第 1 期连宇帆等. 肝移植术后肝动脉狭窄的多普勒超声最佳临界值确定及对小慢波患者临床决策作用的研究 55 (SAT) for the diagnosis of HAS were determined by multi-level likelihood ratio (MLR). Different

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以肃皇甫
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1 第 8 卷第 1 期 2017 年 1 月器官移植 Organ Transplantation Vol. 8 No. 1 Jan 临床研究肝移植术后肝动脉狭窄的多普勒超声最佳临界值确定及对小慢波患者临床决策作用的研究连宇帆郑博文谭颖仪童歌吴涛郑荣琴任杰研究亮点肝动脉狭窄是肝移植术后严重并发症, 早期准确诊断对于患者预后至关重要既往多普勒超声诊断肝动脉狭窄 ( 小慢波阳性为诊断标准 ), 小慢波假阳性率较高, 造成了部分患者接受了不必要的检查该文采取科学的统计学方法, 确定多普勒超声诊断肝动脉狭窄的最佳临界值, 并结合肝功能异常建立了新的诊断肝动脉狭窄标准, 明显降低肝动脉狭窄的假阳性率和假阴性率, 有助于临床作出更佳的决策, 因此具有重要的临床价值摘要目的分析多普勒超声 (DUS) 诊断肝移植术后肝动脉狭窄 (HAS) 的最佳临界值, 并结合肝功能异常, 提出小慢波 (TPW) 患者接受 CT 血管造影 (CTA) 或数字血管造影 (DSA) 检查的诊断标准方法收集 171 例行肝移植术并在术后常规复查 DUS 肝功能检查并行 CTA 或 DSA 检查确诊患者的临床资料采用多水平似然比 (MLR) 确定肝动脉阻力指数 (RI) 及收缩期加速时间 (SAT) 诊断 HAS 的最佳临界值建立不同诊断标准 ( 低信心类为 TPW 阳性, 中等信心类为 TPW 阳性 + 肝功能异常 ; 高信心类为 TPW 阳性 + 肝功能异常或 TPW 阳性 + 最佳临界值 ) 并比较其诊断效能结果 MLR 显示诊断 HAS 的最佳临界值为 RI<0.4,SAT>0.12 s 中等信心类及高信心类诊断标准的特异度明显高于低信心类 (P<0.05), 且假阳性率明显降低 (P<0.05) 另外, 中等信心类诊断标准的灵敏度明显低于低信心类及高信心类 (P<0.05), 而低信心类与高信心类诊断标准间的灵敏度差异无统计学意义 (P>0.05) 结论对于肝移植术后 DUS 检查显示 TPW 阳性的患者, 结合肝功能异常及最佳临界值这一诊断标准可帮助临床医师对其作出适当的临床决策关键词多普勒超声检查 ; 小慢波 ; 肝动脉狭窄 ; 肝移植中图分类号 R617,R445.1 文献标志码 A 文章编号 (2017) Determination of optimal threshold for hepatic artery stenosis on Doppler ultrasonography and its effect for clinical decision of treatment for patients with tardus parvus waveform after liver transplantation Lian Yufan, Zheng Bowen, Tan Yingyi, Tong Ge, Wu Tao, Zheng Rongqin, Ren Jie. Department of Ultrasonography, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou , China Corresponding author: Ren Jie, renjieguangzhou@126.com Abstract Objective To analyze the optimal threshold of Doppler ultrasonography (DUS) in the diagnosis of hepatic artery stenosis (HAS) after liver transplantation and propose the diagnostic criteria of CT angiography (CTA) or digital subtraction angiography (DSA) for patients with tardus parvus waveform (TPW) in combination with liver dysfunction. Methods Clinical data of 171 patients undergoing liver transplantation, postoperative conventional DUS, liver function test, CTA or DSA were collected. The optimal threshold of resistance index (RI) and systolic acceleration time DOI: /j.issn 基金项目 : 国家自然科学基金面上项目 ( ); 广东省科技计划项目 (2013B ); 广东省自然科学基金研究团队项目 (2015A ) 作者单位 : 广州, 中山大学附属第三医院超声科通讯作者 : 任杰, renjieguangzhou@126.com

2 第 1 期连宇帆等. 肝移植术后肝动脉狭窄的多普勒超声最佳临界值确定及对小慢波患者临床决策作用的研究 55 (SAT) for the diagnosis of HAS were determined by multi-level likelihood ratio (MLR). Different diagnostic criteria were established and the diagnostic efficacy was statistically compared. Positive TPW was defined as the diagnostic criterion with low confidence, positive TPW + liver dysfunction as the moderate confidences, and positive TPW + liver dysfunction or positive TPW + optimal threshold as the high confidence. Results MLR revealed that RI<0.4 and SAT>0.12 s were the optimal threshold for the diagnosis of HAS. The specificity of diagnostic criteria with moderate and high confidence was significantly higher compared with that of the low confidence (P<0.05). Moreover, the false-positive rate was significantly decreased (P<0.05). The sensitivity of diagnostic criterion with moderate confidence was significantly lower than those of low and high confidence (both P<0.05), whereas the sensitivity did not significantly differ between the diagnostic criteria with low and high confidence (P>0.05). Conclusions For patients with positive TPW detected by DUS after liver transplantation, the optimal threshold of diagnostic criteria combined with liver dysfunction contribute to appropriate clinical decision-making for clinicians. Key words Doppler ultrasonography; Tardus parvus waveform; Hepatic artery stenosis; Liver transplantation 肝动脉狭窄 (hepatic artery stenosis,has) 是肝移植术后引起肝动脉栓塞胆道并发症及移植物失功的主要原因, 从而导致不良预后 [1-3], 因此早期诊断及时治疗极其重要 [4-9] 虽然多普勒超声检查(Doppler ultrasonography,dus) 是肝移植术后检测血管并发症的一线手段, 遗憾的是, 目前公认的 HAS 诊断标准为小慢波 (tardus parvus waveform,tpw) 阳性, 即肝动脉阻力指数 (resistive index,ri)<0.5 且收缩期加速时间 (systolic acceleration time,sat)>0.8 s [10], 但假阳性率高达 11.2% ~ 27.0% [10-11], 这使得相当一定数量的患者接受了不必要的 CT 血管造影 (CTA) 甚至数字减影血管造影 (DSA) 检查如何有效降低 TPW 诊断 HAS 的假阳性率, 又保证 HAS 患者得以有效检出, 成为迫切需要解决的问题本研究拟通过确定 DUS 诊断 HAS 的最佳临界值, 结合肝功能情况, 提出 TPW 阳性患者接受 CTA 或 DSA 检查的诊断标准, 以期帮助临床决策 1 资料与方法 1.1 研究对象 2004 年 3 月至 2015 年 3 月在中山大学附属第三医院行肝移植术并常规复查 DUS 肝功能检查并行 CTA 或 DSA 检查确诊 (DUS 肝功能检查与 CTA 或 DSA 检查间隔均不超过 4 周 ) 的患者共 171 例, 其中男 146 例, 年龄 (47±11) 岁 ; 女 25 例, 年龄 (44±13) 岁 ; 其中 1 例患者共行两次肝移植, 间隔时间 56 个月, 共计 172 例次移植肝纳入研究原发病包括肝细胞肝癌 88 例次, 病毒性肝炎后肝硬化 32 例次, 肝衰竭 39 例次, 酒精性肝硬化 3 例次, 肝豆状核变性 (Wilson 病 )2 例次, 自身免疫性肝炎 2 例次, 多囊肝 1 例次, 先天性肝硬化 1 例次, 肝母细胞瘤 1 例次, 胆管狭窄 2 例次, 肝转移性肿瘤 1 例次所有患者在纳入研究前均签署知情同意书 1.2 仪器与方法 DUS 检查超声仪采用 Siemens Sequoia 512( 美国 ),Toshiba Aplio 500( 日本 ) 选择 3.5 ~ 5.0 MHz 凸阵探头, 显示移植肝的肝左动脉和 ( 或 ) 肝右动脉并获取肝动脉 RI 及 SAT 若移植肝的任一动脉的 RI<0.5 且 SAT>0.8 s 时则定义为 TPW [10] 另外, 记录每例次移植肝的最小 RI 及最大 SAT 比较 HAS 组与非 HAS 组的检查结果肝功能检查记录 DUS 检查及 CTA 或 DSA 检查 3 d 内的天冬氨酸转氨酶 (AST) 丙氨酸转氨酶(ALT) 碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase,alp) γ- 谷氨酰转移酶 (gamma-glutamyl transferase,ggt) 及总胆红素 (TB) 水平肝功能异常定义为任一上述指标高于正常上限值 3 倍或较前次检查出现倍增 CTA 或 DSA 检查 DUS 检查与 CTA 或 DSA 检查间隔时间 1 ~ 28 d( 中位时间 3 d), 其中 155 例次行 CTA,17 例次行 DSA 以 CTA 或 DSA 为确诊方法, 定义 HAS 为肝动脉直径狭窄率 50% 1.3 统计学方法采用 MedCalc 及 SPSS 17.0 软件进行统计学分析采用多水平似然比 (multi level likelihood ratios, MLR) 确定 RI 及 SAT 诊断 HAS 的最佳临界值, 似然比 (LR)>10 提示强烈支持诊断, 若 <0.1 提示排除诊断 [12-13] 建立不同诊断标准并比较其诊断效能, 其中低信心类为 TPW 阳性, 中等信心类为 TPW 阳性 + 肝功能异常, 高信心类为 TPW 阳性 + 肝功能异常或

3 56 器官移植第 8 卷 TPW 阳性 + 最佳临界值 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 最佳临界值的确定 172 例次移植肝中,67 例次 (39.0%) 经 CTA 或 DSA 确诊为 HAS( 平均直径狭窄率 75.4%),105 例次 (61.0%) 为非 HAS HAS 组的最小 RI 明显低于非 HAS 组 (P<0.01), 而最大 SAT 明显增高 (P<0.01) ( 表 1) MLR 显示最佳临界值为 RI<0.4(LR=10.58), SAT>0.12 s(lr=16.46)( 表 2) 表 1 肝动脉狭窄及非肝动脉狭窄患者一般情况及 DUS 检查结果的比较 Table 1 Comparison of the general situation and DUS examination results of patients with hepatic artery stenosis and non hepatic artery stenosis 指标 HAS 组非 HAS 组 (n=67) (n=105) P 值年龄 ( 岁 ) 46±10 47± 男性 [n(%)] 59 (88) 88(83.8) 0.51 小慢波 [n(%)] 42(63) 7 (7.7) <0.01 最小 RI 0.45± ±0.10 <0.01 最大 SAT(s) 0.11± ±0.02 <0.01 表 2 多水平似然比分析多普勒超声诊断肝动脉狭窄最佳临界值 Table 2 Multi level likelihood ratio analysis on optimal critical value of Doppler ultrasonography in the diagnosis of hepatic artery stenosis 指标 LR 值最小 RI < ~ ~ > 最大 SAT(s) < ~ ~ > 不同诊断标准的效能比较不同诊断标准的效能详见表 3 中等信心类及高信心类诊断标准的特异度明显高于低信心类 (0.924 比 0.819,P=0.038; 比 0.819,P<0.001), 且假阳性率明显降低 (7.6% 比 18.1%,P=0.038; 1.9% 比 18.1%,P<0.001) 另外, 中等信心类诊断标准的灵敏度明显低于低信心类及高信心类 (0.418 比 0.746, P<0.001; 比 0.612,P=0.038), 而低信心类与高信心类诊断标准间的灵敏度差异无统计学意义 (0.746 比 0.612,P=0.138) 由此可见, 高信心类诊断标准的诊断效能优于低信心类与中等信心类诊断标准本文 1 例符合高信心类诊断标准的肝移植术后 HAS 患者的超声图像和 DSA 显影情况详见图 1 表 3 不同诊断标准的效能比较 Table 3 Comparison of efficiency in different diagnosis categories 标准灵敏度特异度准确度假阳性率 (%) 低信心类中等信心类高信心类讨论本研究中,TPW 阳性 ( 低信心类 ) 诊断 HAS 的假阳性率达 18.1%, 与既往文献报道一致 [10-11] 将肝功能异常加入诊断标准 ( 中等信心类 ) 后, 假阳性率降至 7.6%, 避免不必要的治疗 ; 但诊断灵敏度亦从明显降低至 0.418, 究其原因可能是这些 HAS 患者不合并肝功能异常或肝功能变化进展缓慢, 提示这一诊断标准可能导致漏诊从而延误治疗为准确诊断 HAS, 本研究通过 MLR 确定 DUS 的最佳临界值, 以帮助支持或排除诊断 HAS 在这种统计学方法中,LR>10 提示强烈支持诊断,<0.1 提

4 第 1 期连宇帆等. 肝移植术后肝动脉狭窄的多普勒超声最佳临界值确定及对小慢波患者临床决策作用的研究 57 本例患者, 男性,26 岁肝衰竭行原位肝移植术后约 4 个月复查, 多普勒超声显示肝左动脉 RI 0.28,SAT 0.11 s(a 图 ), 肝右动脉 RI 0.31,SAT 0.11s(B 图 ), 肝功能各项指标正常, 符合高信心类诊断标准, 最后经 DSA 证实肝动脉吻合口重度狭窄 (C 图, 红色箭头所示 ), 肝内动脉显影浅淡图 1 1 例肝移植术后肝动脉狭窄患者的超声图像和 DSA 显影情况 Figure 1 Doppler ultrasonography and DSA of a case with hepatic artery stenosis after liver transplantation 示排除诊断 [12-13], 本研究显示最佳临界值为 RI<0.4 (LR=10.58),SAT>0.12 s(lr=16.46) 基于这一结果, 我们通过建立不同诊断标准并比较其诊断效能, 提出 TPW 阳性 + 肝功能异常或 TPW 阳性 + 最佳临界值 ( 高信心类 ) 这一诊断标准可更好地帮助临床决策在本研究中, 这一诊断标准不仅可明显降低 TPW( 低信心类 ) 的假阳性率, 亦可明显提高 TPW 阳性 + 肝功能异常 ( 中等信心类 ) 的灵敏度, 且与 TPW 阳性 ( 低信心类 ) 的灵敏度相当, 提示应用这一诊断标准不仅可检出更多 HAS 患者从而进行早期及时治疗, 并且可避免非 HAS 患者进行不必要的 CTA 或 DSA 检查或过度治疗既往研究亦报道应用其他方法来提高 TPW 诊断 HAS 的效能, 包括收缩期峰值流速 (peak systolic [10-11, velocity,psv) 及频谱波形评分系统 14] Dodd [10] 等报道肝外动脉 TPW+ PSV>2 m/s 的诊断灵敏度为 0.97, 特异度为 0.64, 亦可适用于肝内动脉 [14-20], [11] 而 Park 等则认为 TPW+ PSV 48 cm/s 可使假 [21] 阳性率从 11.2% 降至 1.0% Choi 等提出的频谱波形评分系统则认为,RI<0.5 的前提下, 该评分系统的诊断灵敏度为 0.78 ~ 0.80, 特异度为 0.89 ~ 0.91 然而, 这些方法在临床应用中可能存在一些困难 :(1) 动脉狭窄部位的判断困难肝外动脉位置深声窗欠佳动脉血流不能连续显示等原因, 使得准确获得 PSV 存在困难 ;(2) 频谱波形的判断有一定的主观性, 不易在临床进行推广与上述研究不同的是, 本研究提出的提高 TPW 效能的方法为增加肝功能异常或 DUS 最佳临界值, 这些均是临床常用且便于获得的数据指标, 无需新增测量指标, 更适用于临床诊断 HAS, 从而进行早期诊断和及时治疗综上所述, 对于肝移植术后 DUS 检查显示 TPW 阳性的患者, 结合肝功能异常及最佳临界值不仅可有效降低 TPW 的假阳性率, 并且可有效降低 TPW 阳性 + 肝功能异常的假阴性率采用这一诊断标准, 可更好帮助临床医师对患者作出适当的临床决策, 确保更多 HAS 患者能获得早期诊断和及时治疗, 同时避免非 HAS 患者接受不必要的检查或过度治疗, 值得临床推广参考文献 : [1] Gad EH,Abdelsamee MA,Kamel Y. Hepatic arterial and portal venous complications after adult and pediatric living donor liver transplantation,risk factors, management and outcome (a retrospective cohort study) [J]. Ann Med Surg,2016,8: DOI: / j.amsu [2] Pakosz-Golanowsha M,Lubikowski J,Post M,et al. The arterial anastomosis in liver transplantation: complications,treatment and outcome [J]. Hepatogastroenterology,2010,57(104): [3] Sanada Y,Wakiya T,Hishikawa S,et al. Risk factors and treatments for hepatic arterial complications in pediatric living donor liver transplantation [J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci,2014,21(7): DOI: /jhbp.49. [4] Hamby BA,Ramirez DE,Loss GE,et al. Endovascular treatment of hepatic artery stenosis after liver transplantation [J]. J Vasc Surg,2013,57(4): DOI: /j.jvs

5 58 器官移植第 8 卷 [5] Le L,Terral W,Zea N,et al. Primary stent placement for hepatic artery stenosis after liver transplantation [J]. J Vasc Surg,2015,62(3): DOI: / j.jvs [6] Nemes B,Gaman G,Sárváry E,et al. Retransplantations in the Hungarian liver transplant program [J]. Transplant Proc,2013,45(10): DOI: /j.transproceed [7] Rostambeigi N,Hunter D,Duval S,et al. Stent placement versus angioplasty for hepatic artery stenosis after liver transplant: a meta-analysis of case series [J]. Eur Radiol,2013,23(5): DOI: /s [8] Uller W,Knoppke B,Schreyer AG,et al. Interventional radiological treatment of perihepatic vascular stenosis or occlusion in pediatric patients after liver transplantation [J]. Cardiovasc Intervent Radiol,2013,36(6): DOI: /s [9] Vidjak V,Novačić K,Matijević F,et al. Percutaneous endovascular treatment for hepatic artery stenosis after liver transplantation: the role of percutaneous endovascular treatment [J]. Pol J Radiol,2015,80: DOI: /PJR [10] Dodd GD 3rd,Memel DS,Zajko AB,et al. Hepatic artery stenosis and thrombosis in transplant recipients: Doppler diagnosis with resistive index and systolic acceleration time [J]. Radiology,1994,192(3): [11] Park YS,Kim KW,Lee SJ,et al. Hepatic arterial stenosis assessed with doppler US after liver transplantation: frequent false-positive diagnoses with tardus parvus waveform and value of adding optimal peak systolic velocity cutoff [J]. Radiology,2011,260 (3): DOI: /radiol [12] Deeks JJ,Altman DG. Diagnostic tests 4: likelihood ratios [J]. BMJ,2004,329(7458): [13] Grimes DA,Schulz KF. Refining clinical diagnosis with likelihood ratios [J]. Lancet,2005,365 (9469): [14] Platt JF,Yutzy GG,Bude RO,et al. Use of Doppler sonography for revealing hepatic artery stenosis in liver transplant recipients[j]. AJR Am J Roentgenol,1997, 168(2): [15] Sidhu PS,Ellis SM,Karani JB,et al. Hepatic artery stenosis following liver transplantation: significance of the tardus parvus waveform and the role of microbubble contrast media in the detection of a focal stenosis [J]. Clin Radiol,2002,57(9): [16] Vit A,De Candia A,Como G,et al. Doppler evaluation of arterial complications of adult orthotopic liver transplantation[j]. J Clin Ultrasound,2003,31 (7): [17] De Gaetano AM,Cotroneo AR,Maresca G,et al. Color Doppler sonography in the diagnosis and monitoring of arterial complications after liver transplantation [J]. J Clin Ultrasound,2000,28(8): [18] Maceneaney PM,Malone DE,Skehan SJ,et al. The role of hepatic arterial Doppler ultrasound after liver transplantation: an audit cycle evaluation [J]. Clin Radiol,2000,55(7): [19] Tamsel S,Demirpolat G,Killi R,et al. Vascular complications after liver transplantation: evaluation with Doppler US [J]. Abdominal Imaging,2007,32 (3): [20] Garcia-Criado A,Gilabert R,Berzigotti A,et al. Doppler ultrasound findings in the hepatic artery shortly after liver transplantation [J]. AJR Am J Roentgenol, 2009,193(1): DOI: / AJR [21] Choi EK,Lu DS,Park SH,et al. Doppler US for suspicion of hepatic arterial ischemia in orthotopically transplanted livers: role of central versus intrahepatic waveform analysis [J]. Radiology,2013,267 (1): DOI: /radiol ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 邬加佳朱佩玲 )

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont 210 毛果芸香碱联合拉坦前列素治疗原发性急性闭角型青光眼的疗效观察符元党 1, 郑振优 2, 林再雄 2, 周吉良 1. 昌江黎族自治县中西医结合医院, 海南昌江 572700 2. 海南医学院附属医院眼科, 海南海口 570100 1 摘要 : 目的探讨