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1 第 30 卷第 1 期 2015 年 2 月 天津科技大学学报 Journal of Tianjin University of Science & Technology Vol. 30 No. 1 Feb DOI: /j.issn 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型非等温热分解动力学 周先强, 朱亮, 沙作良, 王彦飞, 杨立斌 ( 天津市海洋资源与化学重点实验室, 天津科技大学海洋科学与工程学院, 天津 ) 摘要 : 通过溶析结晶制备阿德福韦酯 Ⅰ 晶型. 用差示扫描量热分析 (DSC) 粉末 X 射线衍射 (XRD) 方法对 Ⅰ 晶型进行表征, 通过热重分析对 Ⅰ 晶型进行非等温热分解动力学研究, 结果表明阿德福韦酯 Ⅰ 晶型在升温过程中会出现 3 个热分解阶段. 研究了 3 个阶段的热分解过程机理及其分解动力学, 综合运用 FWO(Flynn-Wall-Ozawa) 模型和迭代法分析 3 个阶段的热分解动力学数据, 获得了 3 个阶段的热分解动力学参数和方程. 关键词 : 阿德福韦酯 ; 晶型 ; 热分解 ; 动力学中图分类号 :O736 文献标志码 :A 文章编号 : (2015) Non-isotherm Pyrolysis Kinetics of Adefovir Dipivoxil PolymorphⅠ ZHOU Xianqiang,ZHU Liang,SHA Zuoliang,WANG Yanfei,YANG Libin (Tianjin Key Laboratory of Marine Resources and Chemistry,College of Marine Science and Engineering, Tianjin University of Science & Technology,Tianjin ,China) Abstract:Adefovir dipivoxil polymorphⅠ was prepared with drowning-out approach and its crystal form was charactered by using differential scanning calorimetry and X-ray diffraction methods. Non-isothermal thermogravimetry method was used to study the pyrolysis process of adefovir dipivoxil. It was found that the pyrolysis process can be classified into three decomposition stages. The pyrolysis kinetic equation and parameters at each stage were obtained through analyzing the experimental data using the FWO(Flynn-Wall-Ozawa)model and the iterative method,respectively. Key words:adefovir dipivoxil;polymorphic;pyrolysis;kinetics 阿德福韦酯 (9 {2 [ 双 ( 新戊酰氧甲氧基 ) 磷酯甲氧基 ] 乙基 } 腺嘌呤 ) 是阿德福韦的前体, 在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用 [1]. 阿德福韦酯是一种热不稳定性药物, 易于水解, 且与晶型有关 [2], 已有 10 种阿德福韦酯晶型被发现 [3]. 关于阿德福韦酯多晶型药物的相关性质报道较少, 目前仅有晶型含量测定 [4] 药动学研究以及药物晶型转变及热行为对其稳 [5] 定性有着显著影响等, 对阿德福韦酯 Ⅰ 晶型热稳定性和热分解动力学研究尚未见报道. 本文利用差示扫描量热分析 (DSC) 粉末 X 射线衍射 (XRD) 对阿德福韦酯 Ⅰ 晶型进行表征, 运用热重分析 (TG), 采用非等温动力学中多重扫描速率法研究阿德福韦酯非等温热分解动力学模型和动力学三因子. 根据 35 种热分解机理函数, 利用线性拟合方法确定阿德福韦酯 Ⅰ 晶型热分解可能的机理 [6], 找出阿德福韦酯 Ⅰ 晶型热分解特性, 进一步为阿德福韦酯 Ⅰ 晶型热分解机理研究提供理论参考. 1 材料与方法 1.1 原料和试剂阿德福韦酯 V 晶型, 纯度 99%, 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司星湖生化制药厂. 二氯甲烷, 分析纯, 天津市北联精细化学品开发有限公司 ; 正己烷, 分析纯, 天津市风船化学试剂科技有限公司. 1.2 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型的制备采用溶析结晶方法制备阿德福韦酯 Ⅰ 晶型 [7] : 阿德福韦酯原料溶于二氯甲烷溶剂中, 倒入正己烷中析出, 在 30, 养晶 1.5,h, 抽滤, 烘干, 获得阿德福韦酯 收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 周先强 (1988 ), 男, 安徽人, 硕士研究生 ; 通信作者 : 朱 亮, 副教授,zhuliang@tust.edu.cn.

2 2015 年 2 月周先强, 等 : 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型非等温热分解动力学 47 Ⅰ 晶型样品. 1.3 实验方法 DSC 分析采用德国 Netzsch 公司的 200 F3 型差示扫描量热分析仪, 参比样为铝坩埚, 加盖铝坩埚, 氮气气氛, 氮气流量为 50,mL/min; 取样品质量在 DSC 的灵敏度范围内, 升温范围 20~120,, 升温速率为 10,K/min. XRD 分析采用 XD 3 型转靶 X 射线衍射仪,Cu 靶, 管电压 40,kV, 管电流 100,mA, 石墨单色器, 扫描范围为 5 ~50, 扫描速度 4 /min, 步长 TG 分析采用德国 Mettler 公司的 209 F3 型热重分析仪,Al 2 O 3 坩埚, 氮气气氛, 升温范围为 25~ 400,, 取样品质量在 TG 的灵敏度范围内, 升温速率分别为 ,K/min. 图 2 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型的 XRD 谱图 Fig. 2 XRD patterns of adefovir dipivoxil polymorphⅠ 2.2 热重分析通过热重分析评价纯阿德福韦酯 Ⅰ 晶型在氮气气氛下的热稳定性. 不同升温速率下的 TG 和 DTG 曲线分别见图 3 和图 4, 热重分析数据见表 1. 2 结果与讨论 2.1 晶型表征阿德福韦酯 Ⅰ 晶型通过 XRD 以及 DSC 来表征.DSC 曲线 ( 图 1) 显示, 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型的熔点为 103,. 从 DSC 曲线看出只有单峰, 说明纯度接近 100%. XRD 特征峰 ( 图 2) 位于 , 与文献 [8] 报道的一致. 图 3 Fig. 3 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型在不同升温速率下的 TG 曲线 TG curves of adefovir dipivoxil polymorphⅠat different heating rates 图 1 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型的 DSC 曲线 Fig. 1 DSC curve of adefovir dipivoxil polymorphⅠ 图 4 Fig. 4 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型在不同升温速率下的 DTG 曲线 DTG curves of adefovir dipivoxil polymorphⅠat different heating rates 升温速率 / (K min -1 ) 表 1 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型的 TG 和 DTG 数据 Tab. 1 Data of TG and DTG of adefovir dipivoxil polymorphⅠ 第 1 阶段第 2 阶段第 3 阶段 失重 / 峰值温度 / % T 1 T 2 失重 / % 峰值温度 / 失重 / % 峰值温度 /

3 48 天津科技大学学报第 30 卷第 1 期 由图 4 及表 1 可见 : 热分解主要分 3 个失重阶段, 属于多步骤固相反应, 随着升温速率的增加, 阿德福韦酯的热分解起始温度 (T 5%) 和最大失重速率峰值温度 T max 均向高温方向移动, 出现滞后现象 ; 第 1 失重区域位于 25~240,, 失重最大, 属于主要分解阶段, 在 180~220, 出现 2 个失重速率峰值, 可能原因是, 第 1 阶段反应过程属于多元反应, 所以会出现另一个峰值温度 ; 第 2 失重区域位于 203 ~ 308,, 大概在 260~287, 出现失重速率峰值 ; 第 3 失重区域位于 270~343,, 在 343, 左右分解趋于稳定, 在 288~325, 出现失重速率峰值. 理论上, 阿德福韦酯含碳量为 47.8%, 但是最后剩余物质量分数为 54.46%, 说明分解到最后剩余的物质不完全是碳. 2.3 热分解动力学在线性加热条件下, 固体物质热分解的动力学方程通常可以用式 (1) 表示 [8]. A = exp( E/ RT) f( α) (1) dt β 式中 :α 为 t 时刻的失重率,%, 即分解的物质质量与初始质量比 ;A 为指前因子,s -1 ;E 为活化能,J/mol; R 为气体常数,8.314,J/(mol K);T 为样品的绝对温度,K;f(α) 为机理函数的微分形式 ;β 为线性升温速率,K/min. 式 (1) 方程可衍生出 FWO(Flynn-Wall- Ozawa) 模型, 此模型是根据不同升温速率曲线上相同反应程度 α 所对应的不同温度来计算相应体系的 [9] 活化能.FWO 模型的方程为 lg lg AE ( ) E β = RG α (2) RT 式中,G(α) 为机理函数的积分形式 [10]. 该方法是通过 lg,β 与 1/T 成线性关系确定 E 值, 不需要考虑具体反应机理, 避免了由于反应机理的不同假设所带来的误差. 迭代法也可估算热分解反应的活化能. β AE E ln = ln (3) α 2 Thx ( ) G( ) R RT x + 18x + 88x + 96x 式中 : hx ( ) =, x = E x + 20x + 120x + 240x+ 120 RT 本研究采用相对失重率区间为 0.2~0.8. 取 t 时刻的相对失重率 α i ( 即在每一个阶段一定温度范围区间分解的物质质量与这一温度范围内初始物质质量之比 ), 利用式 (1) 计算 t 时刻的质量 m t, 由 m t 在 TG 曲线上得到温度 T, 根据 FWO 模型中 lg,β 与 1/T 的线性关系以及迭代法, 分别计算阿德福韦酯 Ⅰ 晶型热分解 3 个阶段的热分解反应活化能及线性相关系数, 结果见表 2. 表 2 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型 3 个阶段的热分解反应活化能及线性相关系数 Tab. 2 Activation energy and linearly dependent coefficient of adefovir dipivoxil polymorphⅠat the three thermogravimetric steps in different conversions calculated with FWO and iterative methods respectively 第 1 阶段第 2 阶段第 3 阶段 α i FWO 模型迭代法 FWO 模型迭代法 FWO 模型迭代法 E/ , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,2 平均值 , , , , , ,0 R 2 根据拟合结果的相关系数可知,FWO 模型更加准确, 分解活化能随着相对失重率有变化, 第 1 阶段热分解活化能 E 1 =160.26,kJ/mol; 第 2 阶段分解活化能 E 2 =170.12,kJ/mol; 第 3 阶段分解活化能 E 3 = ,kJ/mol. 2.4 机理推测本文通过式 (4) 估算热分解动力学机理函数 [11]. x AE e ln G( α) = ln + ln + ln h( x) ln β (4) R x 确定机理函数的方法是, 将相同温度下不同升温速率对应的失重率 α 代入表 3 的 35 种常用热分解动力学机理函数 G(α ) 对应数学表达式中. 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型在每个热分解阶段的原始数据代入 ln,g(α ) 与 ln,β 的线性关系可以获得 ln,g(α ) 与 ln,β 之间的斜率和

4 2015 年 2 月周先强, 等 : 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型非等温热分解动力学 49 相关系数, 最终直线的斜率最接近 -1, 且相关系数较高者是符合要求的. 表 3 35 种常用的热分解动力学机理函数 Tab. 3 Thirty five kinds of most frequently used mechanisms of decomposition process 函数 G(α) 函数名称机理序号 1 α 2 抛物线法则一维扩散,1D 2 α+(1-α )ln(1-α ) Valensi 方程二维扩散,2D 3 l-2/3,α-(1-α) 2/3 G-B 方程三维扩散,3D 4 [1-(1-α) 1/2 ] 2 Jander 方程 二维扩散,2D,n=2 5 [1-(1-α) 1/2 ] 1/2 Jander 方程 二维扩散,2D,n= 1/2 6 [1-(1-α) 1/3 ] 2 Jander 方程 三维扩散,3D,n=2 7 [1-(1-α) 1/3 ] 1/2 Jander 方程 三维扩散,3D,n= 1/2 8 [(1+α) 1/3-1] 2 反 Jander 方程 三维扩散,3D 9 [-ln(1-α)] 1/4 Avrami-Erofeev 方程成核和生长,n=1/4 10 [-ln(1-α)] 3/4 Avrami-Erofeev 方程成核和生长,n=3/4 11 [-ln(1-α)] 2/5 Avrami-Erofeev 方程成核和生长,n=2/5 12 [-ln(1-α)] 1/2 Avrami-Erofeev 方程成核和生长,n=1/2 13 [-ln(1-α)] 2/3 Avrami-Erofeev 方程成核和生长,n=2/3 14 -ln(1-α) Avrami-Erofeev 方程成核和生长,n=1 15 [-ln(1-α)] 3/2 Avrami-Erofeev 方程成核和生长,n=3/2 16 [-ln(1-α)] 2 Avrami-Erofeev 方程成核和生长,n=2 17 [-ln(1-α)] 3 Avrami-Erofeev 方程成核和生长,n=3 18 [-ln(1-α)] 4 Avrami-Erofeev 方程成核和生长,n=4 19 α 1/4 Mampel Power 法则 n=1/4 20 α 1/3 Mampel Power 法则 n=1/3 21 α 1/2 Mampel Power 法则 n=1/2 22 α Mampel Power 法则相界反应,n=1 23 α 3/2 Mampel Power 法则 n=3/2 24 (1-α) -1-1 化学反应 25 1-(1-α) 1/ (1-α) (1-α) (1-α) (1-α) 1/ (1-α) 1/2 31 (1-α) -1 收缩球状 收缩圆柱状 化学反应 n=1/4 n=2 n=3 n=4 相界反应,n=1/3 相界反应,n=1/2 二级 32 2[1-(1-α) 1/2 ] n=2( 二维 ) 33 (1-α) -1/2 化学反应 2/3 级 34 lnα 指数法则 n=1 35 ln[α/(1-α)] P-T 方程自催化反应 动力学参数计算结果见表 4. 第 1 阶段,10 号动力学函数与升温速率函数建立线性相关后的斜率最接近 -1, 相关系数较高, 机理为成核和生长,n= 3/4; 第 2 阶段,24 号动力学函数与升温速率函数建立线性相关后的斜率最接近 -1, 相关系数较高, 机理遵循 ; 第 3 阶段,13 号动力学函数与升温速率函数建立线性相关后的斜率最接近 -1, 相关系数较高, 机理遵循成核和生长机理,n=2/3. 表 4 不同阶段在不同机理下的动力学参数 Tab. 4 Kinetic parameters in different mechanization and 函数 all phases 第 1 阶段 第 2 阶段 第 3 阶段 序号 斜率 k R 2 斜率 k R 2 斜率 k R , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,1 根据 号动力学函数 G(α) 与 ln,β 之间的线性关系得到截距分别为 , ,4 和 ,6. 已知活化能 E 1 = ,kJ/mol,E 2 = ,kJ/mol,E 3 =254.31,kJ/mol, 根据式 (4) 方程计算得到热分解反应的指前因子 A 1 = , s -1, A 2 = , s -1,A 3 = , s 结语 阿德福韦酯 Ⅰ 晶型热分解过程分为 3 个阶段, 本文分别利用 FWO 模型和迭代法求出活化能以及指

5 50 天津科技大学学报第 30 卷第 1 期 前因子, 估算出每一阶段的机理函数以及动力学方程. 第 1 第 3 阶段热分解机理均属于随机成核和随后增长反应, 机理函数分别为 :G(α)=[-ln(1- α)] 3/4, n=3/4,g(α)=[-ln(1-α)] 2/3, n=2/3; 第 1 第 3 阶段动力学方程分别为 (1 α) ln 1 α ( ) 1/ (1 α) ln 1 α ( ) 1/3 第 2 阶段热分解机理属于化学反应, 机理函数为 G(α)=(1-α) -1-1, 动力学方程为 ( α ) 晶型的表观活化对药物的稳定性产生一定的影响, 关于表观活化能是否对药物溶解度和生物利用度有影响还有待进一步研究. 参考文献 : [1] Marcellin P,Chang T,Lim L G,et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J]. New England Journal of Medicine,2003, 348(9): [2] Starrett J E,Tortolani D R,Russell J,et al. Synthesis, oral bioavailability determination and in vitro evaluation of prodrugs of the antiviral agent 9-[2-(phosphono methoxy)ethyl]adenine(pmea)[j]. Journal of Medici- 2 nal Chemistry,1994,37(12): [3] An J H,Kim W S. Antisolvent crystallization using ionic liquids as solvent and antisolvent for polymorphic design of active pharmaceutical ingredient[j]. Crystal Growth and Design,2013,13(6): [4] 袁钻如, 张爱明, 方江邻. 差示扫描量热法 (DSC) 定量测试阿德福韦酯晶型的研究 [J]. 分析测试技术与仪器,2008,14(2): [5] 池钰, 刘渝, 张晓玉. 4,4' 联 1,2,4 三唑的晶型转变及热分解行为 [J]. 含能材料,2012,20(6): [6] 农韦健. 枞酸热力学特性及其热分解动力学 [D]. 南宁 : 广西大学,2012: [7] An J H,Choi G J,Kim W S. Polymorphic and kinetic investigation of adefovir dipivoxil during phase transformation[j]. International Journal of Pharmaceutics,2012, 422(1/2): [8] Yim J H,Kim W S,Lim J S. Recrystallization of adefovir dipivoxil particles using the rapid expansion of supercritical solutions(ress)process[j]. Journal of Supercritical Fluids,2013,82: [9] 杭祖圣, 谈玲华, 居法银, 等. 非等温热重分析三聚氰胺热分解动力学 [J]. 分析科学学报,2011,27(3): [10] 卢林刚, 张晴, 徐晓楠. 新型膨胀阻燃聚丙烯的热分解动力学研究 [J]. 中国塑料,2009,23(5): [11] Ren Yuanlin,Cheng Bowen,Jiang Anbin,et al. Thermal degradation kinetics of poly(o,o-diethyl-o-allylthiophosphate-co-acryloriitrile)in nitrogen[j]. Journal of Applied Polymer Science,2010,115(6): [12] 杭祖圣, 谈玲华, 黄玉安, 等. 非等温热重法研究 g- C 3, N 4 热分解动力学 [J]. 功能材料,2011,2(42): 责任编辑 : 常涛

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