关键词重组人胰岛素胰岛素类似物生物类似药品生物类似可比性非临床研究临床研究高胰岛素 - 正葡萄糖钳夹葡萄糖钳夹 2 / 12

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2015 年 2 月 26 日人用药品委员会 (CHMP) 含有重组人胰岛素和胰岛素类似物的生物类似药品的非临床和临床开发指导原则 BMWP 批准的草案人用药品委员会采纳, 发布以征询意见公开征询意见开始征询意见结束 ( 评论的最后期限 ) BMWP 批准的修改稿人用药品委员会采纳, 发布以征询意见公开征询意见开始征询意见结束 ( 评论的最后期限 ) BMWP 批准人用药品委员会采纳生效日期

1 2015 年 2 月 26 日人用药品委员会 (CHMP) 含有重组人胰岛素和胰岛素类似物的生物类似药品的非临床和临床开发指导原则 BMWP 批准的草案人用药品委员会采纳, 发布以征询意见公开征询意见开始征询意见结束 ( 评论的最后期限 ) BMWP 批准的修改稿人用药品委员会采纳, 发布以征询意见公开征询意见开始征询意见结束 ( 评论的最后期限 ) BMWP 批准人用药品委员会采纳生效日期 2012 年 11 月 2012 年 12 月 13 日 2012 年 12 月 14 日 2013 年 6 月 30 日 2014 年 4 月 2014 年 4 月 25 日 2014 年 4 月 30 日 2014 年 7 月 31 日 2015 年 2 月 2015 年 2 月 26 日 2015 年 9 月 1 日该指导原则替代含重组人可溶性胰岛素的仿制药品指导原则 (EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005) 30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kindom 电话 :+44(0) 传真 :+44(0) 通过我们网址发送问题欧盟机构 2015 年欧洲药物管理局版权所有允许复制本文件, 但必须声明本文件的来源

2 关键词重组人胰岛素胰岛素类似物生物类似药品生物类似可比性非临床研究临床研究高胰岛素 - 正葡萄糖钳夹葡萄糖钳夹 2 / 12

3 目录纲要简介范围法律基础和相关指导原则非临床研究临床研究药物警戒计划适应症的外延定义 / 12

4 纲要对声称与已批准产品 ( 参考药品 ) 类似, 含有重组胰岛素的产品, 包括人胰岛素和胰岛素类似物 ( 都称为胰岛素 ), 本指导原则为其规定非临床和临床要求非临床部分阐明体外药效学研究的要求, 以及可能还需要额外进行体内毒理学评价的情况临床部分阐明药动学药效学和安全性研究以及风险管理计划的要求本指导原则与之前的版本相比, 范围涵盖了中效长效胰岛素制剂和胰岛素类似物, 采用基于风险的非临床体内研究策略, 对胰岛素钳夹研究的设计研究对象胰岛素剂量和终点给出了更详细的指导意见此外, 关于安全性研究的语气得到进一步阐明, 并包括安全性研究得到豁免的先决条件 1. 简介声称与已批准的参考药品相似的重组人胰岛素或者胰岛素类似物, 其上市许可 (MA) 申请需提交该申请产品和参考药品生物相似性的证明文档人胰岛素是一个非糖基化二硫键连接含 51 个氨基酸的异质二聚体胰岛素类似物在氨基酸组成或其它化学变化方面区别于人胰岛素, 如在分子中加一条脂肪酸链不同胰岛素制剂的区别主要是药动学 / 药效学差异常常分为速效 ( 比可溶性人胰岛素起效更快 ) 短效( 如可溶性人胰岛素 ) 中效( 如人低精蛋白锌胰岛素 =NPH 胰岛素 ) 和长效制剂 ( 作用时间比 NPH 显著更长的胰岛素 ), 可以单独使用, 也有用速效 / 短效胰岛素和中效 / 长效胰岛素 ( 双相 ) 按照各种比例混合使用或者预混使用的已有合适的理化和生物学方法全面检定重组胰岛素分子的一级二级和三级结构受体亲和性以及体内体外的生物学活性应注意产品的相关物质 / 杂质, 和工艺相关的杂质, 特别是产品的脱酰胺形式糖基化形式以及可能来源于表达系统或在移除 C- 肽和三维结构再生过程等转化步骤中产生的其它形式现有的胰岛素是经皮或者静脉给药的胰岛素的效果主要通过刺激胰岛素受体介导, 但是胰岛素本身也是一种弱的胰岛素样生长因子 -1 受体 (IGF-1) 配体胰岛素抗体常常主要是交叉反应型抗体一般没有疗效或安全性的相关后果开发产品 / 杂质的特异抗体的潜力有待评估可能的患者相关的免疫反应风险因素还不清楚 4 / 12

5 2. 范围含有生物技术来源蛋白作为活性物质的生物类似药品指导原则 : 非临床和临床问题 (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005), 对两种生物制品在安全性和有效性上方面的类似特质的表达上作了基本规定这个产品级别的专门性指导原则体现了 CHMP 目前对于证明两种含有重组胰岛素药品的生物相似性的非临床和临床要求本指导原则应联合欧盟制药法规及相关 CHMP 指导原则 ( 见第三节法律基础和相关指导原则 ) 进行解读 3. 法律基础和相关指导原则修订条令 2001/83/EC 特别是修订条令 2001/83/EC 第 10(4) 条和附录 1 第二部分生物类似药品指导原则 (CHMP/437/04 Rev. 1) 含生物技术来源蛋白为活性物质的生物类似药品指导原则 : 质量问题 (EMA/CHMP/BWP/247713/2012) ICH 指南 S6 ( R1 ) 生物技术来源药品的前临床安全评估 (EMEA/CHMP/ICH/731268/1998) 治疗性蛋白质的药代动力学临床研究指导原则 (EMEA/CHMP/89249/2004) 生物等效性研究指导原则 (CPMP/EWP/QWP/1401/98) 生物技术来源治疗性蛋白质的免疫原性评估指导原则 (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006) 药物警戒管理规范指导原则 (EMA/ /2012) 药物警戒管理规范指导原则, 模块 V 风险管理系统 (EMA/838713/2011) 4. 非临床研究在启动临床开发前应先进行非临床研究这些研究在本质上应具有可比性, 且设计上有足够的灵敏度可以检测出生物类似药品与其参考药品反应的差异, 而不是仅仅评估这种反应本身在非临床综述里要完整说明所采用的方法药效学研究体外研究 5 / 12

6 为了评估生物类似物和参考药品之间的性质差异, 受体结合体外测定以及之后的生物学活性的对比性生物检定都应进行在一定程度上, 这类数据可能已经可以从用于进行理化性质测定效力的生物检测中获取重要的是, 用于比较性试验的测试经证明有适当的灵敏度以检测到相关差异, 以及实验基于足够的重复次数稀释度或者曲线的时间点, 可以精确描述整个浓度 - 效应或者时间 - 效应关系生物类似物和参考产品应在同一个实验中进行头对头的比较所有检测应包括适当的对照以证明方法的有效性和合理性应展示两种人胰岛素受体 (IR-A 和 IR-B) 的受体结合对比性实验, 包括结合 - 解离动力学在这方面, 可以分别使用细胞人工表达的 IR-A 和 IR-B 如果使用带有內源表达 IR-A 或者 IR-B 的细胞株, 需要证明实际只有一个受体亚型进行了表达否则, 结合情况的分析会有困难如果用其它先进的方法检测结合力, 应对所作选择予以说明应在两个水平上比较生物学活性 : 受体自磷酸化和代谢活性一般来说,IGF-1 受体刺激介导的有丝分裂活性可能与人胰岛素和大多数胰岛素类似物无关不过, 如适用, 应进行对比性的 IGF-1 受体结合实验和功能活性分析以研究这种潜在的毒理学效应受体自磷酸化方面, 要注意不要过于限制检测方法的动态范围, 否则可能降低检测受体自磷酸化水平上相关差异的能力代谢终点方面, 有各种检定方法, 包括检测糖原形成脂肪形成抑制激活的脂肪分解和在各种细胞中研究葡萄糖转运至少应使用三种不同的代谢活性检定方法进行确认数据应清楚地体现出如何比较生物类似物和参考产品的胰岛素受体竞争剂特性代谢分析的选择应该按照以上提到的准则进行阐释体内研究比较性的体内研究的药效动力学效果不会敏感到能检测出体外检定未发现的差异, 也不会要求作为可比性研究的一部分毒理学研究一般来说, 不需进行单独的重复剂量毒性研究特定情况下, 如使用新型辅料, 需基于风险考虑进行额外的毒理学研究 ( 另见含生物技术来源蛋白作为活性物质的生物类似药品指导原则 : 非临床和临床问题 ) 含胰岛素或者胰岛素类似物的非临床测试不需要进行安全性药理学生殖毒理学和致癌性研究也不需要进行局部耐受性研, 除非用到的辅料在预期给药方式上没有或很少有经验如果进行其它体内研究, 对局部耐受性的评估可能是这些研究的一部分 6 / 12

7 5. 临床研究药理学研究除了相似的理化和功能特点以外, 药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 情况类似是证明生物类似物和参考胰岛素的有效性相似的关键为此, 最适合采用单次经皮给受试药和参考药交叉最好是双盲的高胰岛素正葡萄糖钳夹试验两次研究期之间的洗脱期应考虑受试胰岛素制剂的作用时间以避免交叉效应最好要同时研究 ( 在同一个钳夹试验中 ) 时间 - 浓度和时间 - 作用情况如适用, 静脉给药不必再进行额外的药理学研究研究人群研究人群应同源对胰岛素敏感, 可以最好地检测出产品相关的差异, 且由正常体重的健康志愿者或者 I 型糖尿病人构成健康志愿者比起 I 型糖尿病 (T1DM) 患者, 除了容易找到以外, 通常表现出较少的人际差异, 但是不利之处在于其内源性胰岛素无法和外源给药的胰岛素区分开来, 某些胰岛素类似物除外可以考虑采取抑制内源性胰岛素或者为其调整胰岛素血清浓度测量值的方法 ( 见下 ) 应筛查招募进钳夹试验的 I 型糖尿病患者血清 C- 肽浓度, 确保没有相关的内源性胰岛素分泌为了在所有实验中得到可比的基线条件, 在研究干预开始前, 有必要确立一段时间 ( 理想的是 1 小时 ) 内的稳定可比的血糖和胰岛素基线水平, 在这方面 I 型糖尿病患者的难度比健康受试者大健康受试者或者 I 型糖尿病患者的钳夹试验都适于比较短效或中效胰岛素, 而比较长效胰岛素更宜用 I 型糖尿病患者女性的胰岛素敏感性在月经周期中可能有所不同, 还不清楚这是否会影响研究结果因此, 研究中只入组男性可能更好胰岛素钳夹试验高胰岛素正葡萄糖钳夹技术是公认测定胰岛素作用最合适的方法在这些钳夹实验中, 升高血浆胰岛素浓度 ( 如经皮胰岛素注射 ) 且血糖水平则通过各种胰岛素注射法保持 ( 钳夹 ) 在一个预定水平有不同的钳夹方法和保持血糖水平的反馈算法钳夹研究可以人工或用自动方法进行两种技术都需要丰富经验而据报道, 只要没有葡萄糖需求的快速变化, 两种方法提供相似的可重复的结果人工钳夹时, 根据血糖检测间隔长度不同, 可能无法及时识别葡萄糖需求的快速变化强烈推荐采用双盲设计, 特别是人工钳夹试验, 因为相比自动钳夹, 更容易发生来自检测者的偏倚如果可能, 应采用其它方法有效减少潜在的 7 / 12

8 研究者相关的偏倚对比性钳夹研究的测试条件要标准化, 尽可能减少变异性研究的受试者应隔夜空腹 ( 一般 10 到 12 小时 ) 后开始钳夹实验, 并在整个测试中保持空腹状态避免对研究结果造成影响在糖尿病患者中, 参与者试验前最后一次胰岛素注射的剩余效应要降到最低最理想的是, 应在试验胰岛素注射前至少 1 小时达到葡萄糖钳夹位置, 而该小时内没有葡萄糖注射钳夹技术和影响胰岛素敏感性因素的标准化很重要, 诸如一天中的时间体力活动和食物摄入 / 食谱禁止饮酒饮用含咖啡因饮料抽烟或服用研究以外的药品没有并发疾病 / 感染或者精神上的压力在测试场所, 受试者应经允许可对实验地点进行适应, 达到一个有可比性的代谢情况, 有一个放松的环境, 避免在实验中进行体力活动也就是说即使很小的细节都很重要当钳夹研究入组健康受试者时, 他们的内源性胰岛素生成可能干扰 PK 和 / 或 PD 测定对某些胰岛素类似物, 有特别的检定方法可以区分外源性和内源性胰岛素如有, 应考虑采用这种方法为了评估餐前胰岛素, 在钳夹过程中胰岛素剂量应足够压制内源性胰岛素受试者空腹血糖以下的钳夹血糖水平一般能抑制内源性胰岛素 ( 如下 ) 另外, 可以首剂给予速效或短效胰岛素, 然后用一个基本速率 ( 如 0.10 到 0.15mU/min/kg), 但同时给的基础胰岛素注射会改变 NPH 葡萄糖的葡萄糖动力学, 对长效胰岛素制剂的改变甚至更大, 造成高估受试胰岛素的效果在钳夹研究中可使用生长激素抑制素以最大程度压制内源性胰岛素胰高血糖素和生长激素, 但是因为有耐受性问题不作为一般性推荐另外, 应注意生长激素抑制素降低胰岛素清除, 因此需人工延长胰岛素作用时间在健康受试者进行的钳夹研究中, 检测胰岛素浓度时应总是同时检测血清 C- 肽, 以估计内源性胰岛素受抑制的程度和一致性无胰岛素抑制时, 可以考虑 C- 肽校正方法不论采用何种方法, 在整个钳夹研究中应设置合理且保持一致以确保测试条件的可比性钳夹研究中常用的胰岛素剂量是速效 / 短效胰岛素 U/kg 体重, 中效胰岛素 U/kg 体重, 长效胰岛素 U/kg 高剂量范围往往有更可靠的 PD 反应, 从而减少 PD 变异性高胰岛素血水平多在胰岛素剂量 - 效应曲线的陡部, 因此在检测两种胰岛素时间 - 作用情况差异时高度敏感应标准化注射部位和注射技术以减少变异性健康受试者血糖浓度常常钳夹在受试者空腹血糖水平以下 ( 如低 0.3mmol/L(5mg/dL) 或 10%), 或者在 mmol/L(80-100mg/dL) 的水平 I 型糖尿病患者中, 血糖浓度通常钳夹在 mmol/L(100mg/dL) 应事先定义钳夹中血糖水平可接受的偏倚应避免血糖水平低于约 3.3mmol/L(60mg/dL), 因为这会导致反调节激素 ( 肾上腺素胰高血糖素皮质醇生长激素 ) 刺激升高血糖浓度, 导致胰岛素敏感性的迅速和明显的 8 / 12

9 恶化, 因此影响受试胰岛素制剂的时间 - 作用情况评估钳夹研究需要考虑受试胰岛素制剂的已知作用时间和它的剂量依赖性葡萄糖钳夹研究的作用时间可以定义为从葡萄糖注射到 GIR 回到基线或者到一个预设值 ( 如 0.5mg/kg/min) 的时间, 或在糖尿病患者中, 到血糖值超过一个预设值为止的时间, 如 8.3mmol/L(150mg/dL) 典型的钳夹时间为速效胰岛素 8 到 10 小时, 短效胰岛素 10 到 12 小时中效和长效胰岛素, 推荐钳夹时间至少 24 小时应提供钳夹时间选择的依据, 要考虑胰岛素剂量效应使用生长激素抑制素 ( 如适用 ) 对胰岛素作用时间的已知效果以及胰岛素清除的种族差异终点 / 统计分析药代动力学 (PK) 对速效和短效胰岛素, 应定义 AUC (0-t) 和 C max 为主要终点定义 AUC (0- ) 部分 AUC ( 对各胰岛素有意义的 ) t max 和 t max1/2 为次要终点中效胰岛素, 应定义 AUC (0-T) 和 C max 为主要终点,AUC (0-t) 和 AUC (0- ) 有意义部分的 AUC t max 和 t 1/2 为次要终点长效胰岛素通常 PK 数据比较平因此, 某些情况下, 可能难以确定 C max 和 t max 且没有临床意义这种情况下, 应定义 AUC (0-T) 为主要终点, 并检测部分 AUC, 如 AUC (0-T50%) 和 AUC (T50%-T) 作为次要终点如可能应测定 T 1/2 主要 PK 终点, 检测 / 参考值比例 90% 置信区间应在预设的等效范围内由于一般生物药品特别是胰岛素没有特定的接受限, 除非另有说明, 推荐采用传统的生物等效的接受范围, 即 80% 到 125% 如果估计有较高变异度, 研究应考虑用重复设计 ( 如带参考品重复的 3 阶段交叉研究 ), 来说明扩大的可接受范围 ( 详细参考见生物等效研究指导原则,CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1) 药效学 (PD) 对应时间的葡萄糖输注速率 (GIR) 描述胰岛素制剂的时间 - 作用情况一般来说, 对速效和短效胰岛素应将 GIR-AUC(0-t) 和 GIR max 作为主要终点测定, 对中效胰岛素来说是 GIR-AUC (0-T) 和 GIR max, 长效胰岛素是 GIR-AUC (0-T) 其它有意义的药效学终点有, 速效短效和中效胰岛素的起效时间和 t GIRmax, 以及部分 GIR AUC ( 对各胰岛素有意义的 ) 如果, 使用灵敏的正交的和先进的方法进行全面分析鉴定和非临床体外测试, 得到的结果清楚显示生物类似物和参考胰岛素在理化性质和功能特点上非常相似, 所有 GIR 相关的参数也可以设定为次要终点尽管如此,PD 结果应总能合理支持 PK 结果主要 PD 参数, 检测 / 参考值比例 95% 置信区间应在预设的等效范围内如果采用了 9 / 12

10 重复试验设计,PD 终点应记录单个变异性胰岛素钳夹质量在钳夹研究中控制血糖浓度并不容易根据不同的测量间隔和反馈算法, 且由于在取样和重置葡萄糖输注间固有的测量延迟以及对应 GIR 变化的血糖水平变化延迟, 血糖值常不是一个固定的目标值, 而是在其上下波动因此,GIR 总有变化 ( 噪音 ) 申请人应提供钳夹研究质量的评估, 如通过计算血糖浓度平均值均方差和变异系数应对结果进行讨论, 可能的话, 和文献报道的数值进行比较还应提供单个钳夹列表计算 GIR max 和时间相关参数 ( 如 t GIRmax ) 时,GIR 的测量噪音可以通过建立数学模型减少 GIR 调整算法应预先设定, 还需要证明平滑化的方法是否适当相反,GIR-AUC 通常不会受波动很大影响, 可以从没有平滑化的 GIR 数据计算得出长效胰岛素制剂要点长效胰岛素制剂用来产生一个与生理性胰岛素基本分泌尽可能一致的时间 - 浓度关系在一个很平的 PK 数据中, 可能难以确定 C max 和 t max ( 对胰岛素和 GIR), 也可能没什么意义由于胰岛素作用慢慢消退,GIR 变化无法避免, 特别是在 GIR 曲线的尾部, 确定长效胰岛素的作用时间可能有困难, 特别是对有内源性胰岛素干扰的健康受试者因此, 一般认为长效胰岛素的时间 - 作用数据更适于通过 I 型糖尿病患者来测定另一方面, 比较长效胰岛素胰岛素 /GIR 尾部数据, 如一天一次给药, 可能并没有太大临床相关性, 因为前一剂量的残留胰岛素和胰岛素作用常常比下一剂胰岛素的效果小的多因此, 推荐用 AUC (0-T) 而不是 AUC (0-t) 作为主要 PK 终点 ( 见上终点 / 统计分析 ) 申请人有责任说明使用的人群和检测模型 / 检测条件对受试和参考产品的 PK 和 PD 数据相关差异的灵敏度, 如有虽然有以上限制, 以及长效胰岛素受试者间变异性的增加 ( 相对于短效胰岛素 ), 高胰岛素正葡萄糖钳夹已成功应用于比较目前批准的长效胰岛素制剂的 PK 和 PD 数据对含有同种活性成分的不同制剂的要求如果生物类似物制造商开发不同制剂, 如含有同种活性成分的短效中效和双相制剂, 不需要提供所有这些制剂的 PD 数据以下计划可被接受用于表明这些胰岛素制剂与他们各自的参考产品的相似药效 1) 证明可溶性胰岛素制剂有相似的 PK 和 PD 数据 2) 证明其它胰岛素制剂和它们各自的参考药品有相似的 PK 数据 PK 研究中收集的 PD 数据也应提供临床有效性 10 / 12

11 不必进行专门的有效性研究, 因为这些研究的终点常常是 HbA1c, 对检测两种胰岛素间潜在的临床相关差异不够灵敏临床安全性一般来说, 应做安全性研究专门关注免疫原性安全性研究应包括合理数量的 I 型糖尿病患者如果入组混合人群, 有必要对糖尿病类型和已有抗胰岛素抗体的情况进行分层众所周知, 对研究参与人员设盲的可行性确实不大, 但是至少抗药的抗体应该在盲态下进行测定因为抗药的抗体产生过程很早就开始了, 一个 6 个月的实验来比较受试和参考药品的抗体发生率和滴度通常已足够这个研究不必正式统计证明免疫原性的非劣效尽管如此, 也要有合理的研究例数, 能排除临床相关的免疫原性的增加如检测, 应研究抗药抗体对血糖控制胰岛素需求和安全性特别是局部和系统性过敏反应的潜在影响如果试验中给予注射背景性胰岛素 ( 如受试胰岛素以外的一个批准的餐时或基础胰岛素 ), 其类型和用法在评估期间不能改变生物类似物厂商开发不同制剂时, 如含相同活性成分的短效中效和双相制剂, 安全性研究中应使用预期免疫原性最高的制剂 ( 单独或和其它制剂联用 ) 如果一个剂型含有应用经验没有或很少的辅料, 该制剂的安全性 / 免疫原性需要说明某些情况有可能豁免临床前安全性研究包括免疫原性评价基于下面的先决条件 : 首先, 通过理化和功能鉴定, 使用灵敏的正交的和先进的分析方法进行比较, 从药代动力学和药效学数据的比较能令人信服地得出生物类似物与其参考胰岛素的生物相似性结论这些数据可能已经提供足够证据, 确保药理作用放大后产生的预期不良反应 ( 如低血糖 ) 有类似的发生率第二, 生物类似物的杂质情况和辅料性质不会导致问题豁免安全性 / 免疫原性研究应提供适当的科学说明 6. 药物警戒计划在授权过程中, 申请人应该按照目前欧盟法规和药物警戒指导原则提交一个风险管理计划生物类似物的风险管理计划应考虑使用参考产品的已知和潜在风险另外, 应详细讨论如何在上市后跟进安全性方面的问题 11 / 12

12 7. 适应症的外延理化和功能特性药代动力学和 ( 需要的话 ) 药效数据都证明了相似性, 经皮给药也没有安全性方面的问题, 可以允许外延到参考产品批准的静脉给药, 如适用, 和其它适应症以及患者群体 8. 定义药代动力学参数 AUC (0-t) : 给药到钳夹结束时间 t 的血浆浓度曲线下面积 ; AUC (0- ) : 血浆浓度曲线外推到时间无限的线下面积 ; AUC (0-T) : 给药间隔时间的曲线下面积 ( 根据参考产品的 SmPC); AUC (0-T50%) : 给药间隔前半段的曲线下面积 ( 根据参考产品的 SmPC); AUC (T50%-T) : 给药间隔后半段的曲线下面积 ( 根据参考产品的 SmPC); C max : 最大血浆浓度 ; t max : 达到 C max 的时间 ; t 1/2 : 血浆浓度半衰期 ; 药效学参数 GIR-AUC (0-t) : 给药到钳夹结束时间 t 的葡萄糖输注速率曲线下面积 ; GIR-AUC (0-T) : 给药间隔时间的曲线下面积 ; GIR max : 最大葡萄糖输注速率 ; t GIRmax : 最大葡萄糖输注速率到达时间 ; 起效时间 : 注射胰岛素注射后需要维持血糖而进行首次葡萄糖注射的时间或者胰岛素注射后,GIR 从基线增大超过预设截止值 ( 如 GIR 从基线增加 10% 或 20%) 的时间 12 / 12

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关键词 重组人胰岛素 胰岛素类似物 生物类似药品 生物类似 可比性 非临床研究 临床研究 高胰岛素 - 正葡萄糖钳夹 葡萄糖钳夹 2 / 12

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