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1 918 海南医学院学报 2018,24(09) Journalof Hainan MedicalUniversity DOI: /j.cnki.jhmu 网络出版地址 :htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html 右美托咪定用于颅脑损伤患者术后镇静对神经功能炎症及氧化应激反应的影响林宗钦 1, 李达宇 1, 王海燕 1, 关开泮 2 (1. 广东省惠州市中大惠亚医院重症医学科, 广东惠州 ;2. 广东省广州市中山大学附属第一医院 MICU, 广东广州 ) [ 摘要 ] 目的 : 研究右美托咪定用于颅脑损伤患者术后镇静对神经功能炎症及氧化应激反应的影响. 方法 : 选择惠州市中大惠亚医院 2016 年 6 月 ~2017 年 10 月因颅脑损伤开颅术后送入 ICU 并需要镇静镇痛的患者为研究对象, 根据病史资料将其分为接受右美托咪定术后镇静的 Dex 组接受咪达唑仑术后镇静的对照组. 手术前及手术后 24 48h, 测定血清中神经标志分子炎症反应分子的含量及外周血中氧化应激分子的表达量. 结果 : 与手术前比较, 两组患者手术后 24 48h 血清中 UCHGL1 NSE GFAP sfkn CXCL12 ILG1β sicam1 的含量以及外周血中 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的表达量均显著降低,BDNF NGF 的含量均显著升高且 Dex 组患者手术后 24 48h 血清中 UCHGL1 NSE GFAP sfkn CXCL12 ILG1β sicam1 的含量以及外周血中 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的表达量均显著低于对照组,BDNF NGF 的含量均显著高于对照组. 结论 : 右美托咪定用于颅脑损伤患者术后镇静能够较咪达唑仑更为有效地改善神经功能减轻炎症及氧化应激反应. [ 关键词 ] 颅脑损伤 ; 右美托咪定 ; 炎症反应 ; 氧化应激反应 [ 中图分类号 ]R [ 文献标识码 ]A [ 文章编号 ]1007G1237(2018)09G0918G05 Efectsofpostoperativedexmedetomidinesedationonnervefunction,inflammationandoxiG dativestressinpatientswithcraniocerebralinjury LINZongGqin 1,LIDaGyu 1,WANG HaiGyan 1,GUAN KaiGpan 2 (1.DepartmentofCriticalCare Medicine,HuiYa HospitaloftheFirstAfiliated Hospital,SunYatGsenUniversity,Huizhou, GuangdongProvince,516081,China;2.MedicalIntensiveCareUnit,theFirstAfiliated Hospital,SunYatGsenUniversity,GuangG zhou,guangdongprovince,510000,china) [FoundationProject]:ThisstudywassupportedbyScienceandTechnologyPlanProjectofHuizhouCityinGuangdongProvince (grantno ). [Author]:LIN ZongGqin (1976G),Male,FujianGutian,AtendingPhysician,M.M.,EGmail:yu @163.com. Received:2018G04G02 Revised:2018G04G07 JHMC,2018;24(9):918G922 Viewfromspecialist:Itiscreative,andofcertainscientificandeducationalvalue. [ABSTRACT]Objective:Tostudytheefectsofpostoperativedexmedetomidinesedationonnervefunction,inflammation andoxidativestressinpatientswithcraniocerebralinjury.methods:patientswhowereadmitedtoicuandneededsedation andanalgesiaaftercraniocerebralinjurycraniotomyinhuiyahospitalbetweenjune2016andoctober2017wereselectedasthe researchsubjectsanddividedintothedexgroupwhoreceivedpostoperativedexmedetomidinesedationandthecontrolgroup whoreceivedpostoperativemidazolam sedationaccordingtothehistorydata.thelevelsofnerve markersandinflammation moleculesinserumaswelastheexpressionofoxidativestressmoleculesinperipheralbloodweremeasuredbeforesurgeryas welas24hand48haftersurgery.results:comparedwiththosebeforesurgery,uchgl1,nse,gfap,sfkn,cxcl12, ILG1βandsICAM1levelsinserumaswelasNrf2,NQO1,HO1,NOX2andNOX4expressioninperipheralbloodofboth [ 基金项目 ] 广东省惠州市科技计划项目 ( ) [ 作者简介 ] 林宗钦 (1976G), 福建省古田县人, 主治医师, 硕士, yu @163.com. [ 收稿日期 ]2018G04G02 [ 修回日期 ]2018G04G07 网络出版时间 :2018G04G1114:21:21

2 林宗钦等. 右美托咪定用于颅脑损伤患者术后镇静对神经功能炎症及氧化应激反应的影响 919 groupsdecreasedsignificantlywhereasbdnfandngflevelsincreasedsignificantly24hand48haftersurgery,anduchgl1, NSE,GFAP,sFkn,CXCL12,ILG1βandsICAM1levelsinserumaswelasNrf2,NQO1,HO1,NOX2andNOX4expresG sioninperipheralbloodofdexgroup24hand48haftersurgeryweresignificantlylowerthanthoseofcontrolgroupwhereas BDNFandNGFlevelsweresignificantlyhigherthanthoseofcontrolgroup.Conclusion:DexmedetomidineforpostoperativeseG dationcanbemoreefectivethanmidazolamtoimprovethenervefunction,reducetheinflammationandoxidativestressinpag tientswithcraniocerebralinjury. [KEY WORDS]Craniocerebralinjury;Dexmedetomidine;Inflammation;Oxidativestress 颅脑损伤是临床上常见的危重症, 多种严重的外伤引起, 神经功能在原发性损伤因素及继发性损伤因素的持续作用下会出现显著的损害, 虽然通过手术清创治疗能够有效去除原发性损伤因素对神经功能的损害作用, 但氧化应激炎症反应等继发性损伤因素仍持续存在, 部分患者在术后会遗留不同程度的神经功能异常并出现相应的临床症状体 [1,2] 征. 在临床实践中, 手术治疗后仍需继续通过药物镇静来预防焦虑躁动等并发症的发生, 进而最大限度的减轻氧化应激炎症反应等继发性损伤因素对神经功能的损害. 右美托咪定是近年来新发展起来的镇静药物, 作用于 α2 肾上腺素能受体并使其 [3] 激活, 进而能够起到抗炎抗氧化的作用. 本研究分析了右美托咪定用于颅脑损伤患者术后镇静对神经功能炎症及氧化应激反应的影响. 1 资料与方法 1.1 病例入组方法选择惠州市中大惠亚医院 2016 年 6 月 ~2017 年 10 月因颅脑损伤开颅术后送入 ICU 并需要镇静镇痛的患者为研究对象, 所有患者因颅脑损伤入院急诊进行手术治疗, 术后 GCS 评分 7~13 分双侧瞳孔对光反射存在, 病史资料完整且血清标本外周血 RNA 标本留存完备. 根据病史资料中术后镇静药物不同分为 Dex 组和对照组.Dex 组共 30 例, 包括男性 22 例女性 8 例, 年龄 34~55 岁, 术后 GCS 评分 (9.22±1.05) 分 ; 对照组共 28 例, 包括男性 19 例女性 9 例, 年龄 33~58 岁, 术后 GCS 评分 (9.15±1.09) 分. 两组患者一般资料的比较无显著性差异 (P>0.05), 具有可比性. 1.2 术后镇静方法 Dex 组患者经中心静脉微量泵给予右美托咪定 ( 江苏恒瑞医药 ), 首先给予负荷剂量 1μg/kg 输注时间 10 min, 而后根据评估镇静深度的 Ramsay 评分法 3~4 分来调整维持泵注剂量 (0.2~0.7μg/kg/h); 对照组患者经中心静脉微量泵给予咪达唑仑 ( 江苏恩华药业 ), 首先给予负荷剂量 0.05 mg/kg 输注时间 10min, 而后也根据 Ramsay 评分法 3~4 分来调整维持泵注剂量 (0.05~0.20 mg/kg/h) 的速度持续输注. 1.3 血清指标测定方法手术前及手术后 24 48h, 采集肘静脉血后离心得到血清, 按照 Elisa 试剂盒说明书的步骤进行操作, 测定 UCHG L1 NSE GFAP BDNF NGF sfkn CXCL12 ILG1β sig CAM1 的含量. 1.4 外周血指标测定方法手术前及手术后 24 48h, 采集肘静脉血后按照全血 RNA 抽提试剂盒说明书的步骤进行操作, 分离 RNA 后进行荧光定量 PCR 反应, 根据反应所得数据计算 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的 mrna 表达量. 1.5 统计学处理采用 SPSS21.0 软件录入数据并对两组间计量资料的差异进行 t 检验分析, 按照 P<0.05 判断差异有统计学意义. 2 结果 2.1 血清中神经标志分子的含量手术前及手术后 24 48h, 两组患者血清中神经标志分子 UCHGL1(ng/mL) NSE(ng/mL) GFAP(pg/mL) BDNF (pg/ml) NGF(pg/mL) 的分析如下 : 与手术前比较, 两组患者手术后 24 48h 血清中 UCHGL1 NSE GFAP 的含量均显著降低,BDNF NGF 的含量均显著升高 (P<0.05); 两组患者手术前血清中 UCHGL1 NSE GFAP BDNF NGF 的含量无显著性差异 (P>0.05), 手术后 24 48h 血清中 UCHGL1 NSE GFAP BDNF NGF 的含量有显著性差异 (P<0.05), 且 Dex 组患者手术后 24 48h 血清中 UCHGL1 NSE GFAP 的含量均显著低于对照组,BDNF NGF 的含量均显著高于对照组. 见表 1. 表 1 两组手术前后血清中 UCHGL1 NSE GFAP BDNF NGF 的变化 ( x±s) 组别 n 时间 UCHGL1 NSE GFAP BDNF NGF Dex 组 30 手术前 42.8± ± ± ± ±0.78 术后 24h 29.3±4.1 & 34.1±4.7 & 2.11±0.28 & 11.36±1.44 & 9.84±1.09 & 术后 48h 22.6±3.2 & 27.2±3.1 & 1.78±0.20 & 14.25±1.89 & 13.28±1.44 & 对照组 28 手术前 43.4± ± ± ± ±0.81 术后 24h 35.2± ± ± ± ±1.25 术后 48h 31.3± ± ± ± ±1.35

3 920 海南医学院学报 Vol 24No 09 May 血清中炎症反应分子的含量手术前及手术后 24 48h, 两组患者血清中炎症反应分子 sfkn CXCL12 ILG1β sicam1 的分析如下 : 与手术前比较, 两组患者手术后 24 48h 血清中 sfkn CXCL12 ILG1β sicam1 的含量均显著降低 (P <0.05); 两组患者手术前血清中 sfkn CXCL12 ILG1β sicam1 的含量无显著性差异 (P >0.05), 手术后 24 48h 血清中 sfkn CXCL12 ILG1β sig CAM1 的含量有显著性差异 (P<0.05), 且 Dex 组患者手术后 24 48h 血清中 sfkn CXCL12 ILG1β sicam1 的含量均显著低于对照组. 见表 2. 表 2 两组手术前后血清中 sfkn CXCL12 ILG1β sicam1 的变化 (ng/ml, x±s) 组别 n 时间 sfkn CXCL12 ILG1β sicam1 Dex 组 30 手术前 1.78± ± ± ±85.2 术后 24h 1.12±0.14 & 13.74±1.98 & 4.02±0.55 & 401.5±56.2 & 术后 48h 0.89±0.11 & 9.39±1.15 & 2.98±0.46 & 316.5±44.8 & 对照组 28 手术前 1.82± ± ± ±81.3 术后 24h 1.54± ± ± ±68.2 术后 48h 1.27± ± ± ± 外周血中氧化应激指标的表达量手术前及手术后 24 48h, 两组患者外周血中氧化应激指标 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的分析如下 : 与手术前比较, 两组患者手术后 24 48h 外周血中 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的表达量均显著降低 (P <0.05); 两组患者手术前外周血中 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的表达量无显著性差异 (P >0.05), 手术后 24 48h 外周血中 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的表达量有显著性差异 (P<0.05), 且 Dex 组患者手术后 24 48h 外周血中 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的表达量均显著低于对照组. 见表 3. 表 3 两组手术前后外周血中 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的变化 ( x±s) 组别 n 时间 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 Dex 组 30 手术前 1.08± ± ± ± ±0.16 术后 24h 0.58±0.07 & 0.62±0.08 & 0.52±0.07 & 0.65±0.08 & 0.51±0.06 & 术后 48h 0.41±0.05 & 0.45±0.06 & 0.37±0.05 & 0.40±0.06 & 0.33±0.05 & 对照组 28 手术前 1.02± ± ± ± ±0.16 术后 24h 0.79± ± ± ± ±0.08 术后 48h 0.54± ± ± ± ± 讨论颅脑损伤手术后的镇静治疗对改善患者的神经功能具有积极价值, 有效的镇静能够预防焦虑躁动等并发症的发生, 同时也能减轻氧化应激炎症反应等继发性损伤因素对神经功能的损害. 右美托咪定是以 α2 肾上腺素能受体为作用靶点的新型镇静药物, 能够作用于突触前膜突触后膜以及蓝斑核上的 α2 肾上腺素能受体, 使受体激活后能够使去甲肾上腺素等神经递质的释放受到抑制, 进而起到镇静 [4] 效应. 近年来也有研究证实, 右美托咪定不仅具有镇静作用, 还能在镇静的同时发挥抗炎及抗氧化 [5,6] 活性. 已有研究报道, 与咪达唑仑比较, 右美托咪定用于颅脑损伤的治疗能够在更短的时间内达到镇静目标减少芬太尼的用量并缩短机械通气的时 [7] 间. 由此也提示右美托咪定能够在颅脑损伤的治疗过程中起到更为理想的镇静作用, 但关于右美托咪定对颅脑损伤患者神经功能损害及炎症反应氧化应激反应等继发性损伤因素的影响尚未明确. 颅脑损伤病程中神经功能损害的直接原因是中枢神经系统内神经元及神经胶质细胞的破坏, 伴随细胞的破坏, 细胞内相应的分子释放进入血液循环. UCHGL1 是在神经元及神经胶质细胞内均有表达 [8] 的催化酶, 参与氨基酸的代谢 ;NSE GFAP 是分别表达与神经元神经胶质细胞的分子, 前者参与能 [9,10] 量代谢后者参与细胞骨架的形成.BDNF NGF 是具有神经营养作用的细胞因子, 神经功能损害过程中细胞的破坏会直接影响细胞因子的合成和 [11,12] 分泌. 通过分析手术前后上述神经标志分子含量的变化可知 : 与手术前比较, 两组患者手术后血清中 UCHGL1 NSE GFAP 的含量均显著降低, BDNF NGF 的含量均显著升且 Dex 组患者手术后血清中 UCHGL1 NSE GFAP 的含量均显著低于对照组,BDNF NGF 的含量均显著高于对照组. 这就说明咪达唑仑和右美托咪定用于颅脑损伤术后镇

4 林宗钦等. 右美托咪定用于颅脑损伤患者术后镇静对神经功能炎症及氧化应激反应的影响 921 静均能减轻神经损伤改善神经营养状态, 并且右美托咪定对神经损伤的减轻作用以及对神经营养状态的改善作用较咪达唑仑更为显著. 炎症反应的过度激活是颅脑损伤发生后造成神经功能损害重要的继发性病理因素, 多种炎症细胞 [13] 因子在该过程中大量合成和分泌.sFkn 是神经特异性趋化蛋白 Fkn 的可溶性形式, 能够促进多种炎症细胞向颅脑损伤部位的趋化运动增加炎症细 [14] 胞在局部的浸润 ;CXCL12 是通过 CXCL12/CXG CR4 轴发挥作用的趋化因子, 作用于相应的受体后能够趋化多种炎症细胞向颅脑损伤局部迁移浸 [15] 润 ;ILG1β 是白细胞介素家族中具有促炎活性的 [16] 成员, 能够启动炎症反应的级联放大激活 ;sig CAM1 是细胞间黏附分子 ICAM1 的可溶性形式, 能够介导细胞间的黏附并促进炎症细胞向病灶的黏 [17] 附, 有利于炎症反应的放大. 通过分析手术前后上述炎症反应分子含量的变化可知 : 与手术前比较, 两组患者手术后血清中 sfkn CXCL12 ILG1β sig CAM1 的含量均显著降低, 且 Dex 组患者手术后血清中 sfkn CXCL12 ILG1β sicam1 的含量均显著低于对照组. 这就说明咪达唑仑和右美托咪定用于颅脑损伤术后镇静均能减少炎症细胞因子的分泌抑制炎症反应的激活, 并且右美托咪定对炎症反应的抑制作用较咪达唑仑更为显著. 氧化应激反应的过度激活是颅脑损伤病程中引起神经功能损害另一重要的继发性病理因素, 氧自由基的大量生成能够造成颅脑损伤局部的细胞发生 [18,19] 氧化性损害.NOX 家族中的 NOX2 和 NOX4 是中枢神经系统内催化氧自由基生成的重要来源, 在神经元和胶质细胞中均有表达, 外界致伤病理因素能够增加 NOX2 NOX4 的表达并增加氧自由基 [20,21] 的生成.Nrf2 通路是中枢神经系统内重要的抗氧化信号通路, 在生理条件下与 Keap1 互相结合并处于抑制状态 ; 当氧自由基大量生成时,Nrf2 代偿性表达增多并与 Keap1 发生解离, 进而通过下游 ARE 反应元件来启动 NQO1 HO1 的表达并发挥 [22,23] 抗氧化作用. 通过分析手术前后上述氧化应激分子表达量的变化可知 : 与手术前比较, 两组患者手术后外周血中 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的表达量均显著降低且 Dex 组患者手术后外周血中 Nrf2 NQO1 HO1 NOX2 NOX4 的表达量均显著低于对照组. 这就说明咪达唑仑和右美托咪定用于颅脑损伤术后镇静均能减少氧自由基生成的来源抑制氧化应激反应的激活, 并且右美托咪定对氧化应激反应的抑制作用较咪达唑仑更为显著. 右美托咪定用于颅脑损伤患者术后镇静能够较咪达唑仑更为有效地改善神经功能, 同时能够发挥抗炎及抗氧化活性, 减轻病程中的炎症及氧化应激反应. 参考文献 1 HackenbergK,UnterbergA.Traumaticbraininjury[J].NerG venarzt,2016,87(2):203g PatetC,SuysT,CarteronL,etal.Cerebrallactatemetabolism aftertraumaticbraininjury [J].Curr NeurolNeurosciRep, 2016,16(4):31. 3 TsaousiGG,LampertiM,BilotaF.Roleofdexmedetomidine forsedationinneurocriticalcarepatients:aqualitativesystemg aticreviewandmetaganalysisofcurrentevidence[j].clinneug ropharmacol,2016,39(3):144g LuoX,ZhengX,HuangH.ProtectiveefectsofdexmedetomiG dineonbrainfunctionofgliomapatientsundergoingcraniotomy resectionanditsunderlyingmechanism [J].ClinNeurolNeuroG surg,2016,146:105g TsaousiGG,LampertiM,BilotaF.RoleofDexmedetomidine forsedationinneurocriticalcarepatients:aqualitativesystemg aticreviewandmetaganalysisofcurrentevidence[j].clinneug ropharmacol,2016,39(3):144g LuoX,ZhengX,HuangH.ProtectiveefectsofdexmedetomiG dineonbrainfunctionofgliomapatientsundergoingcraniotomy resectionanditsunderlyingmechanism [J].ClinNeurolNeuroG surg,2016,146:105g 唐泽, 陶武, 王念, 等. 右美托咪定与咪达唑仑在重症颅脑损伤患者术后镇静效果中的比较 [J]. 重庆医学,2016,45(13):1820G ShahjoueiS,SadeghiGNainiM,YangZ,etal.Thediagnostic valuesofuchgl1intraumaticbraininjury:a metaganalysis [J].BrainInj,2018,32(1):1G17. 9 MaY,XuG,WeiF,etal.Carbondotsbasedimmunosorbent assayforthedetermination of GFAPin human serum [J]. Nanotechnology,2018,29(14): ThelinEP,JeppssonE,FrostelA,etal.UtilityofneuronGspeG cificenolaseintraumaticbraininjury;relationstos100blevels, outcome,andextracranialinjuryseverity[j].critcare,2016, 8(20): TateiwaH,KawanoT,NishigakiA,etal.TheroleofhippG ocampalbraingderivedneurotrophicfactorinagegrelateddiferg encesinneuropathicpainbehaviorinrats [J].LifeSci,2018, 15(197):56G ChiaretiA,ContiG,FalsiniB,etal.IntranasalNerveGrowth Factoradministrationimprovescerebralfunctionsinachildwith

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902 海南医学院学报 2018,24(09) Journalof Hainan MedicalUniversity DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20180416.002 网络出版地址 :htp://kns.cnki.net/kcms/detail/46.1049.r.20180416.1031.004.html 急性心肌梗死患者外周血单个核细胞 TLR4 表达量与心肌损伤炎症应激反应