中華民國一○六年十一月 第八卷 第四期

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1 第 30 期 Kaohsiung Municipal Ta-Tung Hospital Drug Bulletin 發行人 : 吳文正總編輯 : 張秀美編輯 : 黃微瑄出版 : 高雄市立大同醫院中華民國 99 年 8 月創刊電話 :(07) 轉 8372 中華民國一 六年十一月第八卷第四期 藥品資訊 Drug Information Enzalutamide (Xtandi ) 新藥介紹 林佳諭藥師 壹 前言去勢抗性轉移性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mcrpc) 的定義是前列腺與男性荷爾蒙 ( 睪固酮 ) 相關, 但血清中睪固酮濃度低到去勢標準 (<50 ng/dl) 而癌症仍持續發展, 多數轉移性前列腺癌病人在治療 個月後會進展成 mcrpc 1 ; 因此為了降低男性荷爾蒙 ( 睪固酮 ), 而減少刺激腫瘤生長 主要以荷爾蒙治療包括睪丸切除, 或使用雄性素抑制劑, 如 : 單獨使用 goserelin leuprorelin 或 bicalutamide 或 abiraterone 併用類固醇方式, 新一代的雄性激素抑制劑 enzalutamide 是直接抑制雄性激素接受體, 與其他同類藥物不同的是較具有較高度的專一性, 會抑制雄性激素受體的基因轉譯, 使癌細胞凋亡, 且可單獨使用無需併用類固醇 貳 流行病學與臨床症狀前列腺癌是全世界男性最常見的 癌症之一, 每年估計有 160 萬例, 366,000 例死亡 2 在美國,2017 年將有 161,000 案例及 26,700 人死亡 3 根據衛生福利部國民健康署統計,2015 年國人癌症十大死因, 攝護腺排名第 1 六, 從 年癌症標準化發生率 10 年變化分析, 男性所有癌症增加 7.3%, 其中以攝護腺癌 (38.7%) 增幅最大 4, 好發於 40 歲以上男性, 其症狀一開始可能會與攝護腺肥大的症狀相似, 例如會有排尿困難 刺痛 帶血 次數頻密 ( 於晚間尤甚 ) 腰背 盆骨及大腿骨位置持續疼痛 前列腺的癌細胞通常以很慢的速度生長, 可維持一段時間不變, 然後才開始擴散 生長 但也有特殊案例, 癌細胞快速生長且擴散至身體其他部位, 例如骨髓 發病原因尚不清楚, 可能跟遺傳或環境因素關 但需藉由臨床診斷及血液檢測血清前列腺特異性抗原 (serum prostate-specific antigen, PSA) 才能確定 5 叁 新藥介紹 :Enzalutamide 目前用於治療在 (1) 藥物治療或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 ;(2) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 本品須經事前審查核准後使用, 每 3 個月需再次申請 病患若於化學治療前先使用過 enzalutamide, 當化學治療失敗後不得再申請使用 enzalutamide 本品與

2 abiraterone 僅能擇一使用, 且不可互換 但若屬嚴重藥品副作用耐受性不佳者, 不在此限 6 一 藥物機轉 Enzalutamide 是一種雄性素受體訊息傳遞抑制劑 (androgen receptor signaling inhibitor), 具高度的專一性, 抑制雄激素受體的基因轉譯與 DNA 結合, 導致細胞凋亡和前列腺腫瘤體積減少 7 二 用法用量 Enzalutamide (Xtandi ) 建議劑量為每天一次 160 mg, 可隨餐或空腹服用 輕度到中重度腎功能不全者 (CrCL 30 ml/min) 無須調整劑量 ; 但尚未在重度腎功能不全 (CrCL < 30 ml/min) 或末期腎病患者進行評估, 因此治療時需特別注意 輕度 中度或重度肝功能不全患者無須調整劑量, 然而, 在重度肝功能不全患者曾觀察到藥物半衰期增加的現象 若錯過平常服用 Xtandi 的時間, 應盡快補服處方劑量 如果錯過了一整天的劑量, 應於第二天以一般每日劑量恢復治療 如果出現 3 級毒性或無法耐受之副作用, 應暫停給藥一週或直至症狀改善至 2 級毒性後, 再恢復原劑量治療, 如有必要, 可減低劑量 (120 mg 或 80 mg) 治療 三 懷孕及哺乳禁止使用在孕婦及授乳婦女 根據動物研究顯示 enzalutamide 可能會影響生殖器官及系統異常 建議在服藥期間及停藥後的三個月內若有從事性行為, 應採取避孕措施 四 藥物不良反應常見之副作用有無力 ( 51%) 疲勞 ( 51%) 熱潮紅 頭痛和高血壓 較嚴重的副作用為跌倒 非病理性骨折 認知障礙和嗜中性白血球減少 痙攣發作 (0.4%); 極少數之案例報告曾發生 2 可逆性後腦病變症候群 如果病人曾有 QT 延長的心律不整 torsade s de pointes 的危險因子 同時併用會使 QT 延長的藥品, 在使用 enzalutamide 時需監測 ECG 及維持電解質平衡 Xtandi 含有 sorbitol (E420), 果糖不耐症的罕見遺傳疾病之患者不可使用本藥 如果出現 3 級毒性或無法耐受之副作用, 應暫停給藥一週或直至症狀改善至 2 級後, 再恢復原劑量治療, 如有必要可減低劑量 (120 mg 或 80 mg) 治療 五 藥物與食物交互作用避免同時併用強效 CYP2C8 抑制劑 (gemfibrozel), 如果必須併用強效 CYP2C8 抑制劑, 應減低 enzalutamide 劑量至 80 mg 每天一次 ; 同時併用強效 CYP3A4 誘導劑, 需將 enzalutamide 劑量從原劑量 160mg 增加至 240mg, 若停止併用抑制劑或誘導劑時, 則 enzalutamide 劑量應回到併用前的劑量 Enzalutamide 與 CYP2C9 代謝的抗凝血劑 (warfarin 和 courmarin) 併用, 應另外監測國際標準化比值 (International normalised ratio, INR) 肆 結語 Xtandi 治療去勢抗性的轉移性前列腺癌的好處, 減少併用類固醇可造成病患使用的接受度增加及副作用外, 可延緩病況惡化 ; 對於未接受化療先使用 Xtandi 治療的病人, 也可延後需要接受化療的時間延長存活時間, 讓病人維持一定的生活品質 參考文獻 1. Sharifi N, Dahut WL, Steinberg SM, et al. A retrospective study of the time to clinical endpoints for advanced prostate cancer. BJU Int. 2005;96: Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Allen C, et al. Global, Regional, and

3 National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol 2017; 3: Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin 2017; 67: 衛生福利部國民健康署 5. Philip W Kantoff,Mary-Ellen Taplin,Joseph A Smith, An Overview and Update of Clinical presentation and diagnosis of prostate cancer Sep; 26: 衛生福利部中央健康保險署 7. Nancy A Dawson,An Overview and Update of the treatment of castration- resistant prostate cancer (CRPC) Sep; 2.0: Nancy A Dawson,,An Overview and Update of the treatment of disseminated castration-sensitive prostate cancer Sep;52: 臺灣楓城泌尿學會 10. Enzalutamide(Xtandi ) 安可坦 仿 單 3

4 藥品安全警訊 Medication Safety Alert 臺灣食品藥物管理署 2017 年 07 月至 2017 年 09 月發佈之用藥安全資訊黃微瑄摘錄自食品藥物管理署發佈日期 2017/07/31 標題 Methylprednisolone 成分注射劑藥品安全資訊風險溝通表 藥品安全有關資訊分析及描述 全 2017/7/7 歐盟 EMA 發布, 藥品安全監視與風險評估委員會 (PRAC) 建議 : 含乳糖 (lactose) 之 methylprednisolone 注射劑不得使用於對牛乳蛋白過敏的病人, 且要求廠商於 2019 年中旬前將該類藥品變更為不含乳糖之配方 1. 全因乳糖取自牛乳, 含乳糖之 methylprednisolone 注射劑中可能含微量的牛乳蛋白, 而導致對牛乳蛋白過敏之病人產生過敏反應 2. 然含 methylprednisolone 成分注射劑藥品係用於治療嚴重過敏反應, 若用藥後產生過敏反應, 將難以判斷病人的症狀是因使用含乳糖之 methylprednisolone 注射劑後產生新的過敏反應, 或是由於原本的過敏症狀惡化, 若因判斷為未達治療效果而再給予額外的劑量, 將導致病人病情更加惡化 3. 故歐盟 EMA PRAC 建議 : 含乳糖之 methylprednisolone 注射劑不得使用於已知或懷疑對牛乳蛋白過敏之病人 ; 惟因臨床上未必能得知病人是否對牛乳蛋白過敏, 若用藥後病人病況惡化或產生新的過敏症狀, 應立即停藥 4. 另對牛乳蛋白過敏並非乳糖不耐症 (lactose intolerance), 應避免混淆 1. 含乳糖之 methylprednisolone 注射劑禁用於已知或疑似對牛乳或其成分或其他乳製品過敏的患者, 處方藥品前, 應仔細詢問病人之過敏史 2. 用藥後應密切觀察病人, 如症狀惡化或產生新的過敏症狀, 應立即停藥 發佈日期 2017/08/06 標題 含 Gadolinium 類成分顯影劑藥品安全資訊風險溝通表 2017/07/21 歐盟 EMA 人類用藥品委員會 (CHMP) 發布因有證據顯示使用含 gadolinium 類成分顯影劑後,gadolinium 會蓄積於腦部, 雖不知其臨床上可能造成的後果, 仍決議將限縮部分含線性結構 gadolinium 顯影劑之使用 (gadoxetic acid gadobenic acid gadopentetic acid), 暫停其餘含線性結構 gadolinium 顯影劑之銷售 藥品安全有關 1. 有證據顯示使用含 gadolinium 類成分顯影劑後, 4

5 資訊分析及描述 gadolinium 會積於腦部, 惟目前尚不知可能造成的後果 2. 歐盟 EMA CHMP 經評估後, 決議限縮該類藥品之使用如下 : (1) 線性結構 gadolinium 顯影劑, 如 gadoxetic acid 與 gadobenic acid, 靜脈注射可繼續此用於肝臟造影 ; gadopentetic acid 則僅能以關節內注射方式用於關節造影 (2) 其餘靜脈注射之線性結構 gadolinium 顯影劑, 如 gadodiamide gadopentetic acid gadoversetamide 等, 則暫停銷售 (3) 巨環 (macrocyclic) 結構之 gadolinium 顯影劑, 如 gadobutrol gadoteric acid 及 gadoteridol, 此類型藥品較穩定, 相較於線性結構者較不易釋放 gadolinium, 因此可以維持目前之適應症在最低有效之顯影劑量且當非增強性身體造影 (unenhanced body scans) 不適用時使用 3. 美國 FDA 於 106 年 5 月 22 日發布, 經評估目前並無證據顯示該成分蓄積於腦部會造成傷害, 故暫不需限縮該類藥品之使用, 惟現正持續評估此議題中 1. 醫師於處方含 gadolinium 類顯影劑前, 應謹慎評估病人使用該類藥品之臨床效益與風險, 在能提供臨床必要資訊的情況下使用 2. 若需重複進行核磁造影時, 應審慎評估重複使用含 gadolinium 顯影劑之必要性 發佈日期 2017/08/27 標題 Dasabuvir 及 ombitasvir-paritaprevir-ritonavir 成分藥品 _ 安全資訊風 險溝通表 Dasabuvir 及 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 具有潛在肝毒性及導致肝臟衰竭風險, 全國藥物不良反應通報中心近期接獲通報疑似使用該等藥品發生肝衰竭之不良反應案件, 為 Child-Pugh A score 5 之病人, 於開始治療後第一週發生總膽紅素 / 間接膽紅素上升大於正常值上限 3 倍, 第二週回診檢測總膽紅素已上升超過 30 mg/dl, 後續發生急性肝臟衰竭導致死亡 1. 使用該等藥品期間, 應密切監測病人肝功能情形, 注意事項如下 : (1) 對於肝硬化病人 (Child-Pugh A score 5 或 6), 應於展開 Viekirax /Exviera 治療前 及展開治療後的前四週每週至少監測 1 次肝臟相關實驗室生化檢驗值, 包括總膽紅素與直接膽紅素的檢驗值 每週開立藥品前, 應檢視病人當日或前 1-2 日之肝臟檢驗值 ( 包含總膽紅素及間接膽紅素 ), 才宜開立本藥 ; 建議醫事機構將病人當日 5

6 門診肝臟檢測以急檢生化處理, 或針對使用本品之病人建立異常檢驗數值緊急通知作業流程 (2) 治療期間, 應確實執行理學檢查, 若病人出現肝失償之徵兆與症狀 ( 如黃疸 腹水 肝性腦病變 靜脈曲張出血等 ), 或 Child-Pugh A 進展至 Child-Pugh B 或 C, 必須停藥 (3) 當病人總膽紅素值上升大於正常值上限 3 倍, 或基礎值 3 倍者, 雖可能未達 Child-Pugh B 或 C, 仍應慎重考慮停藥 2. 若病人疑因為使用藥品導致不良反應發生時, 請立即通報給衛生福利部所建置之全國藥物不良反應通報中心並副知所屬廠商, 藥物不良反應通報專線 , 網站 : 發佈日期 2017/09/28 標題 Sodium polystyrene sulfonate 成分藥品安全資訊風險溝通表 藥品安全有關資訊分析及描述 2017/09/06 美國 FDA 發布含 SPS 成分治療高鉀血症藥品與其他口服藥品同時服用, 可能會與其他口服藥品產生結合作用, 導致其他口服藥品吸收降低因而藥效降低之安全性資訊 網址 : lertsforhumanmedicalproducts/ucm htm 1. 美國 FDA 曾於 2015 年要求廠商針對含 SPS 成分藥品執行藥物交互作用相關研究 2. 經體外研究結果顯示, 含 SPS 成分藥品與經常和該成分藥品併用的口服藥品, 例如 : 高血壓藥 - amlodipine 及 metoprolol 抗生素 - amoxicillin 利尿劑 - furosemide 抗癲癇藥 - phenytoin 抗凝血劑 - warfarin 等, 均會產生顯著的結合作用, 推論含 SPS 成分藥品也可能與許多其他口服藥品結合, 導致其他口服藥品吸收降低因而藥效降低之風險 3. 故依據含 SPS 成分藥品與其他口服藥品之預估胃排空時間, 建議含 SPS 成分藥品應與其他口服藥品間隔至少 3 小時服用, 如患有胃輕癱或其他延遲胃排空之疾病, 則服用間隔應延長至 6 小時, 以降低該風險 4. 美國 FDA 將更新仿單以包含上述安全資訊 處方含 SPS 成分藥品時, 應提醒病人該藥品應與其他口服藥品間隔至少 3 小時服用, 如病人患有胃輕癱或其他延遲胃排空之疾病, 則服用間隔應延長至 6 小時 6

7 本院藥物不良反應通報案件 (2017 年 07 月 年 09 月 ) 匯整 (66%) 嚴重度分析 14 (32%) 1 (2%) 輕度中度嚴重 通報者身份分析 藥師 8 (18%) 護理師 9 (21%) 醫師 27 (61%) ( 空白 ), 0, 0% (36%) 12 (24%) 不良反應類別分析 6 (12%) 5 (10%) 4 (8%) 3 (6%) 2 (4%) Antimicrobial agents Circulatory system drugs CNS drugs Diagnostic drugs Digestive system drugs Agents for hormmone disorder Hematological agents Urogenital system drugs Dermatological Drugs Bone/Joint& connective Tissue disorder Antineoplastic agents Respiratory system drugs 懷疑藥品藥理分類分析 2 (5%) (5%) 2 (5%) 1 (2%) (2%) 1 (2%) (2%) 4 (9%) (9%) 6 (13%) 11 (24%) 10 (22%) 嚴重個案懷疑用藥 : Ultravist 370 不良反應症狀 : 支氣管痙攣 低血壓 個案描述 追蹤 病人為 42 歲男性, 於 106 年 7 月 19 日至本院進行冠狀動脈電腦斷層血管攝影 (CCTA), 於注射完 Ultravist 370 (Iopromide) 50 ml 約 5 分鐘內,10:18 病人即表示呼吸困難 作嘔想吐, 當下病人意識清醒, 臉部明顯腫脹, 醫師診視時發現病人生命徵象變化 BP: 86/41 mmhg HR: 74 次 /min SpO2: 93%, 醫師囑以給予氧氣面罩 10:20 給予 Hydrocortisone 1amp IV,HR: 74 次 /min BP: 115/57 mmhg SpO2: 93% 因此於 10:25 再給予 Diphenhydramine 1amp IV 及 N/S 500mL IVD,HR: 76 次 /min BP: 106/65 mmhg SpO2: 93%, 並趕緊至急診進行治療 10:29 至急診, 病人仍喘且主訴覺得喉嚨腫,SpO2: 89%, 醫師給予 Adrenalin 0.4mg SC 和氧氣 10L/min 10:35 SpO2 恢復至 100% 10:55 血壓恢復至 121/86 mmhg HR: 64 次 /min, 心電圖顯示 normal sinus rhythm,12:00 續給 N/S 1000 ml IVD 病人情況已較為穩定, 於 16:05 再次注射 Hydrocortisone 1amp IVP 後, 領取出院帶藥 Rinderon (Betamethasone 0.5mg/Tab) 和 Vena (Diphenhydramine 10mg/Tab) 各 1 #TID 後離院 106/07/21 藥師電訪追蹤 : 病人仍有臉潮紅 腰痠的症狀, 但症狀已較前一天好多了, 藥師請病人多喝水促進藥物代謝並持續服用治療過敏之用藥, 若症狀加劇須儘快就醫 7

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