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雕湛
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1 6858 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 8 月第 7 卷第 15 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),August 1,2013,Vol.7,No.15 原发性醛固酮增多症合并亚临床型皮质醇增多症临床特点及其发病机制探讨张开颜刘春晓郑嘉欣李伟吴准邢金春临床论著摘要目的探讨原发性醛固酮增多症合并亚临床型皮质醇增多症 ( 即醛固酮 / 皮质醇共分泌瘤 ) 的临床特点及其可能的发病机制, 提高醛固酮 / 皮质醇共分泌瘤的诊治水平方法回顾分析 13 例临床诊断为原发性醛固酮增多症 ( 其中单纯性醛固酮腺瘤 8 例, 合并亚临床型皮质醇增多症 5 例 ) 的临床资料通过免疫组化及 RT-PCR 检测腺瘤及瘤旁组织类固醇合成限速酶编码基因 (CYP11B1 和 CYP11B2) 的表达情况结果醛固酮 / 皮质醇共分泌瘤的最大直径 [(3.48±1.51 )cm] 大于单纯醛固酮腺瘤 [(1.61±0.36)cm], 差异具有统计学意义 (t=-3.412,p=0.006); 醛固酮 / 皮质醇共分泌瘤患者血钾水平 [(4.00±0.29)mmol/L] 高于单纯醛固酮腺瘤 [(3.15±0.72)mmol/L], 差异具有统计学意义 (t=-2.460,p=0.032) 结论原发性醛固酮增多症合并亚临床型皮质醇增多症并不少见, 其具有独特的临床特点关键词醛固酮增多症 ; 库欣综合征 ; 醛固酮瘤 ; 发病机制 Clinical study and pathogenesis analysis of primary hyperaldosteronism concurrent with subclinical hypercortisolism ZHANG Kai-yan, LIU Chun-xiao, ZHENG Jia-xin, LI Wei, WU Zhun, XING Jin-chun. Department of Urology, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou , China Corresponding author: XING Jin-chun, xmcua2007@sina.com Abstract Objective To evaluate the clinical characteristics of primary hyperaldoteronism concurrent with subclinical hypercortisolism (that is aldosterone/cortisol co-secretion adenoma) and explore its possible pathogenic mechanism. Methods Data of 13 patients with a clinical diagnosis of primary aldosteronism(pure aldosterone producing adenoma in 8 cases, combined subclinical Cushing's syndrome in 5 cases )were reviewed retrospectively. The expressions of CYP11B1 and CYP11B2 in adenoma and peritumoral tissue, which encode the steroid synthesis rate-limiting enzyme, were indentified by immunohistochemistry and Real Time-PCR respectively. Results The maximum diameter of aldosterone/cortisol co-secretion adenoma[(3.48±1.51) cm]was larger than that of pure aldosterone-producing adenoma[(1.61±0.36) cm], the difference was significant(p= 0.006); serum potassium level of aldosterone/cortisol co-secretion adenoma patients[(4.00±0.29) mmol/l] was higher than that of pure aldosterone-producing adenoma[(3.15±0.72) mmol/l], the difference was significant(t= ,P=0.032). Conclusion Primary aldosteronism with subclinical hypercortisolism is not uncommon, which has more unique clinical features. Key words Hyperaldoteronism; Cushing syndrome; Aldosterone-producing adenoma; Pathogenesis 原发性醛固酮增多症是继发性高血压病最常见的原因, 约占高血压人群的 10% 随着对原发性醛固酮增多症认识的深入, 人们将其分为几种不同的亚型, 包括 : 产醛固酮腺瘤 (aldosterone-producing adenoma, APA), 特发性单 / 双侧肾上腺增生, 产醛固酮的肾上腺皮质癌以及家族性醛固酮增多症 (familial hyperaldosteronism,fha)( 包括 Ⅰ~Ⅲ 型 ) 近来, DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 广州, 南方医科大学附属珠江医院泌尿外科 ( 张开颜刘春晓郑嘉欣 ); 厦门大学附属第一医院泌尿外科 ( 张开颜李伟吴准邢金春 ) 通讯作者 : 邢金春, xmcua2007@sina.com 国外文献报道的醛固酮和皮质醇共分泌的肾上腺肿瘤逐渐增多 ( 即醛固酮 / 皮质醇共分泌瘤 ) 这类患者往往表现为原发性醛固酮增多症合并亚临床型皮质醇增多症, 并被认为是原发性醛固酮增多症的一种亚型醛固酮/ 皮质醇共分泌腺瘤 (aldosterone-and cortisol-producing adenoma,a/cpa) 具有与 APA 不一样的特征, 但由于认识不足, 临床上往往被忽视资料与方法 1. 一般资料 :2012 年 1 月至 2012 年 10 月厦门大学附属第一医院泌尿外科收治原发性醛固酮增多症 ( 醛固酮瘤 )13 例, 其中伴发亚临床型皮质醇增多症 5

2 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 8 月第 7 卷第 15 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),August 1,2013,Vol.7,No 例另外同期显性 Cushing 综合征 ( 皮质醇瘤 )4 例作为对照所有病例术前均行均行血清醛固酮肾素活性血尿皮质醇小剂量地塞米松抑制试验 24 h 尿 VMA 和血电解质等生化检查 2. 诊断标准 : 临床诊断原发性醛固酮增多症的标准 : 有高血压病史, 血钾正常或存在低钾血症, 内分泌检查提示高醛固酮低肾素活性, 醛固酮 / 肾素活性比值 (ARR)>400 正常皮质醇水平 ;CT 等影像学显示肾上腺占位性病变 ; 经手术切除肿瘤后患者临床症状好转或消失, 病理证实为肾上腺皮质腺瘤临床诊断原发性醛固酮增多症伴发亚临床皮质醇增多症的标准 : 有原发性醛固酮增多症的临床表现 ( 如有高血压病史, 血钾正常或存在低钾血症, 内分泌检查提示高醛固酮低肾素活性 ), 不具有显性 Cushing 综合征的典型表现, 如满月脸水牛肩皮肤紫纹等, 但伴有皮质醇水平 24 h 尿游离皮质醇水平皮质醇节律变钝或消失小剂量地塞米松试验阳性等 ( 两项或两项以上 ) 皮质醇增多证据 ; 术后病理证实为肾上腺皮质腺瘤临床诊断显性 Cushing 综合征的标准 : 具有显性 Cushing 综合征的典型表现, 如满月脸水牛肩皮肤紫纹, 高血压, 伴有皮质醇水平 24 h 尿游离皮质醇水平皮质醇节律变钝或消失小剂量地塞米松试验阳性等 ( 两项或两项以上 ) 皮质醇增多证据 ; 术后病理证实为肾上腺皮质腺瘤 3. 标本处理 : 石蜡标本 : 取肾上腺肿块带周围正常组织约 1.0 cm 1.0 cm 0.2 cm 后立即放入 10% 中性甲醛溶液固定过夜, 流水冲洗约 3 h, 然后放入自动脱水机脱水透明浸蜡, 再用石蜡包埋, 制成蜡块 RT-PCR 标本 : 切取肾上腺腺瘤及距肿瘤 0.5 cm 以上正常全层肾上腺组织约 0.5 cm 0.5 cm 0.3 cm 正常肾上腺取出后, 可见黄褐色相间的皮质和灰褐色胶冻样的髓质从皮髓质交界处撕开皮质, 用剪刀将暴露的髓质轻轻分离移除, 皮质组织放入 EP 管中, 立即放入液氮罐中保存运输,-70 保存 4. 主要仪器及试剂 :PCR 仪 ( GeneAmp PCR System 2720,ABI, 美国 ), 实时定量 PCR 扩增仪 (Applied Biosystems Step-One Real-Time PCR SystemAB, 美国 ), 伯乐 GELDOCXR 电泳与凝胶成像分析系统 (Bio Rad 公司, 美国 ) Total RNA 提取试剂采用 TaKaRa RNAiso Reagent,RNA 逆转录采用 PrimeScript TM RT reagent Kit[ 宝生物工程 ( 大连 ) 有限公司 TaKaRa Code DRR037S], 定量 PCR 采用 SYBR Premmix Ex TaqTM II 试剂盒 [ 宝生物工程 ( 大连 ) 有限公司 TaKaRa Code DRR041)] 5. 免疫组化 : 采用 EliVision 二步法检测 CYP11B2 蛋白的表达 CYP11B2 抗体 (AP11213c) 购自百奇生物 (ABGENT) 公司, 中国, 用 TBS 稀释倍后使用 6. RT-PCR: 总 RNA 提取及逆转录反应 : 采用 TaKaRa RNAiso Reagent, 试剂盒试剂提取新鲜肾上腺皮质腺瘤瘤旁正常组织总 RNA 采用 PrimeScript TM RT reagent Kit[ 宝生物工程 ( 大连 ) 有限公司 TaKaRa Code DRR037S] 按照说明书进行 RNA 逆转录引物设计 :β-actin 管家基因引物为本实验室常用序列 CYP11B1 和 CYP11B2 引物参考既往文献 [1-2] 引物均由上海生工生物工程技术服务有限公司合成, 引物序列如下反应体系 : 反应于 48 孔实时定量 PCR 仪 ( Applied Biosystems Step-One Real-Time PCR SystemAB,USA) 上进行 (1)cDNA Real-Time PCR 反应体系 : 实验步骤按 SYBR Premmix Ex Taq TM Ⅱ(Perfect Real Time)[ 宝生物工程 ( 大连 ) 有限公司 TaKaRa Code DRR041] 说明书进行, 每个样本重复 2 次反应体系及反应条件见表 1,2 试剂组分表 2 SYBR Green real-time PCR 反应体系体积 (μl) SYBR Premix Taq TM Ⅱ 5 ACTB 或者目的基因 forward primer 0.4 ACTB 或者目的基因 reverse primer 0.4 cdna 1 dh 2 O 3.2 合计 10 (2)real-time PCR 反应参数 : 预变性 95 5 min, 变性 s,cyp11b1 CYP11B2 退火温度 s, 延伸 s,3 步组成 40 个循环, 再延伸 72 5 min 熔解曲线: 实时定量 PCR 仪自动获取 (55~99 以每秒 0.2 加热率, 持续获取荧光信号 ) 7. 统计学分析 : 使用 SPSS 13.0 统计软件中独立样本 t 检验, 比较 APA 组和 A/CPA 组的临床数据用 2 -ΔΔCt 表示肿瘤组织相较于瘤旁组织目的基因表达的相对倍数其中 ΔΔCt=ΔCt Q -ΔCt C ΔCt Q 为腺瘤组靶基因的 Ct 值与管家基因 Ct 值之差 ;ΔCt C 为瘤旁组织组靶基因的 Ct 值与管家基因 Ct 值之差结 1. 临床资料 : 原发性醛固酮增多症 ( 醛固酮瘤 ) 13 例, 其中 8 例伴发亚临床型皮质醇增多症 ( 表 3,4) 男 8 例, 女 5 例, 年龄 (47.0±9.9) 岁 ; 左侧 6 例, 右侧 7 例 ; 腺瘤直径 (2.3±1.31)cm 另外同期显性果

3 6860 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 8 月第 7 卷第 15 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),August 1,2013,Vol.7,No.15 Cushing 综合征 ( 皮质醇瘤 )4 例作为对照, 男 1 例, 女 3 例, 年龄 (36.7±4.0) 岁 ; 左侧 1 例, 右侧 3 例治疗方式 : 所有病例均行后腹腔镜下患侧肾上腺切除术伴有皮质醇增多症患者术后均应用皮质醇替代治疗随访结果 :13 例原发性醛固酮增多症患者术后短期血压均得到改善, 平均随访 6 个月,7 例停用降压药, 4 例降压药减量, 血压均得到控制 ;2 例血压控制欠佳 2. RT-PCR 结果 : 目的基因的扩增曲线及熔解曲张见 ( 图 1,2) 本组 13 例原发性醛固酮增多症患者中 9 例腺瘤 CYP11B2 的表达丰度高于瘤旁组织,6 例腺瘤 CYP11B1 的表达丰度高于瘤旁组织 5 例 A/CPA 的病例中 2 例腺瘤 CYP11B1 的表达丰度低于瘤旁组织 ( 表 3) 3. 病理免疫组织化学结果 : 肾上腺皮质腺瘤存在不同比例的 ZG 样和 ZF 样细胞 ( 图 3,4) 表 1 引物合成序列引物名称 Forward(5 3 ) Reverse(5 3 ) 目的片段长度 (bp) CYP11B1 CTCTACCCTGTGGGTCTGTTTC GGGTTATAGCGCTCAGGCC 152 CYP11B2 CTCTACCCTGTGGGTCTGTTTT GGATTATACCGCTCAGGCC 152 β-actin ACACCCCAGCCATGTACG TGGTGGTGAAGCTGTAGCC 189 表 3 13 例原发性醛固酮增多症 ( 醛固酮瘤 ) 及 4 例皮质醇瘤的临床资料及目的基因相对表达倍数临床直径 ALD 病例性别年龄 ARR 诊断 (cm) (pg/ml) 腺瘤与瘤旁组织类固醇最高血压术前血压术后血压 ZG/ZF K + 生成相酶的上调倍数 APCCs 样细胞 (mmol/l) (2 -ΔΔCt ) (%) SBP DBP SBP DBP SBP DBP CYP11B1 CYP11B2 1 APA 女 APA 男 APA 男 APA 男 APA 女 APA 女 APA 女 APA 女 A/CPA 男 A/CPA 男 A/CPA 女 A/CPA 女 A/CPA 女 CPA 女 CPA 女 CPA 女 CPA 男注 :APA: 醛固酮瘤 ;A/CPA: 醛固酮 - 皮质醇共分泌瘤 ;ALD: 醛固酮 ; ARR: 醛固酮 / 肾素比值 ;APCCs: 产醛固酮细胞簇 ;CPA: 产皮质醇瘤正常值 :ALD:150~400 pg/ml;arr:<400;k + :3.5~5.5 mmol/l 表 4 5 例醛固酮 - 皮质醇共分泌瘤和 4 例产皮质醇瘤实验室资料病例临床诊断性别年龄 CO(0 am)( nmol/l) CO(8 am)( nmol/l) CO(4 pm)( nmol/l) 24 h-ufc(nmol/l) LDDST 9 A/CPA 男阳性 10 A/CPA 男阳性 11 A/CPA 女阳性 12 A/CPA 女阴性 13 A/CPA 女阴性 14 CPA 女阳性 15 CPA 女阳性 16 CPA 女阳性 17 CPA 男阳性注 :CO: 皮质醇 ;24 h-ufc:24 h 尿游离皮质醇 ;LDDST: 小剂量地塞米松抑制试验 ;A/CPA: 醛固酮 - 皮质醇共分泌瘤 ;CPA: 产皮质醇瘤

4 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 8 月第 7 卷第 15 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),August 1,2013,Vol.7,No 表 5 原发性醛固酮增多症各亚组的比较 ( x ± s ) 临床资料例数年龄 ( 岁 ) 腺瘤大小 (cm) ALD(pg/ml) ARR K + (mmol/l) 最高收缩压最高舒张压 APA ± ± ± ± ± ± ±19.61 APA/CPA ± ± ± ± ± ± ±14.06 t 值 P 值临床资料例数术前收缩压术前舒张压术后收缩压术后舒张压 CYP11B1 (2 -ΔΔCt ) CYP11B2 (2 -ΔΔCt ) APA ± ± ± ± ± ± APA/CPA ± ± ± ± ± ±1.96 t 值 P 值注 : 采用两独立样本的 t 检验讨尽管醛固酮增多症和 Cushing 综合征并存的病例报道近年来逐渐增多 [3] [4], 但 Willenberg 等在 2010 年综述的文献报道仅 34 例醛固酮和皮质醇共分泌的肾上腺肿瘤被认为是原发性醛固酮增多症的一种亚型这类病例发生心血管并发症的严重程度更高本组 13 例原发性醛固酮增多症中有 5 例证实为 A/CPA, 提示 A/CPA 确实并不少见文献报道较少的原因可能是对该亚型的认识不够醛固酮 / 皮质醇共分泌腺瘤通常可以分为三类 :(1) 单一腺瘤同时分泌醛固酮和皮质醇 ; (2) 醛固酮和皮质醇分别由醛固酮瘤和皮质醇瘤分泌, 这些腺瘤可能存在于同一侧肾上腺或分别位于不同侧肾上腺 ;(3) 双侧肾上腺增生伴皮质醇瘤肾上腺腺瘤能够同时分泌两种激素的机制目前仍不清楚多发或双侧肾上腺皮质腺瘤可以同时或先后导致原发性醛固酮增多症和 Cushing 综合征的报道越来越多, 说明二者的发病机制可能存在相同的病理基础 [5-7] 研究发现, APA 并不是均质的,APA 单纯包含 ZG 样细胞是非常罕见的, 它往往由不同比例的 ZG 样和 ZF 样细胞构成 [8-10] 这可能是其能够同时分泌醛 [11] 固酮和皮质醇的病理基础另外,Shigematsu 等报道了醛固酮瘤旁肾上腺皮质存在包膜下的微结节, 这些微结节不仅具有醛固酮分泌活性, 同时具有分泌皮质醇的功能本研究亦观察到肾上腺皮质腺瘤存在不同比例的 ZG 样和 ZF 样细胞 ( 图 3,4) 免疫组化进一步证实, ZG 样细胞表达 CYP11B2, 具有分泌醛固酮的功能, 而 ZF 样细胞并不表达 CYP11B2 我们推测 ZF 样细胞与正常肾上腺皮质 ZF 一样, 具有分泌皮质醇的功能本组 5 例临床诊断为 A/CPA 的病例, 其中 2 例腺论瘤 CYP11B1 的表达丰度低于瘤旁组织, 并且腺瘤中 ZF 样细胞所占比例较小, 提示皮质醇的来源主要来自腺瘤旁肾上腺皮质组织另外 3 例, 腺瘤组织 ZF 样细胞比例较高, 可能是 CYP11B1 的表达丰度高于瘤旁组织的原因本组 13 例原发性醛固酮增多症中 4 例腺瘤组织 CYP11B2 的表达丰度低于腺瘤旁组织 ( 表 3 中例 ) 与腺瘤旁组织存在产醛固酮细胞丛 (aldosterone-producing cell clusters,apccs) 有关 APCCs 高表达 CYP11B2, 具有产醛固酮活性 [10,12] 有关 APCCs 与原发性醛固酮增多症的关系将另文讨论原发性醛固酮增多症中存在腺瘤高表达 CYP11B2 外, 同时存在高表达 CYP11B1( 表 3 中例 ) 而 Cushing 综合征腺瘤 CYP11B1 高表达, 但 CYP11B2 表达则明显下调 ( 表 3 中例 ) 提示原发性醛固酮增多症腺瘤既可分泌醛固酮, 同时可分泌皮质醇激素 ; 而 Cushing 综合征腺瘤只分泌皮质醇, 不分泌醛固酮大部分醛固酮 - 皮质醇共分泌瘤患者均表现为耐药的顽固性高血压伴有电解质的紊乱约 14% 的患者则主要表现为典型的皮质醇增多症出现 Cushing 综合征典型的临床症状的约占 24%, 另外约 74% 的患者表现为亚临床或者临床前期皮质醇增多症 [13] 本组 A/CPA 血钾正常 [(4.00±0.29 )mmol/l], 而单纯 APA 组则存在典型的低钾血症 [(3.15±0.72)mmol/L], 二者差异有统计学意义 (P=0.032)( 表 5) 本组 5 例 A/CPA 均未出现典型的 Cushing 综合征表现, 因此, 对于临床上典型的原发性醛固酮增多症患者, 仍应常规进行皮质醇激素水平的相关检测, 以除外亚临床型 Cushing 综合征可能值得一提的是 : 通常 A/CPA 肿瘤比单纯的 APA 大 (26.2 mm vs. 15 mm), 因此更容易被检查出来 [14-15]

5 6862 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 8 月第 7 卷第 15 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),August 1,2013,Vol.7,No.15

6 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 8 月第 7 卷第 15 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),August 1,2013,Vol.7,No 本组 5 例 A/CPA 肿瘤的最大直径 (3.48±1.51)cm, 比单纯醛固酮腺瘤 (1.61±0.36)cm 大, 差异具有统计学意义 (P=0.006), 与文献报道相符 ( 表 5) A/CPA 诊断的明确将影响其治疗及术后处理由于 A/CPA 具有皮质醇分泌功能, 可能抑制腺瘤旁正常的肾上腺皮质组织分泌皮质醇的功能故对于伴有皮质醇分泌功能的原发性醛固酮增多症, 术后应按 Cushing 综合征的术后处理要求, 予补充皮质醇激素, 预防肾上腺皮质危象的发生本组 1 例 ( 表 3 中例 10) 术后未常规进行激素替代治疗, 术后即出院心率快, 头晕乏力等不适, 出院后 1 d 再入院予激素补充治疗后症状缓解另外, 在原发性醛固酮增多症中发现亚临床皮质醇增多症是避免肾上腺静脉采样 (adrenal vein sampling,avs) 结果误读的关键 [16] 参考文献 [1] Ramanjaneya M, Conner AC, Chen J, et al. Orexin-stimulated MAP kinase cascades are activated through multiple G-protein signalling pathways in human H295R adrenocortical cells: diverse roles for orexins A and B. J Endocrinol,2009,202: [2] Satoh M, Nakamura M, Saitoh H, et al. Aldosterone synthase (CYP11B2) expression and myocardial fibrosis in the failing human heart. Clin Sci, 2002,102: [3] Adachi J, Hirai Y, Terui K, et al. A report of 7 cases of adrenal tumors secreting both cortisol and aldosterone. Intern Med,2003,42: [4] Willenberg HS, Späth M, Maser-Gluth C, et al. Sporadic solitary aldosterone- and cortisol-co-secreting adenomas: endocrine, histological and genetic findings in a subtype of primary aldosteronism. Hypertens Res,2010, 33: [5] Okura T, Miyoshi K, Watanabe S, et al. Coexistence of three distinct adrenal tumors in the same adrenal gland in a patient with primary aldosteronism and preclinical Cushing's syndrome. Clin Exp Nephrol, 2006, 10: [6] Satoh F, Murakami O, Takahashi K, et al. Double adenomas with different pathological and hormonal features in the left adrenal gland of a patient with Cushing's syndrome. Clin Endocrinol, 1997, 46: [7] Saito T, Ikoma A, Saito T, et al. Possibly simultaneous primary aldosteronism and preclinical Cushing's syndrome in a patient with double adenomas of right adrenal gland. Endocr J, 2007, 54: [8] Ganguly A. Cellular origin of aldosteronomas. Clin Investig,1992, 70: [9] Shigematsu K, Nishida N, Sakai H, et al. Primary aldosteronism with aldosterone-producing adenoma consisting of pure zona glomerulosa-type cells in a pregnant woman. Endocr Pathol, 2009, 20: [10] Boulkroun S, Samson-Couterie B, Dzib JF, et al. Adrenal cortex remodeling and functional zona glomerulosa hyperplasia in primary aldosteronism. Hypertension, 2010, 56: [11] Shigematsu K, Kawai K, Irie J, et al. Analysis of unilateral adrenal hyperplasia with primary aldosteronism from the aspect of messenger ribonucleic acid expression for steroidogenic enzymes: a comparative study with adrenal cortices adhering to aldosterone-producing adenoma. Endocrinology, 2006,147: [12] Nishimoto K, Nakagawa K, Li D, et al. Adrenocortical zonation in humans under normal and pathological conditions. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95: [13] Späth M, Korovkin S, Antke C, et al. Aldosterone- and cortisol-co-secreting adrenal tumors: the lost subtype of primary aldosteronism. Eur J Endocrinol, 2011, 164: [14] Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93: [15] Allan CA, Kaltsas G, Perry L, et al. Concurrent secretion of aldosterone and cortisol from an adrenal adenoma-value of MRI in diagnosis. Clin Endocrinol, 2000, 53: [16] Fallo F, Bertello C, Tizzani D, et al. Concurrent primary aldosteronism and subclinical cortisol hypersecretion: a prospective study. J Hypertens, 2011, 29: ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 郝锐 ) 张开颜, 刘春晓, 郑嘉欣, 等. 原发性醛固酮增多症合并亚临床型皮质醇增多症临床特点及其发病机制探讨 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2013,7 (15):

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont 210 毛果芸香碱联合拉坦前列素治疗原发性急性闭角型青光眼的疗效观察符元党 1, 郑振优 2, 林再雄 2, 周吉良 1. 昌江黎族自治县中西医结合医院, 海南昌江 572700 2. 海南医学院附属医院眼科, 海南海口 570100 1 摘要 : 目的探讨