1458 临床与病理杂志, 2018, 38(7) Keywords blood group is associated with survival in patients with lung adenocarcinoma after radica

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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2018, 38(7) doi: /j.issn View this article at: ABO 血型为肺腺癌患者生存的预后因子 郑燕 1, 秦建军 1,2, 刘先本 1, 邢文群 1, 张瑞祥 1, 王总飞 1, 陈先凯 1,2 1,2, 李印 (1. 郑州大学附属肿瘤医院 / 河南省肿瘤医院胸外科, 郑州 ;2. 中国医学科学院肿瘤医院胸外科, 北京 ) [ 摘要 ] 目的 : 分析 ABO 血型与肺腺癌根治切除术后患者临床病理资料的关系, 以及能否预测生存 方法 : 回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院胸外科 2015 年 10 月 1 日到 2016 年 12 月 31 日连续 177 例接受根治切除手术的肺腺癌病例, 应用卡方检验评估 ABO 血型与临床病理资料的关系, 应用 Kaplan- Meier 生存分析及 Cox 比例风险回归模型分析不同 ABO 血型对总生存的预后价值 结果 :ABO 血型与根治术后腺癌患者临床病理特征无显著相关性 单因素及多因素分析显示 O 型血腺癌患者总生存显著劣于非 O 型血患者 (HR=0.314,95%CI:0.071~0.929,P=0.043) 结论:ABO 血型与根治术后肺腺癌患者生存相关,O 型血患者总生存短于非 O 型血患者 [ 关键词 ] 肺腺癌 ;ABO 血型 ; 预后因子 ABO blood group is a predictor of survival in patients with adenocarcinoma of lung ZHENG Yan 1, QIN Jianjun 1,2, LIU Xianben 1, XING Wenqun 1, ZHANG Ruixiang 1, WANG Zongfei 1, CHEN Xiankai 1,2, LI Yin 1,2 (1. Department of Thoracic Surgery, Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University/Henan Cancer Hospital, Zhengzhou ; 2. Department of Thoracic Surgery, Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing , China) Abstract Objective: To evaluate the association between the ABO blood group and clinicopathologic characteristics in patients with adenocarcinoma of lung after radical surgery and whether the ABO blood group was associated with prognosis. Methods: We retrospectively analyzed the 177 consecutive patients with adenocarcinoma of lung who underwent curative surgical treatment at The Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University between October 1, 2015 and December 31, The Chi-square test was adopted to evaluate the relationship between the ABO blood group and clinicopathologic characteristics. The prognostic value of ABO blood group on overall survival was analyzed using the Kaplan-Meier method and Cox proportional hazard models. Results: There was no significant association between the ABO blood group and clinicopathologic characteristics. Univariate and multivariate analyses showed that the overall survival of patients with blood type O was significantly worse than that of patients with blood type non-o (HR =0.314, 95% CI: , P=0.043). Conclusion: The ABO 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 李印, liyin0825@hotmail.com 基金项目 (Foundation item): 河南省高等学校重点科研项目 (17A320048); 吴阶平基金 ( , ) This work was supported by the Key Research Project from Henan Provincial High Schools (17A320048) and Wu Jieping Fund ( , ), China.

2 1458 临床与病理杂志, 2018, 38(7) Keywords blood group is associated with survival in patients with lung adenocarcinoma after radical surgery. Patients with blood type O have significantly shorter overall survival than patients with blood type non-o. adenocarcinoma of lung; the ABO blood group; prognostic factor 2012 年全球癌症死亡统计显示肺癌位居男性 恶性肿瘤病死率第一位, 女性恶性肿瘤病死率第 二位, 仅次于乳腺癌 [1] 全球年新发男性肺癌患 者 例 [1] 而我国肺癌病死率及发病率不断 升高, 位居全部恶性肿瘤榜首 [2] 肺癌生存期受 很多因素影响, 目前提示预后的有效指标是 TNM 分期 (tumor-node-metastasis,tnm) IA 期非小细 胞肺癌 5 年生存率约 73%, 而 IV 期肺癌 5 年生存率 仅为 13% [3] 然而临床中经常可以观察到同一分 期的患者存在生存差异, 很多学者从患者遗传信 息着手筛选预后突变基因, 如表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,egfr) 突变不仅 能提示靶向治疗有效也是独立的有利预后因素 [4], 类似的如大肿瘤抑制因子 2(large tumor suppressor 2,LATS2) [5] 然而这些生物学指标会随着治疗的 反应而不断变化并不是理想而稳定的预后指标 上世纪 Landsteiner [6] 发现的 ABO 血型, 是第一 个被揭示的多态性遗传表型 因其稳定的遗传性 以及与疾病的相关性, 受到医学研究者的重视 近年来其与恶性肿瘤关系的报道越来越多, 如乳 腺癌 胃癌 胰腺癌 肾癌等 [7] 血型与肺癌发 生及预后关系的报道较少, 而且存在矛盾结论, 2007 年丹麦的一项长达 16 年的大型队列研究, 共 计 例男性入组, 最终结果显示炎症相关因素 在 O 型血的男性更易造成肺癌患者的死亡 [8] 然而 [9] 2013 年 Unal 等共计 81 例的研究发现 ABO 血型与进 展期肺癌患者的预后不相关 2015 年中山大学肿 瘤防治中心回顾性分析研究提示 O 型血与 B 型血是 非小细胞肺癌总生存的有利预后因素 [10] 基于上 述概况, 本研究利用郑州大学附属肿瘤医院 / 河南 省肿瘤医院胸外科前瞻性数据库回顾性分析 ABO 血型对根治切除术后肺腺癌患者生存的影响 1 对象与方法 1.1 对象 本研究由郑州大学附属肿瘤医院 / 河南省肿 瘤医院伦理委员会批准 ( 批准号 : ) 该项 目使用零氪科技肿瘤真实世界数据结构化技术建 立的郑州大学附属肿瘤医院 / 河南省肿瘤医院胸外 科 Linkdoc 真实世界前瞻性数据库 本回顾性研究 连续纳入病例, 入选条件如下 :1) 从 2015 年 10 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日初诊直接接受肺癌根治术的病例 ;2) 术后病理为腺癌 ;3)2002 版国际抗癌联盟 (Union for International Cancer Control,UICC) TNM 分期信息无缺失 ;4) 性别 年龄 血型信息无缺失 排除条件 :1) 排除 R1 切除病例 ;2) 失访病例 ;3) 合并第二原发癌 ;4) 排除腺鳞癌 腺癌可见鳞癌细胞 腺癌合并大细胞 / 小细胞 ;5) 恶性肿瘤病史 依据上述条件本项目纳入连续纳入 177 例患者 全科术后病例接受 Linkcare 随访及胸外科科室随访 术后门诊常规复查项目为胸部增强电子计算机断层扫描 (computed tomography,ct), 颈部及腹部彩超, 如有必要由复查接诊医生决定是否增加复查项目, 如骨扫描或正电子发射型计算机断层扫描显像仪 (positron emission tomography,pet) 上消化道造影 磁共振成像 (magnetic resonance imaging,mri), 胃镜等 复查频率为术后 1 个月复查 1 次, 术后第 1~2 年每 3 个月进行一次复查 ; 术后第 3~5 年, 为每半年复查 ;5 年后每年复查 如不能返回郑州大学附属肿瘤医院 / 河南省肿瘤医院门诊复查, 由研究护士通过电话采集复查结果 1.2 血型检测全部手术患者在术前接受血型鉴定 由郑州大学附属肿瘤医院胸外科护士抽血, 输血科技术员进行血型鉴定 血型鉴定应用全自动血型及配血分析仪 (Ortho-Clinical Diagnostics, 美国 ) 及柱凝集法 ABO 正反定型及 RhD 血型定型试剂卡 (Ortho- Clinical Diagnostics, 美国 ) 1.3 统计学处理应用 R 语言 统计分析软件完成数据分析 ABO 血型分为 O 型组与非 O 型组进行统计分析 计数资料用率 (%) 表示, 分类变量血型与临床资料的关系应用 Pearson 卡方检验或连续校正卡方检验 总生存 (overall survival,os) 的时间定义是从根治手术日期到患者死亡 ( 任何原因 ) 日期间的时间间隔 可能对生存产生影响的临床指标均经过 Kaplan-Meier 生存分析并进行 log-rank 检验 用 Cox 风险比例模型进行多因素分析以鉴别独立预后因素 单因素分析中 P 0.02 的指标以及临床意义较

3 ABO 血型为肺腺癌患者生存的预后因子郑燕, 等 1459 大的指标可纳入 Cox 风险比例模型分析 如双尾检验 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 临床病理资料与血型在 177 例患者中,O 型血患者 48 例 (27.12%), 非 O 型血患者 129 例 (72.88%); 男 101 例 (57.06%), 女 76 例 (42.94%); 年龄 32~78( 中位 61) 岁 O 型血组与非 O 型血组, 组间年龄 性别 烟酒史 糖尿病史 美国癌症联合委员会 (American Joint Committee on Cancer, AJCC) 第 7 版 TNM 的 T 分期 N 分期 总分期差异均无统计学意义 (P>0.05, 表 1) 表 例肺腺癌患者血型与临床病理资料的关系 Table 1 Relation between clinical characteristics and different ABO blood groups in 177 lung adenocarcinoma patients ABO 血型分组 /[ 例 (%)] 临床病理资料总病例数 (%) O 型 (n=48) 非 O 型 (n=129) χ 2 P 年龄 / 岁 <61 83 (46.89) 23 (47.92) 60 (45.51) (53.11) 25 (52.08) 69 (53.49) 性别 女 76 (42.94) 18 (37.50) 58 (44.96) 男 101 (57.06) 30 (62.50) 71 (55.04) 吸烟史 < 无 103 (58.19) 28 (58.33) 75 (58.14) 有 74 (41.81) 20 (41.67) 54 (41.86) 饮酒史 无 116 (65.54) 31 (64.58) 85 (65.89) 有 61 (34.46) 17 (35.42) 44 (34.11) 高血压 无 140 (79.10) 36 (75.00) 104 (80.62) 有 37 (20.90) 12 (25.00) 25 (19.38) 2 型糖尿病 0 >0.999 无 165 (93.22) 45 (93.75) 120 (93.02) 有 12 (6.78) 3 (6.25) 9 (6.98) T 分期 T1 119 (67.23) 28 (58.33) 91 (70.54) T2~3 58 (32.77) 20 (41.67) 38 (29.46) N 分期 N0 119 (67.23) 34 (70.83) 85 (56.89) N1~2 58 (32.77) 14 (29.17) 44 (34.11) 第 7 版 TNM 分期 I~II 期 121 (68.36) 34 (70.83) 87 (67.44) III 期 56 (31.64) 14 (29.17) 42 (32.56)

4 1460 临床与病理杂志, 2018, 38(7) 单因素分析与 Kaplan-Meier 生存分析单因素分析显示仅有不同血型与 OS 密切相关 ( P=0.43), 而年龄 性别 烟酒史 高血压 糖尿病 TNM 分期不影响 OS(P>0.05, 表 2) 本项目随访时间为 0.4~27.0( 中位 16.3) 个月 O 型血组生存期为 (24.31±0.922) 个月, 非 O 型血组生存期为 (25.91±0.33) 个月 Kaplan-Meier 生存分析显示 O 型血组的 OS 显著劣于非 O 型组 (HR=0.314,95%CI 0.071~0.929,P=0.043; 表 2, 图 1) 2.3 Cox 比例风险回归模型 多因素分析显示 O 型血为肺腺癌的独立不 良预后因素 (HR=0.292, 95%CI 0.088~0.970, P=0.045; 表 2) 表 例肺腺癌患者总生存的单因素及多因素分析 Table 2 Univariate and multivariate analyses for overall survival (OS) of 177 lung adenocarcinoma patients 变量 单因素分析多因素分析 HR 95% CI P HR 95% CI P 年龄 (<61 岁 vs 61 岁 ) ~ ~ 性别 ( 男 vs 女 ) ~ 吸烟史 ( 吸烟 vs 不吸烟 ) ~ 饮酒史 ( 饮酒 vs 不饮酒 ) ~ 高血压 ( 有 vs 无 ) ~ 型糖尿病 ( 有 vs 无 ) ~ ~ ABO 血型 (O 型 vs 非 O 型 ) ~ ~ 版 TNM 分期 (I/II vs III) ~ T 分期 (T1 vs T2~3) ~ ~ N 分期 (N0 vs N1~2) ~ ~ 生存曲线 3 讨论 累积生存函数 图 1 O 型血与非 O 型血肺腺癌 (n=177)kaplan-meier 生存曲线 Figure 1 Kaplan-Meier survival curves of lung adenocarcinoma (n=177) in the blood group type O and blood group type non-o 风险数 O 型血 48 非 O 型血组 术后生存时间 / 月 P=0.043 血型分组 O 非 O 本研究共计 177 例肺腺癌患者, 分析显示 ABO 血型与患者临床病理资料没有显著相关性, 单因素 及多因素分析提示 O 血型为总生存的独立不良预后 因素 近年来血型与患癌风险以及癌症患者预后 的关系得到越来越多的关注, 其与乳腺癌 [11] 胃 [12] [13] 癌及胰腺癌的关系均有报道, 提示血型为独 [8] 立预后因子 2007 年丹麦大型队列研究显示炎症 相关因素在 O 型血的男性中更易造成肺癌患者的死 [10] 亡, 本研究结果与其一致 但 2015 年 Li 等针对可 切除肺癌与血型的关系开展了单中心回顾性分析, 提示 O 型血是非小细胞肺癌 OS 的有利预后因素 ABO 血型与癌症关系存在的矛盾结论, 这些矛盾 [10] 可能受一些因素影响 :1) 如 Li 等的研究选取病例

5 ABO 血型为肺腺癌患者生存的预后因子郑燕, 等 1461 的时间段为 2005 至 2009 年, 肺癌靶向治疗在该时 间段逐渐普及, 肺癌的治疗手段经历巨大变革, 对生存的影响可能产生混杂 ;2) 大部分研究选取 了非小细胞肺癌, 病理类型混杂, 不同病理对生 存的影响不可忽视, 鉴于此本研究仅限于肺腺癌 而且严格剔除了合并其他细胞成分的腺癌病例 ; 3) 本研究采用了真实世界前瞻性数据库, 以及结 构化数据技术, 研究者不直接参与数据建库, 数 据更客观 ;4) 不可否认本研究的样本量仅为 177 例, 随访时间较短 其中 68.36% 的病例是 I~II 期肺 腺癌患者, 整体预期寿命较长, 故而单因素及多 因素分析中 TNM 分期未能有效提示预后 ABO 血 型与肺腺癌生存的关系需要长期的随访以及队列 研究予以进一步检验 ABO 血型的分类是由红细胞表面的 A 抗原或 B 抗原决定的, 红细胞表面有上百种抗原, 而 ABO 是最重要的一种血型分类 [14] A, B 抗原不仅仅 在红细胞表面有表达, 在上皮细胞以及内皮细胞 上有表达, 在肺组织中也有表达 [15], 承担细胞黏 附 信号转导 转运等功能 [16] 早在 1953 年就有 [17] 学者发现 A 型血与胃癌相关, 也是第一个报道血 型与癌症关系的研究 自此之后有很多研究尝试 [16] 解释血型与癌症发展的机制, 有学者认为 ABO 抗原参与了肿瘤细胞的黏附以及信号转导, 从而 影响了恶性肿瘤的预后 O 型血人群对有害物质更 容易发生炎症反应产生炎症因子如白介素 -6 C 反 应蛋白, 进而促进恶性肿瘤生长侵袭 [8] 不仅是肺癌, 既往对其他癌种的研究也揭示 [18] O 型血病例的不良预后 Jin 等回顾研究 例 大样本发现喉癌患者 10 年生存率最高为 A 型血病例 67.5%, 而 O 型血病例 10 年生存率仅为 55.5%,O 型 [19] 血患者生存显著劣于其他 ABO 血型患者 Sun 等 发现食管鳞癌 O/B 血型患者的 OS 低于 A/AB 血型病 例 O 型血膀胱尿路上皮癌患者的复发和进展率显 著高于 A/B 型血患者 [20] 上述临床研究均发现 O 型 血癌症患者生存更差 本研究存在一定的局限性 :1) 尽管采用前瞻 性数据库该研究为单中心回顾分析, 回顾分析的 固有缺陷无法避免 ;2) 由于限定了根治切除术后 的病例,ABO 血型是否影响肿瘤转移有待确认 ; 3) 该数据库复发信息尚处于核对整理与结构化阶 段, 无法评估 ABO 血型对肿瘤复发及无病生存期 的影响 ;4) 大部分病例来自河南省, 有一定的地 域局限性 ;5) 该研究纳入的样本量有限, 且中位 随访时间为 16.3 个月, 尚未有达到 3 年随访的病 例, 仍需长期跟踪随访 这些研究缺陷都可能影 响本研究结果的适用范围 综上, 本研究结果显示血型是影响根治术后肺腺癌患者生存的独立预后因素,O 型血肺腺癌患者生存显著劣于非 O 型血患者 该临床研究结果为基础研究提示了方向,O 型血影响肺腺癌患者生存的分子生物学机制及遗传因素值得探索 O 型血与根治术后肺腺癌生存期的关系值得开展多中心大型队列研究 参考文献 1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[ J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): Du JL, Lin X, Zhang LF, et al. Secular trend analysis of lung cancer incidence in Sihui city, China between 1987 and 2011[ J]. Chin J Cancer 2015, 34(8): Woodard GA, Jones KD, Jablons DM. Lung cancer staging and prognosis[ J]. Cancer Treat Res, 2016, 170: Tan WL, Jain A, Takano A, et al. Novel therapeutic targets on the horizon for lung cancer[ J]. Lancet Oncol, 2016, 17(8): e347-e Luo SY, Sit KY, Sihoe AD, et al. Aberrant large tumor suppressor 2 (LATS2) gene expression correlates with EGFR mutation and survival in lung adenocarcinomas[ J]. Lung Cancer, 2014, 85(2): Rous P. Karl Landsteiner [ J]. Biogr Mem Fellows R Soc, 1947, 5(15): Vasan SK, Hwang J, Rostgaard K, et al. ABO blood group and risk of cancer: A register-based cohort study of 1.6 million blood donors[ J]. Cancer Epidemiol, 2016, 44: Suadicani P, Hein HO, Gyntelberg F. ABO phenotypes and inflammation-related predictors of lung cancer mortality: the Copenhagen Male Study a 16-year follow-up[ J]. Eur Respir J, 2007, 30(1): Unal D, Eroglu C, Kurtul N, et al. ABO blood groups are not associated with treatment response and prognosis in patients with local advanced non-small cell lung cancer[ J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013, 14(6): Li N, Xu M, Li CF, et al. Prognostic role of the ABO blood types in Chinese patients with curatively resected non-small cell lung cancer: a retrospective analysis of 1601 cases at a single cancer center[ J]. Chin J Cancer, 2015, 34(10): Park S, Kim KS, Kim JS, et al. Prognostic value of ABO blood types in young patients with breast cancer; a nationwide study in Korean Breast Cancer Society[ J]. Med Oncol, 2017, 34(6): Oh S, Kim N, Kwon JW, et al. Effect of helicobacter pylori eradication and ABO genotype on gastric cancer development[ J]. Helicobacter,

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