臨床試驗就此終止經過很長的一段時間研究, 發現在脂肪代謝途徑中, 有種叫做 PCSK9 的酵素, 抑制此一酵素, 可降低 LDL-C 二 PCSK9 介紹 : 1. PCSK9( 圖一 ) 早在 2003 就被發現了, 為一種絲氨酸蛋白酶 (serine protease), 主要存在肝臟腸道及

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待花冉
5 years ago
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1 降血脂藥物的新希望 ---- PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) Inhibitor ( 高雄榮民總醫院心臟內科 ) 林肅強醫師就我們所知, 高血脂會增加心血管疾病以及腦血管疾病發生的風險, 亦和糖尿病高血壓腎臟病等等疾病息息相關高血脂的治療, 除了生活習慣的改變, 如低脂飲食運動, 減重戒菸戒酒也有助於控制高血脂, 如果血脂肪仍高或是高風險病患 ( 包含心血管和腦血管疾病或是糖尿病 ), 就會使用降血脂藥物, 目前常見的降血脂藥物, 主要有以下五大類 : 1. Statins 類藥物 (HMG-CoA reductase inhibitors): 為目前最強的降膽固醇藥物, 其作用機轉為抑制肝細胞中合成膽固醇速率決定步驟的酵素 (HMG- CoA reductase inhibitors), 進而減少血中的膽固醇可降低 LDL 約 20~60% 常見的副作用為肝指數上升頭痛噁心疲倦肌肉酸痛 2. 膽酸結合樹脂 (Bile acid resin): 降低膽酸在腸胃道中的吸收, 進而增加肝臟代償性地利用膽固醇來製造膽酸, 減少血中膽固醇的含量可降低 LDL 約 15~30% 常見的副作用為腸胃不適 ( 便祕腹瀉脹氣 ) 及噁心 3. 菸鹼酸 (Nicotinic acid): 為維生素 B, 可降低 LDL 並升高 HDL, 常見的副作用為腸胃不適高尿酸紅疹肝指數升高 4. Fibrate: 主要用於降三酸甘油脂, 約 20~50%, 同時亦可降 LDL 約 10~25% 常見的副作用為肌肉痠痛腸胃不適噁心嘔吐肝指數升高臉及身體潮紅 5. Ezetimibe: 干擾膽固醇的吸收, 可降 LDL 約 20% 常見的副作用為腸胃不適頭暈等上述的幾種藥物, 在臨床上, 使用最廣泛的藥物為 Statin, 已使用超過 25 年, 不僅效果好, 且在長期使用 Statin 下, 而且可以減緩粥狀動脈硬化的進展和減少發炎反應, 這已可以用血管攝影獲得證實, 然而因為有腸胃不適肝指數升高或是肌肉痠痛等副作用, 造成部分病患因耐受不良而停藥, 同時 Statin 和許多藥物都會有交互反應, 影響藥物的濃度有鑑於此, 醫學界也不斷努力尋找出更有效且安全的藥物, 曾經發現 CEPT inhibitor, 可升高 HDL-C 和降低 LDL-C 的作用, 但截至 2012 年, 臨床上許多研究都顯示此藥物的使用, 會增加死亡率或是對於增加 HDL 無顯著效果, 4

2 臨床試驗就此終止經過很長的一段時間研究, 發現在脂肪代謝途徑中, 有種叫做 PCSK9 的酵素, 抑制此一酵素, 可降低 LDL-C 二 PCSK9 介紹 : 1. PCSK9( 圖一 ) 早在 2003 就被發現了, 為一種絲氨酸蛋白酶 (serine protease), 主要存在肝臟腸道及腎臟中, 包含 692 胺基酸 ( 約 75 KDa), 分成 Signal sequence (amino acid 1~30) Prodomain (amino acid 31~152) Catalytic domain (amino acid 153~425) 以及 C-terminal domain (amino acid 426~692) 四個片段, 裂解 prodomain, 可使 PCSK9 成熟與分泌 2. 在體顯性遺傳的高膽固醇血症的病人, 可找到 PCSK9 gene 的異常 (gain-of-function), 導致 PCSK9 產生變多 ; 而在動物的試驗, 可以發現到若是因為 PCSK9 基因功能喪失 (loss-of-function), 減少 PCSK9 的濃度, 會使得血中 LDL-C 濃度下降有研究也發現 PCSK9 gene 突變 (loss-of-function), 會比正常人的 LDL-C 低 28%( 約減少 40 mg/dl), 且經過 15 年的追蹤, 發現 PCSK9 gene 突變 (loss-of-function) 可減少約 88% 心血管疾病 ; 完全的 PCSK9 基因異常, 人體內的 LDL-C 濃度, 甚至可以低到 14~16 mg/ dl, 卻沒有發現任何臨床上的副作用, 這些結果都顯示 PCSK9 的抑制, 可以大大降低 LDL-C, 促使人們開始去研究如何抑制 PCSK9, 做為降 LDL-C 的藥物 3. PCSK9 的轉錄 (transcription), 由 SREBP-2 ( 亦控制 LDL receptor) 所控制 Statin 以及其他降膽固醇藥物, 藉由降低肝細胞內膽固醇的濃度, 進而增強 SREBP-2 的訊號表現, 導致 LDL receptor 的表現增加, 可使 LDL-C 被攝入肝細胞內, 而被 lysosome 分解,LDL receptor 則再次回到肝細胞表面 ( 如圖二所示 ) 在增強 SREBP-2 的訊號表現時, 也會使 PCSK9 製造增加, 當圖一 PCSK9 結構 (Piper DE, et al. Structure. 2007;15: ) 圖二 LDL receptor function and life cycle (Future Cardiol. (2014) 10(2), ) 5

(2014) 10(2), 183 199) 因此, 若可抑制 PCSK9, 就可使 LDL receptor 增加, 進而降低血中 LDL-C 濃度此一機轉在許多種動物試驗上, 已可被證實, 當 PCSK9 被大量抑制時, 可降低 LDL-C 約 80%, 這種效果是相當驚人 4.

3 PCSK9 和 LDL particle+ldl receptor 結合時, 會抑制 LDL receptor 再回收利用, 所以 LDLparticle 和 LDL receptor 都會一起在 lysosome 中被分解 ( 如圖三所示 ) 圖三 The role of PCSK9 in the regulation of LDL receptor expression(future Cardiol. (2014) 10(2), ) 因此, 若可抑制 PCSK9, 就可使 LDL receptor 增加, 進而降低血中 LDL-C 濃度此一機轉在許多種動物試驗上, 已可被證實, 當 PCSK9 被大量抑制時, 可降低 LDL-C 約 80%, 這種效果是相當驚人 4. 根據理論, 有下列三種方式, 可以用來降低 PCSK9: (1) 抑制 PCSK9 的合成 (2) 結合 free from 的 PCSK9, 使其失去作用 (3) 加強血液中清除 PCSK9 的速率前兩種方式, 為目前研究的重點, 如表一所示 : 而目前較為熱門的兩種單株抗體為 Alirocumab 和 AMG 145, 皆已進入 Phase III 的臨床試驗中表一各種 anti-pcsk9 (Future Cardiol. (2014) 10(2), ) 6

4 三 PCSK9 的臨床效果 : 1. 在 2012 年, 一篇發表在 Lancet 的文章 (Phase II, RCT), 可發現在家族性高膽固醇的病人, 使用 statin+/-ezetimibe 來做治療, 在這類病人身上, 再加上 Alirocumab (REGN727/SAR236553) 皮下注射藥物, 分成每兩周或是每四周注射不同劑量 (150mg, 200mg 及 400mg), 經過 12 個禮拜的藥物治療後, 再追蹤 8 個禮拜, 評估病人血中 LDL-C 的變化, 結果發現 150mg, Q2W 這組病人, 其效果最好, 且 LDL-C 可再降低 67.9%(P<0.0001) 此篇文章顯示 Alirocumab, 不僅使用上安全, 而且具有療效 2. 另一篇類似的研究, 發表在 2012 年 JACC 的文章, 用來評估 Alirocumab (REGN727 SAR236553) 的安全性與療效, 同樣是使用在有家族性高膽固醇的病人, 已使用了 Statin (Atrovastatin) 的治療, 額外再加入 Alirocumab, 看看是否可以再降低 LDC-C 的濃度結果也顯示 150mg Q2W 這組效果最好,LDL-C 可再降低 72%(P<0.0001) 圖五各組 LDL-C 改變的百分比 (Journal of the American College of Cardiology Vol. 59, No. 25, 2012) 圖四 A 為 LDL-C 改變的百分比,B 為 ApoB 改變的百分比 (Lancet 2012:380:29-36) 3. 若單獨使用 PCSK9 inhibitor 做為治療高膽固醇血症的效果, 可從 2012 年 Lancet 發表的文章, 這是使用另外一種 anti-pcsk9 單株抗體 (AMG 145), 且為 randomised, double-blind, placebo-controlled,phase II 的試驗將 411 位病人, 分成 Placebo (Q2W, Q4W) Ezetimbie 10mg AMG 145 (70mg, 105mg, 140mg Q2W 和 280mg, 350mg, 420mg Q4W), 經過 12 周的治療後, 比較各組 LDL-C 下降的百分比結果顯示 AMG 145, 70mg Q2W, AMG 145, 7

5 105mg Q2W, AMG 145, 140mg Q2W 此三組病人,LDL-C 分別可下降 41.0%, 43.9%, 50.9%; 而 AMG 145, 280mg Q4W, AMG 145, 350mg Q4W, AMG 145, 420mg Q4W 此三組病人,LDL-C 分別可下降 39.0%, 43.2%, 48.0% Placebo Q2W 和 Q4W 此兩組,LDL-C 分別可下降 3.7% 和上升 4.5% Ezetimibe 此組病人,LDC-C 可下降 14.7% 此篇文章可證實 AMG 145 做為降膽固醇的單一治療藥物是有效的圖六各組 LDL-C 改變的百分比 (Lancet 2012:380: ) 四結論 : 因為高膽固醇血症, 帶來許多的後遺症, 像是心肌梗塞或是中風, 於是控制高血脂刻不容緩, 過去的藥物, 例如 Statin, 效果雖然好, 但有部分的人, 其 LDL-C 的控制, 仍舊無法達標, 且有部分的人, 對 Statin 耐受不良, 而 PCSK9 inhibitor 的出現, 對於高血脂的治療, 露出了一線曙光, 根據目前的試驗, 不僅是安全, 也有效降低血中 LDL-C 的濃度, 可做為使用 Statin 下, 再 add on 的治療, 或是用做單一治療藥物, 效果都很好當然此一藥物, 是否會有其他未知的副作用, 仍舊需要多點時間來追蹤與觀察, 而對於需要每兩周或是四周的皮下注射, 不需要每天吃藥, 但需要忍受皮下注射的疼痛, 是好是壞, 就因人而異期待未來幾年,PCSK9 inhibitor 可成為治療高膽固醇的新希望參考文獻 : 1. Eli M Roth & Philip Diller Alirocumab for hyperlipidemia: physiology of PCSK9 inhibition, pharmacodynamics and Phase I and II clinical trial results of a PCSK9 monoclonal antibody Future Cardiol. (2014) 10(2), Evan A Stein, Dan Gipe, Jean Bergeron, Daniel Gaudet, Robert Weiss, Robert Dufour, Richard Wu, Robert Pordy Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy:a phase 2 randomised controlled trial Lancet Vol 380 July 7, James M. McKenney, PHARMD, Michael J. Koren, MD, CPI, Dean J. Kereiakes, MD, Corinne Hanotin, MD,Anne- Catherine Ferrand, MSC, Evan A. Stein, MD, PHD_ Richmond, Virginia; Jacksonville, Florida; Cincinnati, Ohio; and Paris, France Safety and Efficacy of a Monoclonal Antibody to Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin Type 9 Serine Protease, SAR236553/REGN727, in Patients With Primary Hypercholesterolemia Receiving Ongoing Stable Atorvastatin Therapy Journal of the American College of Cardiology Vol. 59, No. 25, Michael J Koren, Rob Scott, Jae B Kim, Beat Knusel, Thomas Liu, Lei Lei, Michael Bolognese, Scott M Wasserman Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 2 study Lancet Vol 380 December 8, Robert A. Vogel, MD Denver, Colorado PCSK9 Inhibition Journal of the American College of Cardiology Vol. 59, No. 25, Piper DE, et al. Structure. 2007;15:

Pharmaceutical Sciences 藥物科學 88% PCSK9 PCSK9 PCSK PCSK9 alirocumab evolocumab FDA 貳 PCSK9 的膽固醇調節作用 PCSK9 692 Signal sequence signal peptide (SP)

Pharmaceutical Sciences 藥物科學 88% PCSK9 PCSK9 PCSK PCSK9 alirocumab evolocumab FDA 貳 PCSK9 的膽固醇調節作用 PCSK9 692 Signal sequence signal peptide (SP) PCSK9 摘要苑裡李綜合醫院藥劑科藥師莊峻毅大甲李綜合醫院藥劑科藥師林旭志衛生福利部苗栗醫院藥劑科藥師吳求珍 PCSK9 (Proprotein convertase subilisin/kexin type 9) LDL Receptor (low density lipoprotein receptor; LDL-R) LDL-R (low density lipoprotein cholesterol;