722 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, Octoer 2017, Vol. 33, No.10 control group were administered a dose of 100 mg/d of allopurinol. Ser

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港寇
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1 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, Octoer 2017, Vol. 33, No 非布司他治疗慢性肾脏病 3~5 期伴高尿酸血症患者的疗效分析及对肾功能的影响临床研究王惠芳张伟李宁翟婷婷刘雪梅徐岩摘要目的通过前瞻性随机对照临床研究, 评估非布司他治疗慢性肾脏病 (chronic kidney disease,ckd)3~5 期伴高尿酸血症 (hyperuricemia,hua) 患者的疗效及对肾功能的影响方法从 2015 年 6 月至 2016 年 6 月在本院肾内科住院或门诊诊治的 CKD 3~5 期患者中选取伴 HUA 且符合入选条件的患者, 按随机数字表法分为非布司他组 ( 治疗组 ) 和别嘌呤醇组 ( 对照组 ), 治疗组给予非布司他 40 mg/d, 若血尿酸 <360 μmol/l 减量为非布司他 20 mg/d, 对照组给予别嘌呤醇 100 mg/d 收集患者基线及治疗后 1~6 个月时的血尿酸血肌酐等指标, 用 SPSS 21.0 统计学软件比较两组患者血尿酸达标率和估算肾小球滤过率 (egfr) 的变化情况结果符合入选条件并完成试验的患者共 98 例, 治疗组和对照组分别为 51 例和 47 例, 两组患者年龄性别体重指数 (BMI) 血压血肌酐 egfr 血尿酸及原发疾病间差异均无统计学意义 (P>0.05) 疗效分析显示, 治疗 1~6 个月时, 治疗组和对照组每个月血尿酸达标率比较差异均有统计学意义 (P<0.01); 治疗 1 个月 3 个月时, 治疗组和对照组 egfr 间差异无统计学意义 (P=0.624,P=0.319), 治疗 6 个月时, 治疗组 egfr 较基线水平增高 2.23 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 而对照组 egfr 降低 4.36 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 两组间差异有统计学意义 (P=0.037); 校正混杂因素后, 广义估计方程显示 :CKD 3~5 期患者血尿酸每降低 60 μmol/l (1 mg/dl),egfr 平均增加 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 (P=0.003),24 h 尿蛋白平均下降 g (P=0.037); 非布司他 20 mg/d 可使 90.2% CKD 3~5 期患者血尿酸水平在半年内持续达标, 且无明显不良反应结论与别嘌呤醇相比, 非布司他能更有效降低 CKD 3~5 期伴 HUA 患者血尿酸水平, 延缓肾功能进展非布司他 20 mg/d 可能是 CKD 3~5 期患者血尿酸持续达标的有效和安全维持剂量, 是否可作为长期最佳维持剂量有待进一步研究关键词肾功能不全, 慢性 ; 高尿酸血症 ; 别嘌呤醇 ; 非布司他 The urate lowering efficacy of feuxostat and its effect on renal function in hyperuricemic patients with chronic kidney disease stages 3 5 Wang Huifang, Zhang Wei, Li Ning, Zhai Tingting, Liu Xuemei, Xu Yan. Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao , China Corresponding author: Liu Xuemei, liuxuemei3366@163.com Astract Ojective To investigate the urate lowering efficacy and renal effect of feuxostat in hyperuricemic patients with chronic kidney disease (CKD) stages 3 5. Methods A prospective, randomized, controlled trial of CKD stages 3 5 patients with hyperuricemia was conducted from June 2015 to June Patients were randomly assigned to either feuxostat group (treatment group) or allopurinol group (control group). Patients in treatment group received feuxostat 40 mg/d after study initiation, and the dosage was changed to 20 mg/d if serum uric acid (sua) <360 μmol/l. Patients in DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 青岛大学附属医院肾内科通信作者 : 刘雪梅, liuxuemei3366@163.com

2 722 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, Octoer 2017, Vol. 33, No.10 control group were administered a dose of 100 mg/d of allopurinol. Serum uric acid, serum creatinine and other clinical parameters were measured at aseline and 1 6 months after treatment. The rate of achieving target sua level and the change of egfr in two groups were performed using SPSS Results A total of 98 patients met the inclusion criteria and completed the trial. The treatment group and the control group had 51 cases and 47 cases, respectively. There was no significant difference etween the two groups in age, sex, ody mass index (BMI), lood pressure, serum creatinine, egfr, sua and renal diseases (P>0.05). At month 1 6, there were significant differences etween treatment group and control group in the rate of achieving target sua level (P<0.01). At month 1 and month 3, no statistical difference was oserved in the change of egfr etween the two groups (P=0.624, P= 0.319). At month 6, the changes in egfr were ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 and ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 in the treatment and control group, respectively, and the difference etween the two groups was significant (P=0.037). In patients with CKD stages 3 5, generalized estimating equation showed that after adjusting for confounding variales, the egfr increased ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 (P=0.003) and 24 hour urinary protein decreased g/d (P=0.037) when per 60 μmol/l decreased in sua. Feuxostat 20 mg/d was ale to keep target sua levels in 90.2% patients with CKD stages 3 5 within half a year and no serious adverse effects appeared. Conclusions Feuxostat performs etter than allopurinol in lowering urate and delaying progression of renal function in patients with CKD stages 3 5 and HUA. Feuxostat 20 mg/d may e the effective and safe maintenance dose to maintain target sua level in patients with CKD stages 3 5, ut whether it can e used as the est long term maintenance dose needs to e further studied. Key words Renal insufficiency, chronic; Hyperuricemia; Allopurinol; Feuxostat 近年研究发现高尿酸血症 (hyperuricemia, HUA) 不仅仅是慢性肾脏病 (chronic kidney disease,ckd) 的常见并发症, 而且是 CKD 进展的 [1] 独立危险因素, 因此有效地控制 HUA 对于延缓 CKD 进展有重要意义然而如何为 CKD 患者尤其是中晚期 CKD 患者选择降尿酸药物一直困扰着临床医生, 因为促尿酸排泄的药物对于中晚期 CKD 患者疗效甚微且可能加重肾损害, 而临床常用的抑制尿酸合成的药物别嘌呤醇是嘌呤类似物, 不可避免地对参与嘌呤和嘧啶代谢的其他酶的活性造成影响, 不良反应较多 [2] 此外, 别嘌呤醇的代谢产物主要从肾脏排出, 容易引起肾毒性非布司他是一种新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂, 其在肝脏代谢后成为非活性产物, 通过胆汁和肾脏排泄, 是多途径排泄, 不良反应较小 [3] 然而目前有关非布司他在伴有 HUA 的 CKD 3~5 期患者中的疗效和安全性尚不清楚, 为此本研究以别嘌呤醇作对照进行了这方面的探索对象和方法 1. 研究概述 :2015 年 6 月至 2016 年 6 月于青岛大学附属医院实施随机对照单盲临床试验本研究通过青岛大学附属医院伦理道德委员会审核 ( 伦理审批文件无编号 ), 所有入组患者均签署了入组知情同意书, 本研究遵守赫尔辛基宣言 2. 研究对象 : 从 2015 年 6 月至 2016 年 6 月在青岛大学附属医院肾内科住院或门诊诊治的 CKD 3~5 期患者中选取伴 HUA 且符合下列入选条件的患者, 入选标准 :(1) 年龄 18~65 岁 ;(2) [4] 符合 KDIGO 指南中 CKD 3~5 期的诊断标准, 且未行透析的患者, 估算肾小球滤过率 (egfr) 采用 CKD EPI 公式计算 ;(3) 符合高尿酸血症诊断标准 [5] : 正常嘌呤饮食下, 非同日两次空腹血尿酸水平男性 >420 μmol/l, 女性 >360 μmol/l, 绝经期后按男性标准 ;(4) 入组前 1 个月未使用任何降尿酸药或影响尿酸代谢排泄的药物, 如别嘌呤醇苯溴马隆非布司他硫唑嘌呤氯沙坦利尿剂等排除标准 :(1) 肝功能异常者 (ALT AST> 正常值 2 倍 );(2) 急性肾损伤痛风患者消化道溃疡活动期恶性肿瘤血液系统疾病 ;(3) 应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗者 ;(4) 活动性乙肝病毒性肝炎丙型病毒性肝炎结核 HIV 感染或

3 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, Octoer 2017, Vol. 33, No 其他严重疾病 ;(5) 研究者认为不适合入选的患者退出标准 :(1) 进入透析治疗 ;(2) 受试者或其法定监护人主动要求退出 ;(3) 发生不良反应事件导致受试者无法继续研究 ;(4) 用药后出现肝功能异常者 (ALT AST> 正常值 2 倍 ) 并持续升高 2 周者 ;(5) 出现痛风发作者 ;(6) 出现其他不可解释的严重合并症 ;(7) 意外怀孕或研究者认为不适合继续研究的受试者 3. 样本量计算 : 本研究主要结局指标为血尿 [6-8] 酸达标率, 根据相关文献报道和前期预试验情况, 估计 1 个月 3 个月和 6 个月时, 非布司他和别嘌呤醇的血尿酸达标率分别为 57% 74% 70% 和 18% 26% 32% 两组患者比例为 1 1, 取 α=0.05, 检验效能 (1 β)=0.95, 采用双侧检验, 代入以下公式 :n= [Z α 2P(1 - P) + Z β P 1 (1 - P 1 ) + P 2 (1 - P 2 )] 2 (P 1 - P 2 ) 2, 计算 1 个月 3 个月和 6 个月时最小样本量分别为 n=37 n=26 和 n=42 允许 10% 的脱落率, 则每组至少需要 47 例患者, 我们最终确定每组病例数为 55 例 4. 分组及治疗方法 : 将符合条件的入组患者按随机数字表法分为非布司他组 ( 治疗组 ) 和别嘌呤醇组 ( 对照组 ), 治疗组起始剂量为非布司他 40 mg/d, 若血尿酸 <360 μmol/l 减量为非布司他 20 mg/d, 之后至观察终点不再调整剂量 ; 对照组给予别嘌呤醇 100 mg/d, 观察期内不做剂量调整降压药调脂药等辅助用药可根据患者具体情况进行相应调整, 保持血压血糖等的相对稳定 ( 血压不高于 140/90 mmhg, 空腹血糖不高于 7.0 mmol/l) 其他治疗包括虫草类药物纠正贫血补钙和保肾肠道排毒的药物 ( 尿毒清颗粒海昆肾喜胶囊 ), 所选择的药物尽量保持两组患者差别不大观察期内, 禁用任何其他降尿酸药或影响尿酸代谢排泄的药物若出现痛风发作药物相关不良反应或进入透析治疗则退出试验 5. 收集资料 :(1) 记录患者的一般资料 : 姓名年龄性别住院号 ;(2) 临床资料 : 既往病史身高体重及体重指数 (BMI) 血压诊断及伴发疾病 ;(3) 收集患者基线以及治疗 1~6 个月时的检验结果, 包括血尿酸血肌酐血糖 ALT AST 三酰甘油总胆固醇 24 h 尿蛋白等检验指标 BMI(kg/m 2 )= 体重 / 身高的平方 6. 观察指标 :(1) 判断标准 : 根据无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共 [9] 识, 血尿酸降至 360 μmol/l(6 mg/dl) 视为达标, 因透析痛风发作过敏等严重不良反应中途停药者不计入达标率 ;(2) 主要终点 : 计算各组患者基线及治疗 1~6 个月时每个月的血尿酸达标率 ; (3) 次要终点 :1 计算患者基线及治疗 1 个月 3 个月 6 个月的 egfr 24 h 尿蛋白量, 比较两组间的差异 ;2 观察两组患者用药期间出现的不良反应, 比较别嘌呤醇和非布司他的安全性 7. 统计学方法 : 采用 SPSS 21.0 统计软件进行数据分析连续性变量符合正态分布的定量资料以 x ± s 表示, 符合偏态分布表示为 M(1/4,3/4), 分别采用 t 检验和秩和检验比较两组间差异 ; 定性资料以率表示, 组间差异比较采用卡方检验校正年龄性别 BMI 血压血脂等因素后, 采用广义估计方程分析血尿酸变化与 egfr 24 h 尿蛋白量变化的关系 P<0.05 视为差异有统计学意义结果 1. 两组患者基线及治疗后情况 : 完成整个试验的患者共 98 例, 治疗组 51 例对照组 47 例, 见图 1 两组患者年龄性别 BMI 血压血肌酐 egfr 血尿酸及原发疾病间差异均无统计学意义 (P> 0.05), 见表 1 因进入透析治疗或不良反应停药者, 治疗组 4 例, 对照组 8 例治疗 1 个月时, 治疗组 51 例患者中有 47 例患者血尿酸达标, 药物减量至非布司他 20 mg/d 在 2~6 个月时服用非布司他的患者中分别有 48 例 46 例 47 例 48 例 49 例患者血尿酸达标非布司他 20 mg/d 可使 90.2% 患者血尿酸水平在半年内持续达标, 所有完成该试验的患者的血尿酸均未低于 180 μmol/l 2. 两组患者血尿酸水平的变化 : 治疗 1~6 个月时, 治疗组和对照组每个月血尿酸达标率比较差异均有统计学意义 (P<0.01), 见图 2; 治疗 6 个月时, 治疗组和对照组患者 CKD 3 期 4 期 5 期患者血尿酸达标率分别为 95.8% 100.0% 92.2% 和 47.4% 25.0 % 33.3%, 两组间差异有统计学意义 (P<0.01), 见图 3 3. 两组患者 egfr 水平的变化 : 治疗 1 个月 3 个月时, 治疗组和对照组间 egfr 差异无统计学

) (n=55) 不良反应 (n=3) 透析治疗 (n=5) 治疗组 (n=51) 对照组 (n=47) 图 1 研究对象筛选及完成情况流程图表 1 两组患者基线情况项目年龄 ( 岁 ) 男性 [ 例 (%)] BMI(kg/m 2 ) 收缩压 (mmhg) 舒张压 (mmhg) CKD 分期 [ 例 (%)] CKD 3 期 CKD 4 期 CKD 5 期原发疾病 [ 例 (%)]

4 724 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, Octoer 2017, Vol. 33, No.10 符合入选标准并同意参加试验的患者 (n=286) 随机入组患者 (n=110) 根据排除标准共剔除患者 (n=176) CKD 合并急性肾损伤 (n=82) 合并其他系统严重并发症 (n=38) 应用糖皮质激素或免疫抑制剂 (n=21) 痛风 (n=15) 其他原因 (n=20) 不良反应 (n=1) 透析治疗 (n=3) 治疗组 ( 非布司他组 ) (n=55) 对照组 ( 别嘌呤醇组 ) (n=55) 不良反应 (n=3) 透析治疗 (n=5) 治疗组 (n=51) 对照组 (n=47) 图 1 研究对象筛选及完成情况流程图表 1 两组患者基线情况项目年龄 ( 岁 ) 男性 [ 例 (%)] BMI(kg/m 2 ) 收缩压 (mmhg) 舒张压 (mmhg) CKD 分期 [ 例 (%)] CKD 3 期 CKD 4 期 CKD 5 期原发疾病 [ 例 (%)] 慢性肾小球肾炎高血压肾病糖尿病肾病 IgA 肾病其他血尿酸 (μmol/l) 血尿素氮 (mmol/l) 血肌酐 (μmol/l) egfr 24 h 尿蛋白量 (g) 治疗组 (n=51) 51.39± (72.5) 25.51± ± ± (47.1) 14(27.5) 13(25.5) 21(41.2) 11(21.6) 10(19.6) 4(7.8) 5(9.8) ± ± ± ± ±0.83 对照组 (n=47) 52.72± (63.8) 25.90± ± ± (40.4) 16(34.0) 12(25.5) 16(34.0) 11(23.4) 13(27.7) 2(4.3) 5(10.6) ± ± ± ± ± 注 :BMI: 体重指数 ;CKD: 慢性肾脏病 ;egfr: 估算肾小球滤过率, 单位为 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 ; 数据形式除已注明外, 余以 x ± s 表示意义 (P=0.624 P=0.319); 观察终点时 (6 个月时 ), 治疗组 egfr 较基线水平增高 2.23 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 而对照组 egfr 降低 4.36 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 两组间差异有统计学意义 (P=0.037), 见表 2 CKD 3 期的患者, 治疗组 egfr 较基线水平增达标率 (%) 时间 ( 月 ) 注 : 两组的达标率在各时间点比较, 均 P<0.01 图 2 两组患者血尿酸在不同时间的总体达标率 ( 血尿酸 <360 μmol/l) 非布司他 (n=51) 别嘌呤醇 (n=47) 非布司他别嘌呤醇 CKD 3 期 CKD 4 期 CKD 5 期分期注 : 非布司他组 CKD 3 期 24 例,CKD 4 期 14 例,CKD 5 期 13 例 ; 达标率 (%) 别嘌呤醇组 CKD 3 期 19 例,CKD 4 期 16 例,CKD 5 期 12 例 ; 两组的达标率比较, 均 P<0.01 图 3 6 个月时两组患者 CKD 不同分期的血尿酸达标率 ( 血尿酸 <360 μmol/l) 高 6.26 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 对照组 egfr 下降 3.90 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 两组间差异有统计学意义 (P=0.003) CKD 4 期的患者, 治疗组 egfr 降低 1.42 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 对照组 egfr 下降 6.23 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 两组间差异有统计学意义 (P=0.032) CKD 5 期的患者, 治疗组 egfr 降

5 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, Octoer 2017, Vol. 33, No 表 2 项目血尿酸 (μmol/l) 基线值 1 个月 3 个月 6 个月 egfr 基线值 1 个月 3 个月 6 个月 24 h 尿蛋白量 (g) 基线值 1 个月 3 个月 6 个月低 1.29 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 对照组 egfr 下降 2.59 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 两组间差异无统计学意义 (P=0.162), 见图 4 4. 两组患者 24 h 尿蛋白量的变化 : 治疗 6 个月后, 治疗组 24 h 尿蛋白量从 (1.62±0.83)g 变为 (1.45±0.75)g, 对照组 24 h 尿蛋白量从 (1.82±0.96)g 变为 (1.75±0.87)g, 两组间差异无统计学意义 (P= 0.065), 见表 2 两组患者的血尿酸 egfr 和 24 h 尿蛋白量 5. 血尿酸变化对 egfr 变化的影响 : 采用广义估计方程分析基线及个月的临床数据, 以血尿酸为自变量, 利用单因素分析方法初步筛选出 egfr 及 24 h 尿蛋白量的影响因素, 继而校正年龄性别 BMI 血压血脂等因素后结果显示,CKD 3~5 期患者血尿酸每降低 60 μmol/l (1 mg/dl),egfr 平均增加 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 (P=0.003),24 h 尿蛋白量平均下降 g (P=0.037), 见表 3 变化 (x ±s) 治疗组 (n=51) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 对照组 (n=47) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± a 注 :egfr: 估算肾小球滤过率, 单位为 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 ; a:为两组患者间比较所得 ;:为终点值 (6 个月时 ) 与基线值间比较所得 6. 脱落原因及安全性分析 : 治疗组有 1 例患者出现会阴部皮炎, 停药后好转 ; 对照组有 1 例患 β egfr 变化量 [ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 ] 表 3 参数标准误者出现过敏反应,2 例患者出现消化道症状, 停药后均好转治疗组和对照组在治疗期间进入透析的患者分别为 3 例和 5 例, 无死亡患者, 见图 1 讨论近年研究发现高尿酸血症不仅是 CKD 的常 [10] 见并发症, 而且是 CKD 进展的独立危险因素, 还通过多种途径如促进代谢紊乱心脑血管疾病高发等影响 CKD 的预后已有研究证明降尿酸治 [11-12] 疗有助于延缓早期 CKD 患者肾功能的进展然而在我国 CKD 合并 HUA 的情况并未得到临床医生和患者的足够重视, 原因除了认识方面的误区 (HUA 是肾病的必然结果, 不需处理 ), 更多的可能是担心传统降尿酸药物的不良作用而不能给予及时治疗随着 2013 年非布司他在中国的上市, 这一情况开始有了改观, 但是这一新药在肾病领域的应用经验疗效安全性尚缺乏系统的研究报道 a a 6.26 总体 CKD 3 期 CKD 4 期 CKD 5 期血尿酸变化与 24 h 尿蛋白量 egfr 变化的关系 24 h 尿蛋白量 (g) egfr[ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 ] 注 :egfr: 估算肾小球滤过率 ; 本模型校正年龄性别 BMI 血压血脂等因素后, 采用广义估计方程分析血尿酸每降低 60 μmol/l(1 mg/dl),24 h 尿蛋白量和 egfr 的变化量非布司他别嘌呤醇非布司他是一种新型的降尿酸药, 通过选择性抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸合成 a 注 : 非布司他组共有患者 51 例,CKD 3 期 24 例,CKD 4 期 14 例,CKD 5 期 13 例 ; 别嘌呤醇组共有患者 47 例,CKD 3 期 19 例, CKD 4 期 16 例,CKD 5 期 12 例 ; 与别嘌呤醇组比较, a P<0.05; 与基线值比较, P<0.05 图 4 治疗 6 个月时两组患者 egfr 的变化量

6 726 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, Octoer 2017, Vol. 33, No.10 [7] Schumacher 等进行的一项随机双盲对照研究, 纳入 1072 例 HUA 患者, 显示非布司他 80 mg 120 mg 240 mg 和别嘌呤醇 (300 mg 或 100 mg) 的血尿酸达标率分别为 48% 65% 69% 和 22%, 其中肾功能不全的患者分别占 44% 45% 60% 0%, 但该研究的不足之处是肾功能不全的患者例数较 [13] 少近期,Saag 等进行的一项多中心随机双盲安慰剂对照研究发现, 经过 12 个月的治疗, 非布司他 30 mg( 每天 2 次 ) 非布司他 40/80 mg( 每天 1 次 ) 分别能使 68.8% 45.2% 的痛风伴中重度肾功能不全的 HUA 患者血尿酸水平达标但这些研究都不包括 CKD 5 期的患者与这些报道相比, 本研究显示中国汉族人 CKD 合并 HUA 患者对非布司他有更好的敏感性, 即用药剂量较小 ( 每天 40/20 mg) 降尿酸快且达标率高这些差异可能与下列因素有关 :(1) 入选患者的基础疾病和伴随疾病年龄等可能存在差别, 另外本研究排除了痛风患者 ;(2) 可能不同研究间存在种族差异及基因易感性差别 ;(3) 不同人群之间的饮食生活习惯体重指数肾功能等差异也可能对研究结果造成一定影响研究结果证明对 CKD 3~5 期的患者非布司他的降尿酸效果显著优于别嘌呤醇, 与轻中度 CKD 患者的相关研究结果一致 [14] 本研究结果还显示, 治疗 6 个月后 ( 观察终点 ), 非布司他组 egfr 较基线值增高 2.23 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 而别嘌呤醇组 egfr 较基线降低 4.36 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1, 两组间 egfr 差异有统计学意义 (P=0.037) 分析其原因可能与以下几方面有关 :(1) 非布司他组获益于其强效降尿酸作用近年研究发现, 尿酸不仅通过形成尿酸盐晶体在肾脏沉积造成肾损伤, 还可以通过介导氧化应激活化 RAAS 促进血管平滑肌增殖抑制一氧化氮生成损伤血管内皮细胞刺激炎性反应及免疫应答等机制介导肾损伤, 促进 CKD 的发生 [15-21] 和进展因此认为非布司他通过抑制尿酸合成显著地降低血尿酸而延缓肾功能恶化本研究结果也验证了这一观点,CKD 3~5 期患者血尿酸每降低 60 μmol/l(1 mg/dl),egfr 平均增加 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 [22] Johnson 等发现降尿酸治疗可以阻滞肾素血管紧张素系统的激活和内皮细胞的氧化, 进而降低肾小球内压, 最终导 [23] 致尿蛋白的减少和 egfr 的增高 (2)Ma 等研究发现, 用抑制尿酸合成的药使血尿酸达标可以减轻肾脏排尿酸的负担, 从而改善肾功能而本研究非布司他组血尿酸达标率显著高于别嘌呤醇组, 因此两组患者的肾功获益也有差异 (3) 两种药物的代谢排泄途径不同非布司他在肝脏代谢后成为非活动产物, 通过尿液 (49.1%) 和粪便 [3,24] (44.9%) 双通道排泄 ; 而别嘌呤醇则在肝脏代谢后成为活性产物羟基嘌呤, 主要通过肾脏排泄, 这可能加重了肾脏的负担 (4) 非布司他可能有降尿酸之外的肾脏保护作用有研究发现, 将 5/6 肾切除的肾病大鼠模型分为伴高尿酸组和不伴有高尿酸组, 给予非布司他干预, 结果发现, 与非干预组相比, 非布司他不仅可以改善高尿酸组的尿蛋白和肾功能, 在非高尿酸组也观察到了这个现象, 机制可能是非布司他能够阻止入球小动脉壁肥厚预防健存肾单位球内压升高, 从而起到降尿蛋白和保护肾功能的作用 ; 而且该研究还发现, 非布司他有很强的阻止肾间质纤维化的作用 [25] 而别嘌呤醇则没被发现有这些降尿酸之外的肾保护作用 [26] 对两组患者进行 CKD 分期研究发现,CKD 3 期的治疗组患者肾功能较基线值有明显改善, 可能因为这部分患者的健存肾单位较 CKD 4 期 5 期患者多, 所以当给予非布司他治疗后获益更显著提示对于 CKD 合并 HUA 患者启动降尿酸治疗越早越好目前非布司他的推荐治疗剂量为 40~120 mg/d, 大多是用于肾功能正常或轻度受损的患者, 尚未检索到关于非布司他用于中重度 CKD 患者的治疗剂量和维持剂量的相关研究因 CKD 3~ 5 期患者肾功能较差, 会增加别嘌呤醇的蓄积和不良作用, 故对照组别嘌呤醇的应用剂量根据相关文献和专家共识确定为 100 mg/d [5,27] 本研究显示, 非布司他起始剂量 40 mg/d 可以使 92.2% 的患者血尿酸 1 个月达标,20 mg/d 的维持剂量可使 90.2% CKD 3~5 期患者血尿酸在半年内持续达标此外, 本研究只有 1 例患者持续服用非布司他 40 mg/d, 观察期内血尿酸一直未达标, 考虑可能与其体重 (114 kg) 及体重指数 (38.5 kg/m 2 ) 较高有关, 提示体重指数较高的患者可能需要根据个人情况加大非布司他的剂量

7 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, Octoer 2017, Vol. 33, No 本研究未对脱落受试者进行分析, 存在一定的偏倚 ; 且本研究系单中心短时间研究, 样本量也有限, 其代表性难免存在一定的局限性 ; 另外, 研究对象的饮食情况可能存在个体差异, 这方面对尿酸的影响无法排除鉴于以上不足之处, 本研究结果仍需要多中心大样本和较长时间的随访研究来进一步验证总之, 本研究证明非布司他可安全用于 CKD 3~5 期患者, 且降尿酸的疗效和对肾功能的保护作用显著优于别嘌呤醇 (100 mg/d); 非布司他 20 mg/d 可能是 CKD 3~5 期伴 HUA 患者血尿酸持续达标的有效和安全维持剂量其对 CKD 患者的长期疗效安全性和是否有降尿酸之外的肾脏保护作用尚有待进一步研究参考文献 [1] Sturm G, Kollerits B, Neyer U, et al. Uric acid as a risk factor for progression of non diaetic chronic kidney disease? The Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study[J]. Exp Gerontol, 2008, 43(4): DOI: /j.exger [2] Terkeltau R, Bushinsky DA, Becker MA. Recent developments in our understanding of the renal asis of hyperuricemia and the development of novel antihyperuricemic therapeutics[j]. Arthritis Res Ther, 2006, 8 Suppl 1: S4. DOI: /ar1909. [3] Chinchilla SP, Urionaguena I, Perez Ruiz F. Feuxostat for the chronic management of hyperuricemia in patients with gout[j]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2016, 9(5): DOI: / [4] Andrassy KM. Comments on 'KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease'[j]. Kidney Int, 2013, 84(3): DOI: / ki [5] 中华医学会内分泌学分会. 高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2013, 29(11): DOI: /cma.j.issn [6] Shiagaki Y, Ohno I, Hosoya T, et al. Safety, efficacy and renal effect of feuxostat in patients with moderate to severe kidney dysfunction[j]. Hypertens Res, 2014, 37(10): DOI: /hr [7] Schumacher HR, Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of feuxostat versus allopurinol and placeo in reducing serum urate in sujects with hyperuricemia and gout: a 28 week, phase III, randomized, doule lind, parallel group trial[j]. [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] Arthritis Rheum, 2008, 59(11): DOI: / art Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, et al. The urate lowering efficacy and safety of feuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial[j]. Arthritis Res Ther, 2010, 12(2): R63. DOI: /ar2978. 中国医师协会心血管内科医师分会. 无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识 [J]. 中国临床医生, 2011, 39(2): DOI: /j.issn 施映枫, 王莉, 徐柳青, 等. 高尿酸血症肾脏损害的研究进展 [J]. 中华肾脏病杂志, 2014, 30(10): DOI: /cma.j.issn Chen YC, Su CT, Wang ST, et al. A preliminary investigation of the association etween serum uric acid and impaired renal function[j]. Chang Gung Med J, 2009, 32(1): Wang H, Wei Y, Kong X, et al. Effects of urate lowering therapy in hyperuricemia on slowing the progression of renal function: a meta analysis[j]. J Ren Nutr, 2013, 23(5): DOI: /j.jrn Saag KG, Whelton A, Becker MA, et al. Impact of Feuxostat on Renal Function in Gout Patients With Moderate to Severe Renal Impairment[J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(8): DOI: /art Hosoya T, Tatsuo H, Ohno I, et al. A repeated oral administration study of feuxostat (TMX 67), a non purine selective inhiitor of xanthine oxidase, in patients with impaired renal function in Japan: pharmacokinetic and pharmacodynamic study[j]. J Clin Rheumatol, 2011, 17(4 Suppl 2): S27 S34. DOI: /RHU.0013e31821d36f2. Filiopoulos V, Hadjiyannakos D, Vlassopoulos D. New insights into uric acid effects on the progression and prognosis of chronic kidney disease[j]. Ren Fail, 2012, 34(4): DOI: / X Verzola D, Ratto E, Villaggio B, et al. Uric acid promotes apoptosis in human proximal tuule cells y oxidative stress and the activation of NADPH oxidase NOX 4[J]. PLoS One, 2014, 9(12): e DOI: /journal.pone Johnson RJ, Kang DH, Feig D, et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease?[j]. Hypertension, 2003, 41(6): DOI: /01.HYP C5. Raadi MM, Kuo MC, Ghaly T, et al. Interaction etween uric acid and HMGB1 translocation and release from endothelial cells[j]. Am J Physiol Renal Physiol, 2012, 302(6): F730 F741. DOI: /ajprenal Corry DB, Eslami P, Yamamoto K, et al. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin angiotensin system[j]. J Hypertens,

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of