须更换的易损件外, 软舱体还需要定期更换 PVC 薄膜, 维护成本较高 6 实验室改造 : 软舱体框架可拆卸,PVC 材料可折叠, 对于进场空间有限制的实验室是一种较好的选择方案 7 无菌环境保证能力 : 舱体内气流模式为单向流时, 不但能有效保证无菌环境, 而且也最大程度地避免了死角的存在如果出现汽化过氧化氢灭菌失败, 或隔离器完整性受到破坏, 也能保证 A 级区环境隔离器的选型总结见表 2, 制药企业可根据用户需求说明选购合适表 2 隔离器的选型 Tab.2 Type Selection of Isolator 项目硬舱体单向流硬舱体紊流软舱体紊流 A 级区洁净度动静态均符合要求静态符合要求静态符合要求 D 级区所需风量多少少灭菌时间短中长购买成本高中低维护成本中低高实验室改造需要需要不需要无菌环境的保证能力强弱弱类型的隔离器 1.3 干法和湿法灭菌的比较无菌检查用隔离器使用汽化过氧化氢进行灭菌试验证明过氧化氢在常温下的气体状态比液体状态具有更强的杀孢子能力 7] 汽化过氧化氢灭菌技术主要分为美国 Steris( 斯泰瑞 ) 公司的干法汽化过氧化氢 (vaporized hydrogen peroxide,vhp) 和英国 Bioquell( 倍尔科 ) 公司的湿法过氧化氢蒸汽 (hydrogen peroxide vapor,hpv) 灭菌技术 Steris 公司的 VHP 技术是通过汽化的高浓度过氧化氢产生氧游离基作用于表面与环境中的微生物, 破坏 DNA 而具有广谱杀菌效果该工艺首先要除湿, 避免任何形式的冷凝, 因此称干法工艺 Bioquell 公司的 HPV 技术通过闪蒸将过氧化氢溶液转化为过氧化氢蒸汽, 形成约 1 µm 的过氧化氢膜, 微生物自身作为核心被形成的微冷凝膜所包裹, 产生的氧化作用使微生物失去活性, 该过程不需要进行除湿预处理, 称湿法工艺 9] 表 3 为 VHP 与 HPV 灭菌技术的比较总结 10] 表 3 VHP 与 HPV 灭菌技术的比较 Tab.3 Comparison of VHP and HPV Sterilization Technologies 项目 VHP 灭菌技术 HPV 灭菌技术是否除湿是否过氧化氢颗粒大小小大穿透性强弱扩散性好差灭菌浓度高低灭菌时间长短设备腐蚀性弱强灭菌适宜对象气体固体表面灭菌合格判断浓度水平, 过氧化氢溶微冷凝的雾化现象, 液使用量过氧化氢溶液使用量 8]

3 1604 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1.4 用户需求说明的编写可参考 GMP 2010 版附录确认和验证以及 GAMP5 中的验证 V 模型选购合适的隔离器 11 12] 应进行以下工作 : 用户需求说明 (user requirement specification,urs) 功能设计说明 (function design specification,fds) 设计确认 (design qualification,dq, 即通过设计文件能证明系统符合要求 ) 工厂验收测试 (factory acceptance test, FAT) 现场验收测试 (site acceptance test,sat) 安装确认 (installation qualification,iq) 操作确认 (operational qualification,oq) 性能确认 (performance qualification,pq), 流程见图 1 URS FDS DQ FAT/SAT FAT/SAT FAT/SAT Implement IQ OQ PQ 图 1 设备验证的 V 模型 Fig.1 V Model of Equipment Verification URS : 根据检验量需求法规以及旧版 URS 和以往工作经验积累进行编写,URS 编写部分见表 4 无菌检查用隔离器应考虑 :1 根据检验装载量所得的尺寸 ;2 无菌集菌仪尘埃粒子采样器等配套件 ;3 安全, 气态过氧化氢残留和分解, 电器防尘防水 (ingress protection,ip) 等级 ;4 舱体内外焊条密封圈材质及其证明 ;5 空气过滤器高效过滤器 ;6 符合 FDA 21 CFR part 11 规范要求的可编程控制器 (programmable logic controller,plc)/ 触摸屏 / 打印机模块, 审计追踪 ;7 校验仪表的测量范围精度等 ;8 FAT 和 SAT 测试项目方法和标准 ;9 各种相关的工程图纸规范和文件 FDS : 选择不少于 3 家供应商进行 FDS 工作, 要求供应商在规定时限内响应 URS, 并提供证明依据和规范资料 ( 加盖公章 ), 包括技术说明书功能说明 (FS) FAT SAT 和 IQ/OQ/PQ 等文件, 以及同种设备的相关图片和测试结果等 ( 见表 4) ; 然后统计分析 URS 中的必须和期望的符合情况, 选取最佳的供应商进行 DQ 工作 DQ : 针对 URS 与供应商 FDS 文件进行差距分析, 经过双方沟通协商就符合项和不符合项达成一致, 并编写 DQ 文件 IQ/OQ/PQ : 分别制定 FAT 和 SAT 时的确认或验证项目, 如 FAT 应进行文件材质设备运行有效性报警功能整机泄漏率气流模型尘埃粒子测试风速和空载灭菌效果等确认 ; 设备经过长途运输和吊装, 建议 SAT 时进行除文件和材质外的所有确认项目 2 验证项目和合格标准验证项目和合格标准应参考 ChP 2015 四部通则 9206 无菌检查用隔离系统验证指导原则, 应不低于以上要求进行 2.1 安装确认 1 检查系统文件的完整性 : 操作维护说明书 IQ/OQ/PQ FAT SAT 部件清单及说明书工艺仪表流程图 (PID) 出厂合格证等文件 2 通过材料证书确认检查所有部件使用材料是否符合要求 : 不锈钢高效空气过滤器 (high efficiency particulate 表 4 URS 和 FDS 样式 Tab.4 Examples of URS and FDS 编号用户需求说明必须或期望响应证明依据 01. 所需设备及配套件 URS 设备为 4 个手套箱的硬舱体垂直单向流型隔离器, 外尺寸 mm mm mm, 预留操作面左边传递窗口必须是详见功能设计说明书环境健康安全 (EHS) URS 通风阶段后残留的汽化过氧化氢浓度应 , 并无异味必须是详见功能设计说明书 7.2.5

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1605 air filter,hepa) 手套袖套钢化玻璃的材质和耐腐蚀质检证书 (certificate of authenticity,coa) 3 通过设计图纸检查所有部件是否与设计中的主要部件一致 : 箱体静压箱内置式过氧化氢灭菌系统循环系统电器系统气动系统

4 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1605 air filter,hepa) 手套袖套钢化玻璃的材质和耐腐蚀质检证书 (certificate of authenticity,coa) 3 通过设计图纸检查所有部件是否与设计中的主要部件一致 : 箱体静压箱内置式过氧化氢灭菌系统循环系统电器系统气动系统控制系统等 4 检查所有部件是否完全按设计图纸安装 : 设备尺寸电器接线压缩空气连接 5 检查所有测量组件是否在检定有效期内及附有证书 : 压力变送器风速计过滤器压差表质量流量计温湿度传感器过氧化氢高低浓度传感器探头等 6 检查所需的零配件, 确认是否齐全 7 检查开机前的公用介质是否符合要求 : 包括电源电压功率压缩空气流量洁净室送排风设置 2.2 运行确认操作和报警 : 确认隔离器可按设定参数值运行, 无异常, 并且所有报警功能均能按照设定的要求正常工作整机泄漏率 : 应符合 EN-ISO 第 3 类要求, 在操作舱运行时相对于房间环境的压差为 250 Pa 时, 泄漏量每小时应 <0.5% 手套泄漏率 : 同整机泄漏率确认 ( 图 2) 图 2 手套泄漏率检测 Fig.2 Leakage Test of Gloves 气流模型 : 使用水雾发生器发烟装置, 应为垂直单向流式过滤器完整性 : 针对每一个 HEPA, 均需有聚 a- 烯烃 (PAO) 测试口, 空气过滤应采用等级为 H14 的 HEPA, 其截留率应符合欧洲标准 EN 1822, 0.3 µm 截留率 >99.995% 尘埃粒子和风速测试 : 其静态和动态应分别达到 GMP 规定的 A 级标准和 0.36 ~ 0.54 m/s 空载灭菌效果验证 : 模拟最低过氧化氢溶液注入量能达到的灭菌效果, 应分别通过环境微生物监测法生物指示剂法和化学指示剂法进行评估环境微生物监测法 13] : 采用沉降菌 / 浮游菌 / 表面接触皿监测, 结果应无菌生长 ( 图 3) 生物指示剂法: 监测位点需放置于最差位置 ( 图 4), 包括 4 个角落 2 个操作关键位点 2 个物料 4 个手套 2 个管道 ( 过氧化氢蒸汽难以进入的浮游菌尘埃粒子或废液排放管道, 图 5 为法兰卡箍处的监测方法 ), 采用单位大于 10 6 的不锈钢片过氧化氢嗜热脂肪芽孢指示条 (ATCC7953), 置 55 ~ 60 培养 7 d 应无恢复生长化学指示剂法 (CI 法 ) : 与生物指示剂拼接在一起 ( 图 6), 结果应为阳性 2.3 性能确认性能确认可包括以下项目 1 满载灭菌效果验证 : 灭菌参数和效果评估方法同空载灭菌效果确认, 满载物品放置如图 7, 应整齐, 并留有空隙, 无死角 2 无菌维持周期 : 灭菌条件同满载灭菌效果验证, 设备在无干扰及保持工作压力持续运行 24 h 后, 通过沉降菌 / 浮游菌 / 表面接触皿微生物监测方法确认隔离器内部在持续运行状况下的无菌保持情况 3 包装完整性验证 : 证明隔离器在最高过氧化氢溶液注入量下, 不会穿透螺旋盖试管压塞玻璃瓶西林瓶安瓿等密封完好的容器以及透析包装物, 造成对微生物生长的抑制作用, 从而影响无菌检查的结果验证方法 1 化学指示剂法 : 适用于较高浓度的汽化过氧化氢浸入测试, 将过氧化氢化学指示剂放入螺旋盖试管压塞玻璃瓶或西林瓶内, 在灭菌后瓶内化学指示剂应不变色 ( 图 8) 验证方法 2 微生物挑战试验 : 按 ChP 2015 四部通则 1101 无菌检查法, 在被测容器中分别加入硫乙醇酸盐流体培养基和胰酪大豆胨液体培养基, 然后接种菌落数不大于 100 cfu/ml 的验证菌株, 分别进行培养, 验证菌株应正常生长 ; 随着过氧化氢

5 1606 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 图 3 环境微生物监测位点 Fig.3 Sampling Locations of Microbiological Monitoring 图 4 生物指示剂监测位点 Fig.4 Sampling Locations of Biological Indicator

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1607 图 5 法兰卡箍处的监测方法 Fig.

8 Sampling Method in the Plugging Glass Bottle 果与注入量和灭菌时间有关 14], 灭菌循环的 4 个阶段中只有充气和保压阶段有灭菌作用,

5 Development of Sterilization Circle and Acceptance Criteria 图 6 生物和化学指示剂组合 Fig.

25 通风 /min 70 70 70 70 充气 /g 43.5 43.5 56.9 50.2 保压 /g 42.9 42.9 54.6 48.

6 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1607 图 5 法兰卡箍处的监测方法 Fig.5 Sampling Position of Flange and Clamp 图 8 压塞玻璃瓶内的监测方法 Fig.8 Sampling Method in the Plugging Glass Bottle 果与注入量和灭菌时间有关 14], 灭菌循环的 4 个阶段中只有充气和保压阶段有灭菌作用, 因此日常灭菌程序的过氧化氢的注入量和灭菌时间应在满载灭菌和包装完整性所得的验证数据之间 ( 表 5) 1) 表 5 灭菌程序开发和合格标准 Tab.5 Development of Sterilization Circle and Acceptance Criteria 图 6 生物和化学指示剂组合 Fig.6 Combination of Biological and Chemical Indicators 项目空载确认满载确认包装完整性日常灭菌程序预处理 /min 充气 /min 保压 /min 通风 /min 充气 /g 保压 /g 注 : 1) 表中数据为 3 次连续灭菌程序的平均值 3 隔离器的使用本公司选购了硬舱体单向流式配有湿法 HPV 灭菌系统的隔离器, 使用过程中经验分享如下 3.1 舱体灭菌与管路灭菌同时进行隔离器生产厂家在设计程序时可能考虑到使用方的灭菌习惯, 因此将舱体灭菌和管路灭菌程序分开基于不能模拟日常使用过程中管路最差状况的图 7 满载灭菌效果验证 Fig.7 Full-load Sterilization Validation 溶液注入量的增加, 其物料包装完整性越易发生破坏, 而隔离器只在充气和保压阶段注入汽化过氧化氢, 因此该验证应增加充气和保压阶段时汽化过氧化氢的注入时间 ( 表 5) 4 日常灭菌程序开发 : 汽化过氧化氢的灭菌效情况, 建议应将舱体灭菌与管路灭菌同时进行, 保证隔离器内的绝对无菌性 3.2 优化隔离器的温湿度环境 Watling 等研究在不同温度和初始湿度条件下的汽化过氧化氢浓度 15], 证实灭菌环境温度越高湿度越低, 则汽化过氧化氢浓度越高可能是由于湿度较高时, 水蒸气的凝结比例会增加, 从而导致凝结的过氧化氢比例减少

1608 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 由于湿法 HPV 灭菌时, 电化学的过氧化氢浓度传感器检测出的只是空间中的过氧化氢蒸汽浓度, 而不能检测出表面凝结的发挥灭菌作用的过氧化氢浓度, 因此舱体内通过传感器检测出的过氧化氢蒸汽浓度不能直接证明灭菌效果但是作为一个灭菌循环参数,

7 1608 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 由于湿法 HPV 灭菌时, 电化学的过氧化氢浓度传感器检测出的只是空间中的过氧化氢蒸汽浓度, 而不能检测出表面凝结的发挥灭菌作用的过氧化氢浓度, 因此舱体内通过传感器检测出的过氧化氢蒸汽浓度不能直接证明灭菌效果但是作为一个灭菌循环参数, 检测其浓度并设置低浓度报警值是必须的, 可以通过浓度数据分析灭菌循环中是否出现问题 16] 由于上述原因, 可能会出现由于湿度过高而导致的过氧化氢蒸汽浓度监测值过低的情况, 从而影响低浓度报警的判断是该湿度导致的正常浓度, 还是由于过氧化氢溶液管道发生漏点而导致的异常浓度尽管湿法 HPV 灭菌对洁净区湿度要求不高, 但也需要通过操作规范优化隔离器的温湿度环境, 方法如下 1 在手动生产模式下热机 1 h : 由于隔离器舱体内部主要为不锈钢材质, 相比空气温度更低, 从而空气中的水汽更易在不锈钢表面上结露, 因此热机具有加热和通风双重的除湿作用 ; 2 提高房间温度, 降低湿度 ;3 增加压缩空气的注入量 : 压缩空气湿度较环境低, 在总送风不变的情况下, 增加压缩空气量减少房间空气量, 能降低舱体的湿度 3.3 灭菌合格标准湿法灭菌时, 基于亚微米级膜的形成和凝结过程使微生物失活的原理 8], 可将灭菌过程中是否出现微冷凝的雾化现象作为重要的灭菌合格标准之一 ( 图 9) 图 9 湿法灭菌的雾化现象 Fig.9 Atomization Phenomenon of HPV Sterilization 除分析灭菌时间和过氧化氢溶液的注入量是否在规定范围内, 还应分析 :1 过氧化氢溶液的注入量是否与设定值相近, 是否稳定, 该数据能判断蠕动泵是否发生异常 ; 当设定值为 1.8 g/min 时, 正常情况流量可在 1.9 ~ 2.0 g/min 范围内波动, 而异常情况流量可能出现和 1.2 g/min 等, 其不稳定性和偏离性均不能接受 ;2 在充气阶段过氧化氢蒸汽浓度是否在短时间内上升, 该数据能判断热盘性能或过氧化氢溶液管道是否发生脱落或出现漏点情况, 正常情况在第 2 min 浓度开始上升, 而异常情况可能在第 8 min 才上升参考文献 : 1] PIC/S.PI 012-3: Recommendation on Sterility Testing S] ] 马伟, 孙石磊. 无菌隔离器的优势及其发展趋势 J]. 机电信息, 2013, (20): ] 陈琦. 气化过氧化氢的灭菌技术及其验证分析 J]. 机电信息, 2016, (5): ] LYSFJORD J.Practical aseptic processing: fill and finish M].New York: DHI Publishing, LLC., 2009: ] 吴文蕾, 程锦生, 郑金旺. 无菌检查隔离器的应用 J]. 中国医药工业杂志, 2015, 46(5): ] 高海燕, 丁恩峰, 赵丽雅, 等.USP 对无菌检验隔离器验证的技术要求 J]. 医药工程设计, 2010, 31(2): ] 张遐耘, 祝文卿. 过氧化氢气体对净化空间内细菌杀灭效果的观察 J]. 中国消毒学杂志, 2011, 28(3): ] 刘万忠. 浅谈过氧化氢消毒技术的发展趋势 J]. 现代制造, 2016, (29): ] 王朋. 过氧化氢消毒灭菌技术介绍 J]. 医药工程设计, 2012, 33(6): ] 付丽娟, 刘万忠. 过氧化氢消毒灭菌技术及设备的研究新进展 J]. 中国药师, 2017, 20(2): ] 孟泉科. 略论质量风险导向的确认与验证 J]. 山东化工, 2016, 45(12): ] GUEBITZ B, SCHNEDL H, KHINAST JG.A risk management ontology for Quality-by-Design based on a new development approach according GAMP 5.0 J].Expert Syst Appl, 2012, 39(39): ] 罗辉艳, 严东珍, 刘家媛, 等. 无菌隔离器灭菌效果研究 J]. 中国设备工程, 2017, (6): ] IMAI K, WATANABE S, OSHIMA Y, et al.singleinjection vapor-phase hydrogen peroxide decontamination of isolators and clean rooms.in: AGALLOCO J, AKERS J A.

8 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1609 Advanced Aseptic Processing Technology M].New York: CRC Press, 2012: ] WATLING D, RYLE C, PARKS M, et al.theoretical analysis of the condensation of hydrogen peroxide gas and water vapor as used in surface decontamination J].PDA J Pharm Sci Technol, 2002, 56(6): ] 佚名. 汽化过氧化氢灭菌效果影响因素分析 J]. 流程工业, 2016, (22): Selection, Validation and Operation of Isolator for Sterility Test HUANG Jiale, WANG Yue*, HE Rui, XU Xue'e (Techpool Bio-pharma Co., Ltd., Guangzhou ) ABSTRACT: Sterility test is one of the most important tests to ensure drug safety. Isolator protects the test articles and auxiliary equipment from contamination during handling by essentially eliminating direct contact between operators and test articles. So isolator has great advantages when compared to cleanroom by risk control of a sterility test resulting in a false positive. Here we summarize the comparison of cleanroom and isolator, type selection of isolator, comparison of vaporized hydrogen peroxide (VHP) and hydrogen peroxide vapor (HPV) sterilization technology, user requirement specification, validation items establishment, acceptable criterion of sterilization establishment, and report data analysis by reviewing related regulations and documents. We also share the experience of hard cabin with unidirectional flow and wet HPV sterilization system, providing some references for the selection and validation of isolators used in pharmaceutical enterprises following the specification of Chinese pharmacopoeia (2015 edition), and for the development of isolation technology as well as the generalization of isolators for use in sterility test. Key Words: isolator; sterility test; vaporized hydrogen peroxide sterilization; selection and validation; acceptable criterion of sterilization selection selection hard cabin with unidirectional flow or hard cabin with turbulent flow or soft cabin with turbulent flow isolator selection wet or dry vaporized hydrogen peroxide sterilization technology user requirement specification, function design specification validation installation qualification: documents, materials, certificates, components, spare parts, utilities operational qualification: leakage rate, air model, filter integrity, empty-load sterilization effect performance qualification: full-load sterilization effect, aseptic maintenance cycle, routine sterilization procedure development operation simultaneous sterilization of cabin and pipeline optimization of the temperature and humidity environment of isolator acceptable criterion of sterilization establishment, and report data analysis

<4D6963726F736F667420576F7264202D203631372D3632312032303133303430333030312DBACEC0F25FD0A3B6D4B8E55F2DB6FED0A32D2D2DC8A5B5F4CDBCD6D0B5C4BBD8B3B5B7FBBAC52E646F63>

<4D6963726F736F667420576F7264202D203631372D3632312032303133303430333030312DBACEC0F25FD0A3B6D4B8E55F2DB6FED0A32D2D2DC8A5B5F4CDBCD6D0B5C4BBD8B3B5B7FBBAC52E646F63> 第 4 卷第 2 期食品安全质量检测学报 Vol. 4 No. 2 2013 年 4 月 Journal of Food Safety and Quality Apr., 2013 何莉 *, 姜笑寒 ( 广东省食品药品职业技术学校, 广州 510663) 摘要 : 本文通过科学地运用 html5+jsp+sql 技术, 建

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1603 室约降低 25%, 这主要体现在暖通空调 更衣耗材 环境监测维护等方面的费用上 5] 洁净室与隔离器 的比较总结见表 1 6] 表 1 洁净室与隔离器的比较 Tab.1 Com

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(11) 1603 室约降低 25%, 这主要体现在暖通空调更衣耗材环境监测维护等方面的费用上 5] 洁净室与隔离器的比较总结见表 1 6] 表 1 洁净室与隔离器的比较 Tab.1 Com