一、项目名称

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1 一 项目名称 鼻黏膜慢性炎症的发病机制的系列研究 二 申报奖种 自然科学奖 三 推荐单位 山东大学 四 项目简介 鼻黏膜慢性炎症 ( 如过敏性鼻炎 慢性鼻窦炎 ) 是耳鼻咽喉科常见 多发疾病, 我国患者众多, 但目前鼻黏膜炎性疾病的发生及发病机制尚未十分明确, 目前临床上常规治疗方法仍有部分疗效不佳的难治性炎症持续存在, 亟待持续深入的基础性研究, 以期在阐明其发病机制的基础上向临床转化, 探索更有效的针对性精准治疗策略 鼻黏膜上皮在鼻黏膜慢性炎性疾病的发病机制中起到了重要的作用 本项目受 2 项国家自然科学基金和 1 项山东省重点研发计划连续资助, 以鼻黏膜慢性炎性疾病的发病机制和临床治疗策略构建为研究核心, 成功构建人鼻黏膜上皮干细胞的体外培养模型, 围绕鼻上皮干细胞内在表型以及鼻黏膜上皮免疫相关调控机制进行了系统性研究 1. 人鼻黏膜上皮干细胞的体外培养及其表型分析我们将正常的鼻黏膜标本中分离黏膜基底细胞种植于同种异体初级成纤维母细胞和鼠纤维母细胞 NIH/3T3 饲养层, 选用无血清培养基进行培养 成功地得到分离标记为 P63 +,KRT5 + 的鼻上皮干细胞 此项技术帮助我们成功地建立了一个鼻上皮干细胞的体外增殖与分化研究模型, 为后续的相关研究奠定了基础 ( 研究结果发表于 American Journal of Rhinology & Allergy,2012) 2.CRS 中鼻黏膜干细胞的内在表型的鉴定我们发现来源于鼻息肉组织中的鼻上皮干细胞的内在表型与鼻息肉上皮增生显著相关 进一步应用该技术我们发现鼻息肉来源的鼻上皮干细胞虽然保持了干性, 但其生长和增殖速度减缓, 诱导分化的纤毛细胞的纤毛数量增加和结构损伤, 同时伴有功能异常 我们的研究第一次阐明 CRS 中异常鼻上皮干细胞表型

2 与上皮重塑之间的相关性 ( 研究结果发表于 Scientific Reports,2014;Journal of Allergy and Clinical Immunology,2011,2014) 3. 鼻黏膜上皮的免疫调控作用上皮 - 免疫细胞的 "cross-talk" 在固有免疫调节中起到关键的作用 我们的研究证实了 CRS 上皮重塑形成的鼻息肉组织中 Treg 细胞相关调控基因如 FOXP3, TGFB1, IL10 等表达升高,Treg 细胞数量增多, 同时抑制 Th2,Th17 相关的免疫反应, 应用糖皮质激素治疗后, 不能改变 Treg 细胞的这种免疫状态, 该结果提示鼻黏膜上皮在持续炎症的部位发挥了免疫调节作用, 这种调节调节作用是通过对 Treg 细胞的功能的调节实现的 ( 研究成果发表于 Allergy,2012) 4.BDNF 的 SNP 基因型与 AR 的相关性 我们在两个区域的中国人群中发现 BDNF SNP rs 与中重度过敏性鼻炎的发生密切相关,rs 与 rs6265 完全连锁, 在体内与体外验证了上述两个 SNP 位点与 BDNF 的表达水平的相关, 进而影响 IgE 的表达, 是过敏性疾病的重要风险因素 ( 研究成果发表于 Journal of Allergy and Clinical Immunology,2015) 本项目共发表 SCI 收录论文 15 篇, 其中发表在 Journal of Allergy and Clinical Immunology,Allergy,Scientific Reports 等国际高水平 SCI 源刊 这些研究结果被国际权威期刊多次正面评价和引用 本项目多年工作积累已形成稳定的研究体系, 研究团队的成员先后五次在欧洲过敏与免疫大会 (EAACI) 就相关研究成果进行大会发言或海报展示, 为界定鼻部炎性疾病在中国人鼻上皮干细胞内在表型, 明确鼻黏膜上皮免疫相关调控机制提供了实验依据, 并以此确立相应的治疗策略, 提高鼻部炎性疾病疗效 五 主要完成人情况表 1 姓名: 史丽 排名 : 第一 技术职称 : 正高 工作单位 : 山东大学完成单位 : 山东大学 对本项目技术创造性贡献 : 负责整个成果的总体规划设计, 指导安排具 体工作进展, 科研基金的申请, 研究结果数据分析及论文审核 对推荐书 重要

3 科学发现 中所列的各项科学发现均做出了创造性的贡献, 是第 1,2,3,4,5, 6,7,8,9,10 篇代表论文的通讯作者 曾获科技奖励情况 : 无 2 姓名: 金鹏排名 : 第二技术职称 : 初级工作单位 : 山东大学完成单位 : 山东大学对本项目技术创造性贡献 : 参与实验操作, 标本收集, 数据分析, 论文撰写, 对推荐书 重要科学发现 中所列的第四项科学发现做出了创造性的贡献, 是第 2 篇代表论文第一作者 曾获科技奖励情况 : 无 3 姓名: 赵莉排名 : 第三技术职称 : 初级工作单位 : 山东大学完成单位 : 山东大学对本项目技术创造性贡献 : 参与实验操作, 标本收集, 数据分析, 论文撰写 对推荐书 重要科学发现 中所列的第三项科学发现做出了创造性的贡献, 是第 8 篇代表论文第一作者 曾获科技奖励情况 : 无 4 姓名: 张珂珂排名 : 第四技术职称 : 中级工作单位 : 山东省立医院完成单位 : 山东大学对本项目技术创造性贡献 : 参与实验操作, 标本收集, 数据分析, 论文撰写 对推荐书 重要科学发现 中所列的第三项科学发现做出了创造性的贡献, 是第 3 篇代表论文第一作者 曾获科技奖励情况 : 无 5 姓名: 赵雪柠排名 : 第五技术职称 : 中级工作单位 : 山东省立医院

4 完成单位 : 山东大学对本项目技术创造性贡献 : 参与实验操作, 标本收集, 数据分析, 论文撰写 对推荐书 重要科学发现 中所列的第一项科学发现做出了创造性的贡献, 是第 6 篇代表论文第一作者 曾获科技奖励情况 : 无 6 姓名: 于学民排名 : 第六技术职称 : 中级工作单位 : 山东大学完成单位 : 山东大学对本项目技术创造性贡献 : 参与实验操作, 标本收集, 数据分析, 论文撰写 对推荐书 重要科学发现 中所列的第二项科学发现做出了创造性的贡献, 是第 4 5 篇代表论文第一作者 曾获科技奖励情况 : 无 六 代表性论文专著目录 1. Li YY, Li CW, Chao SS, Yu FG, Yu XM, Liu J, Yan Y, Shen L, Gordon W, Shi L, Wang de Y. Impairment of cilia architecture and ciliogenesis in hyperplastic nasal epithelium from nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2014;134(6): Jin P, Andiappan AK, Quek JM, Lee B, Au B, Sio YY, Irwanto A, Schurmann C, Suri BK, Matta SA, Westra HJ, Franke L,, Sun L, Zhang X, Liu H, Zhang F, Larbi A, Xu X, Poidinger M, Liu J, Chew FT, Rotzschke O, Shi L, Wang de Y. A functional brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene variant increases the risk of moderate-to-severe allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2015;135(6): e Li CW, Zhang KK, Li TY, Lin ZB, Li YY, Curotto de Lafaille MA, Shi L, Wang DY. Expression profiles of regulatory and helper T-cell-associated genes in nasal polyposis. Allergy 2012;67(6): Yu XM, Li CW, Chao SS, Li YY, Yan Y, Zhao XN, Yu FG, Liu J, Shen L, Pan XL, Shi L, Wang de Y. Reduced growth and proliferation dynamics of nasal epithelial stem/progenitor cells in nasal polyps in vitro. Sci Rep 2014;4: Yu XM, Li CW, Li YY, Liu J, Lin ZB, Li TY, Zhao L, Pan XL, Shi L, Wang de Y.

5 Down-regulation of EMP1 is associated with epithelial hyperplasia and metaplasia in nasal polyps. Histopathology 2013;63(5): Zhao X, Yu F, Li C, Li Y, Chao SS, Loh WS, Pan X, Shi L, Wang DY. The use of nasal epithelial stem/progenitor cells to produce functioning ciliated cells in vitro. Am J Rhinol Allergy 2012;26(5): Wang DY, Li Y, Yan Y, Li C, Shi L. Upper airway stem cells: understanding the nose and role for future cell therapy. Curr Allergy Asthma Rep 2015;15(1): Zhao L, Li CW, Jin P, Ng CL, Lin ZB, Li YY, Li TY, Petersson BF, Shi L, Wang DY. Histopathological features of sinonasal inverted papillomas in chinese patients. Laryngoscope 2016;126(4):E Li C, Shi L, Yan Y, Gordon BR, Gordon WM, Wang DY. Gene expression signatures: a new approach to understanding the pathophysiology of chronic rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13(2): Yu F, Zhao X, Li C, Li Y, Yan Y, Shi L, Gordon BR, Wang DY. Airway stem cells: review of potential impact on understanding of upper airway diseases. Laryngoscope 2012;122(7):

1 1996 263 38 208 1989 846 [ ] 1981 494 [ ] 1981 25 [ ] 1981 31 1971 38 [ ] 1983 1986 11 1987 116 1972 4 475 [ ] 1987 48 50 1993 134 1988 120 [ ] 1986 120 [ ]

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