内 容 概 述 产 品 信 息 生 产 工 艺 原 料 药 的 质 量 考 察 参 比 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 方 法 的 建 立 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 案 2

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1 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 汇 报 拉 米 夫 定 片 杨 永 健 广 州

2 内 容 概 述 产 品 信 息 生 产 工 艺 原 料 药 的 质 量 考 察 参 比 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 方 法 的 建 立 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 案 2

3 概 述 拉 米 夫 定 有 两 个 手 性 中 心, 存 在 4 个 立 体 异 构 体,(2R- 顺 式 ) 构 NH 2 型 活 性 最 强 属 BCSⅢ 类 药 物 由 加 拿 大 BioChem Pharma 最 先 HO O N O N S 研 制, 葛 兰 素 威 康 公 司 取 得 开 发 许 可 权 3

4 概 述 葛 兰 素 在 中 国 上 市 的 产 品 100mg, 贺 普 丁 ( 苏 州 ) 150mg, 益 维 平 ( 澳 大 利 亚 ) 300mg, 益 维 平 ( 英 国 ) 4

5 原 料 药 的 合 成 工 艺 CH 3 H 3 C CH 3 O O S O O N N NH 2 NaBH 4 salicylic acid O HO S O N N NH 2. OH COOH (2R,5S)-5-(4- 氨 基 -2- 氧 代 - 嘧 啶 -1- 基 )-[1,3] 氧 硫 杂 环 戊 烷 -2- 羧 酸,2S- 异 丙 基 -5R- 甲 基 -1R- 环 己 酯 (VIII) 4- 氨 基 -1-(2R- 羟 基 甲 基 -[1,3] 氧 硫 杂 环 戊 烷 -5S- 基 )-1H- 嘧 啶 -2- 酮 单 水 杨 酸 盐 (IX) 三 乙 胺 HO S O O N NH 2 N 拉 米 夫 定 5

6 国 内 企 业 的 生 产 情 况 编 号 生 产 企 业 规 格 批 准 文 号 1 安 徽 贝 克 生 物 制 药 有 限 公 司 100mg 国 药 准 字 H 安 徽 贝 克 生 物 制 药 有 限 公 司 150mg 国 药 准 字 H 安 徽 贝 克 生 物 制 药 有 限 公 司 300mg 国 药 准 字 H 福 建 广 生 堂 药 业 股 份 有 限 公 司 100mg 国 药 准 字 H 葛 兰 素 史 克 制 药 ( 苏 州 ) 有 限 公 司 100mg 国 药 准 字 H 湖 南 千 金 湘 江 药 业 股 份 有 限 公 司 100mg 国 药 准 字 H 个 企 业 7 山 东 罗 欣 药 业 股 份 有 限 公 司 150mg 国 药 准 字 H 山 东 罗 欣 药 业 股 份 有 限 公 司 300mg 国 药 准 字 H 山 东 潍 坊 制 药 厂 有 限 公 司 100mg 国 药 准 字 H 山 东 潍 坊 制 药 厂 有 限 公 司 150mg 国 药 准 字 H 山 东 潍 坊 制 药 厂 有 限 公 司 300mg 国 药 准 字 H 上 海 迪 赛 诺 生 物 医 药 有 限 公 司 150mg 国 药 准 字 H 上 海 迪 赛 诺 生 物 医 药 有 限 公 司 300mg 国 药 准 字 H 安 徽 省 先 锋 制 药 有 限 公 司 150mg 国 药 准 字 H 个 批 准 文 号 15 安 徽 省 先 锋 制 药 有 限 公 司 300mg 国 药 准 字 H

7 原 料 药 的 质 量 考 察 ( 样 品 信 息 ) 生 产 企 业 新 加 坡 Glaxo Wellcom 制 药 公 司 ( 葛 兰 素, 原 研 企 业 ) 石 家 庄 龙 泽 制 药 有 限 公 司 上 海 迪 赛 诺 化 学 制 药 有 限 公 司 安 徽 贝 克 药 业 有 限 公 司 厦 门 美 吉 斯 制 药 有 限 公 司 福 建 广 生 堂 药 业 有 限 公 司 批 号 K K K LZ LZ LZ DBH010-4-B15B DBH010-4-B15B DBH010-4-B15B LAM/7/ LAM/2/ LAM/2/ LAM/2/ RM RM RM

8 原 料 药 质 量 考 察 晶 型 有 关 物 质 右 旋 拉 米 夫 定 水 分 8

9 原 料 药 的 晶 型 考 察 ( 显 微 镜 ) 晶 型 ( 存 在 晶 型 I 与 晶 型 II) 均 为 晶 型 II 晶 型 I 晶 型 II 9

10 X- 射 线 粉 末 衍 射 晶 型 I 晶 型 II Shanghai 10 Institute for Food and Drug Control

11 原 料 药 的 晶 型 考 察 (DSC) 晶 型 I 晶 型 II 11

12 红 外 光 谱 晶 型 Ⅰ 晶 型 Ⅱ 12

13 Int Form I 拉 曼 光 谱 Int Form II Raman shift (cm-1) 晶 型 I 晶 型 II Raman shift (cm-1) Shanghai 13 Institute for Food and Drug Control

14 杂 质 晶 型 定 量 检 测 方 法 的 建 立 与 验 证 差 热 分 析 中, 晶 型 Ⅰ 在 加 热 过 程 中 发 生 转 晶 X- 射 线 粉 末 衍 射 图 中 晶 型 Ⅰ 特 征 明 显, 但 衍 射 峰 的 强 度 明 显 弱 于 晶 型 Ⅱ, 另 外 由 于 晶 型 Ⅰ 为 针 状 晶 体, 择 优 取 向 导 致 特 征 峰 的 强 度 重 现 性 较 差, 较 难 应 用 于 定 量 检 测 ATR-IR 图 谱 中 晶 型 Ⅰ 的 特 征 峰 1197 cm -1 吸 收 峰 受 到 相 邻 峰 的 干 扰, 无 法 作 为 定 量 检 测 峰 拉 曼 光 谱 图 中, 晶 型 Ⅰ 在 697 cm -1 有 明 显 的 独 立 的 散 射 峰, 而 晶 型 Ⅱ 在 697 cm -1 没 有 明 显 的 散 射 峰 选 择 拉 曼 光 谱 作 为 杂 质 晶 型 的 定 量 检 测 手 段 Shanghai 14 Institute for Food and Drug Control

15 定 量 峰 的 选 择 以 697 cm -1 的 散 射 峰 为 定 量 峰 以 537 cm -1 散 射 峰 作 为 内 标 峰 不 同 比 例 的 晶 型 Ⅰ 和 晶 型 Ⅱ 混 合 物 ( 以 晶 型 Ⅰ/% 表 示 ) 的 叠 加 拉 曼 光 谱 图 Shanghai 15 Institute for Food and Drug Control

16 线 性 试 验 将 晶 型 Ⅰ 和 晶 型 Ⅱ 研 细, 分 别 称 取 细 粉 适 量, 用 等 量 倍 增 法 混 匀, 制 成 分 别 含 晶 型 I 0% 5% 10% 30 % 50% 75% 90% 和 100% 的 线 性 混 合 物 分 别 测 定 线 性 混 合 物 的 拉 曼 光 谱, 经 基 线 校 正 后, 分 别 记 录 697 和 537 cm -1 处 的 强 度 值, 以 Ⅰ 697 /Ⅰ 537 为 纵 坐 标, 浓 度 c 为 横 坐 标, 进 行 线 性 回 归 线 性 方 程 Ⅰ 697 /Ⅰ 537 = c , r= Ⅰ 697 /Ⅰ 537 在 0%~100% 的 浓 度 范 围 内 线 性 关 系 良 好 Shanghai 16 Institute for Food and Drug Control

17 精 密 度 试 验 取 晶 型 Ⅰ 含 量 约 为 30% 的 晶 型 混 合 物, 连 续 测 定 5 次,RSD 为 3.1% Shanghai 17 Institute for Food and Drug Control

18 验 证 样 品 的 测 定 配 制 含 晶 型 Ⅰ 10% 50% 和 90% 的 验 证 样 品 进 行 验 证, 分 别 测 定 4 次 验 证 样 品 测 定 结 果 (n=4) 晶 型 I 浓 度 验 证 样 品 1 验 证 样 品 2 10% 9.5%(3.2%) 9.2%(2.7%) 50% 49.6%(2.1%) 48.9%(3.4%) 90% 89.7%(1.7%) 91.5%(1.5%) Shanghai 18 Institute for Food and Drug Control

19 检 测 限 与 定 量 限 取 晶 型 Ⅱ 对 照 品, 分 别 测 定 3 次, 计 算 Ⅰ 697 /Ⅰ 537 的 变 异 系 数 (SD), 以 3SD 为 检 测 限, 以 10SD 为 定 量 限 检 测 限 为 1.2%, 定 量 限 为 3.6% Shanghai 19 Institute for Food and Drug Control

20 样 品 典 型 拉 曼 光 谱 图 1300 K Int Raman shift (cm-1)

21 结 论 原 研 制 剂 所 用 原 料 药 的 晶 型 与 国 产 仿 制 制 剂 所 用 原 料 药 的 晶 型 一 致, 均 为 晶 型 II 21

22 原 料 药 的 有 关 物 质 考 察 mau 有 关 物 质 系 统 适 用 性 试 验 图 谱 min 1. 胞 嘧 啶 (2.7min), 2. 尿 嘧 啶 (3.2min), 3. 杂 质 Ⅰ(3.7min), 4. GI138868X( 未 知 杂 质 1, 4.1min), 5. GI138870X( 未 知 杂 质 2,4.4min), 6. 杂 质 Ⅱ(10.8min), 7. 拉 米 夫 定 (11.7min), 8. 杂 质 Ⅲ(17.8min), 9. 水 杨 酸 (22.3min) 22

23 结 果 上 海 迪 赛 诺 化 学 制 药 有 限 公 司 安 徽 贝 克 药 业 有 限 公 司 厦 门 美 吉 斯 制 药 有 限 公 司 福 建 广 生 堂 药 业 有 限 公 司 未 知 杂 质 1 未 知 杂 质 2 杂 质 生 产 企 业 批 号 杂 质 Ⅰ 杂 质 Ⅱ (RRT0.36) (RRT0.39) 总 量 K 新 加 坡 Glaxo Wellcom K N/A 制 药 公 司 ( 原 研 企 业 ) K N/A N/A LZ 石 家 庄 龙 泽 制 药 有 限 LZ 公 司 LZ DBH B15B DBH B15B N/A 0.01 N/A 0.16 DBH B15B N/A 0.01 N/A N/A LAM/7/ N/A LAM/2/ N/A N/A LAM/2/ N/A N/A LAM/2/ N/A N/A RM RM RM

24 原 料 药 的 手 性 杂 质 考 察 mau min 拉 米 夫 定 右 旋 体 测 定 系 统 适 用 性 试 验 色 谱 图 1. 拉 米 夫 定 (5.4 分 钟 ) 2. 右 旋 拉 米 夫 定 (6.2 分 钟 ) 24

25 结 果 生 产 企 业 批 号 右 旋 拉 米 夫 定 LZ % 石 家 庄 龙 泽 制 药 LZ % LZ N/A RM % 福 建 广 生 堂 药 业 RM % RM % 25

26 水 分 测 定 结 果 生 产 企 业 批 号 水 分 (%) 葛 兰 素 龙 泽 迪 赛 诺 贝 克 美 吉 斯 广 生 堂 K K K LZ LZ LZ DBH010-4-B15B DBH010-4-B15B DBH010-4-B15B LAM/7/ LAM/2/ LAM/2/ LAM/2/ RM RM

27 拉 米 夫 定 片 的 质 量 考 察 共 收 集 到 7 个 企 业 25 批 样 品 ( mg) - 英 国 Glaxo Wellcom 制 药 公 司 - 葛 兰 素 史 克 制 药 ( 苏 州 ) 有 限 公 司 - 上 海 迪 赛 诺 化 学 制 药 有 限 公 司 - 湖 南 千 金 湘 江 药 业 股 份 有 限 公 司 - 安 徽 贝 克 生 物 制 药 有 限 公 司 - 美 吉 斯 制 药 ( 厦 门 ) 有 限 公 司 - 福 建 广 生 堂 药 业 股 份 有 限 公 司 27

28 拉 米 夫 定 片 的 质 量 考 察 晶 型 ( 拉 曼 光 谱 法, 晶 型 I 与 晶 型 II) 有 关 物 质 溶 出 曲 线 28

29 拉 米 夫 定 片 的 质 量 考 察 结 果 : 均 为 晶 型 II 29

30 拉 米 夫 定 片 的 质 量 考 察 编 号 生 产 厂 家 批 号 胞 嘧 啶 杂 质 I ( 拉 米 夫 定 酸 ) 未 知 杂 质 1 未 知 杂 质 2 杂 质 II ( 反 拉 米 夫 定 ) 杂 质 总 量 上 海 迪 赛 诺 未 检 出 未 检 出 湖 南 千 金 湘 江 未 检 出 未 检 出 0.01 未 检 出 安 徽 贝 克 安 徽 贝 克 未 检 出

31 拉 米 夫 定 片 的 质 量 考 察 编 号 生 产 厂 家 批 号 胞 嘧 啶 杂 质 I ( 拉 米 夫 定 酸 ) 未 知 杂 质 1 未 知 杂 质 2 杂 质 II ( 反 拉 米 夫 定 ) 杂 质 总 量 葛 兰 素 史 克 苏 州 未 检 出 未 检 出 安 徽 贝 克 厦 门 美 吉 斯 R 葛 兰 素 史 克 R R 未 检 出 福 建 广 生 堂 未 检 出

32 溶 解 性 能 pka=4.3 32

33 溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 草 案 ) 溶 出 介 质 0.1mol/L 盐 酸 溶 液 ph4.5 醋 酸 盐 缓 冲 液 ph6.8 磷 酸 盐 缓 冲 液 水 33

34 溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 参 比 制 剂 ) 批 号 生 产 日 期 有 效 期 葛 兰 素 史 克 制 药 ( 苏 州 ) 有 限 公 司 提 供 规 格 :100mg 34

35 溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 影 响 因 素 ) 日 本 厚 生 省 药 品 体 外 溶 出 试 验 信 息 库 中 未 收 录 拉 米 夫 定 片 美 国 FDA 推 荐 的 溶 出 度 试 验 条 件 规 格 方 法 转 速 rpm 介 质 取 样 点 min 100mg 桨 法 50 水 mg 300mg 桨 法 mol/L 盐 酸

36 溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 测 定 条 件 ) 取 本 品 12 片, 照 溶 出 度 测 定 法 ( 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 Ⅹ C 第 二 法 ), 取 预 先 经 脱 气 处 理 的 溶 出 介 质 ( 各 溶 出 介 质 的 配 制 方 法 见 下 )900ml, 转 速 为 每 分 钟 50 转, 依 法 操 作, 经 和 45 分 钟 时, 取 溶 液 5ml 滤 过, 同 时 补 充 溶 出 介 质 5ml, 精 密 量 取 续 滤 液 2ml, 置 20ml 量 瓶 中, 用 相 应 的 溶 出 介 质 稀 释 至 刻 度, 照 紫 外 - 可 见 分 光 光 度 法 ( 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 Ⅳ A), 在 各 溶 出 介 质 中 的 最 大 吸 收 波 长 处 测 定 吸 光 度 ; 另 取 拉 米 夫 定 对 照 品 适 量, 精 密 称 定, 加 溶 出 介 质 溶 解 并 定 量 稀 释 制 成 每 1ml 中 约 含 11µg 的 溶 液, 同 法 测 定, 计 算 每 片 的 累 积 溶 出 量, 绘 制 溶 出 曲 线 图 36

37 溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 影 响 因 素 ) 滤 膜 的 影 响 (4 个 品 牌, 不 同 孔 径, 无 吸 附 ) 辅 料 的 干 扰 ( 无 干 扰 ) 方 法 验 证 线 性 回 收 率 供 试 品 溶 液 的 稳 定 性 37

38 溶 出 曲 线 拉 米 夫 定 片 在 0.1mol/L 盐 酸 溶 液 中 的 溶 出 曲 线 120 累 积 溶 出 量 % 批 号 批 号 批 号 时 间 min 38

39 溶 出 曲 线 拉 米 夫 定 片 在 ph4.5 醋 酸 盐 缓 冲 液 中 的 溶 出 曲 线 120 累 积 溶 出 量 % 批 号 批 号 批 号 时 间 min 39

40 溶 出 曲 线 拉 米 夫 定 片 在 ph6.8 磷 酸 盐 缓 冲 液 中 的 溶 出 曲 线 120 累 积 溶 出 量 % 批 号 批 号 批 号 时 间 min 40

41 溶 出 曲 线 拉 米 夫 定 片 在 水 中 的 溶 出 曲 线 120 累 积 溶 出 量 % 批 号 批 号 批 号 时 间 min 41

42 溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 判 断 标 准 ) 溶 出 曲 线 相 似 性 的 比 较 是 将 仿 制 制 剂 的 平 均 溶 出 量 与 参 比 制 剂 的 平 均 溶 出 量 进 行 比 较 平 均 溶 出 量 应 为 12 片 ( 粒 ) 的 均 值 100mg 规 格 : 在 四 种 溶 出 介 质 中, 当 参 比 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 不 低 于 85%, 仿 制 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 不 低 于 85%; 或 与 参 比 制 剂 平 均 溶 出 量 的 差 值 均 不 大 于 10%, 可 认 为 溶 出 曲 线 相 似 42

43 请 批 评 指 正

第 期 马 海 燕 等 臭 氧 水 和 超 声 波 协 同 作 用 在 速 冻 西 兰 花 中 的 应 用 研 究 材 料 与 方 法 臭 氧 水 的 制 取 臭 氧 水 处 理 超 声 波 处 理 超 声 波 和 臭 氧 水 协 同 处 理 对 照 处 理 邻 苯 二 胺 分 光 光 度 法 测

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