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1 492 海南医学院学报 2018,24(04) Journalof Hainan MedicalUniversity DOI: /j.cnki.jhmu 网络出版地址 :htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html DPPG4 抑制剂联合二甲双胍对 2 型糖尿病患者血糖控制 氧化应激及炎症反应的影响 王科峰 1, 柴林燕 2, 张允东 3, 高海燕 1 (1. 西安医学院第二附属医院内分泌科, 陕西西安 ;2. 西安交通大学第一附属医院肿瘤放疗科, 陕西西安 ; 3. 西安医学院第二附属医院外科, 陕西西安 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 DPPG4 抑制剂联合二甲双胍对 2 型糖尿病 (T2DM) 患者血糖控制 氧化应激及炎症反应的影响. 方法 : 选择 2016 年 3 月 ~2017 年 4 月在我院接受治疗的初诊 T2DM 患者 138 例, 经随机数表法分为常规组 联合治疗组, 各 69 例. 常规组患者接受二甲双胍单药治疗, 联合治疗组患者接受 DPPG4 抑制剂联合二甲双胍. 对比两组患者治疗前后血糖控制程度 氧化应激相关指标及炎症因子含量的差异. 结果 : 治疗前, 两组外周血中血糖指标水平, 血清中氧化应激指标及炎症介质含量的差异无统计学意义 (P>0.05). 治疗 4 周后, 联合治疗组外周血中血糖指标空腹血糖 (FBG) 胰岛素抵抗指数 (HOMAGIR) 水平低于常规组 ; 血清中氧化应激指标丙二醛 (MDA) 脂质过氧化氢 (LHP) 含量低于常规组 (P<0.05), 谷胱甘肽过氧化物酶 (GSHGPx) 总抗氧化能力 (TGAOC) 含量高于常规组 (P<0.05); 血清中炎症介质超敏 C 反应蛋白 (hsgcrp) 白介素 G1(ILG1) 白介素 G6(ILG6) 含量低于常规组 (P < 0.05). 结论 :T2DM 患者接受 DPPG4 抑制剂联合二甲双胍治疗, 可更为有效控制患者血糖并抑制全身氧化应激 炎症反应. [ 关键词 ]2 型糖尿病 ;DPPG4 抑制剂 ; 血糖控制 ; 氧化应激 ; 炎症反应 [ 中图分类号 ]R587.1 [ 文献标识码 ]B [ 文章编号 ]1007G1237(2018)04G0492G04 EfectsofDPPG4inhibitorcombined with metforminonbloodglucosecontrol,oxidative stressandinflammatoryresponseinpatientswithtype2diabetesmelitus WANG KeGfeng 1,CHAILinGyan 2,ZHANG YunGdong 3,GAO HaiGyan 1 (1.EndocrinologyDepartment,theSecondAfiliated HospitalofXi'anMedicalUniversity,Xi'an,ShaanxiProvince710038,ChiG na;2.departmentoftumorradiotherapy,thefirstafiliated Hospitalof Xi'anJiaotong University,Xi'an,ShaanxiProvince ,China;3.Surgery Department,theSecond Afiliated Hospitalof Xi'an MedicalUniversity,Xi'an,ShaanxiProvince ,China) [FoundationProject]:ThisstudywassupportedbySpecialScientificResearchProjectofEducationDepartmentofShaanxiProvince(GrantNo.2013JK076). [Author]:WANG KeGfeng (1984G),Male,Xi'anShaanxi,AtendingPhysician,M.M.,EGmail:kfwangw111@163.com. [Correspondenceto]:CHAILinGyan,EGmail:kfwangw111@163.com. Received:2018G01G15 Revised:2018G01G24 JHMC,2018;24(4):492G495 Viewfromspecialist:Itiscreative,andofcertainscientificandeducationalvalue. [ABSTRACT]Objective:ToinvestigatetheefectsofDPPG4inhibitorcombinedwithmetforminonbloodglucosecontrol, oxidativestressandinflammatoryresponseinpatientswithtype2diabetesmelitus(t2dm).methods:138patientswithnewg [ 基金项目 ] 陕西省教育厅专项科研项目 (2013JK0776) [ 作者简介 ] 王科峰 (1984G), 男, 陕西西安人, 主治医师, 硕士研究生, kfwangw111@163.com. [ 通讯作者 ] 柴林燕, 邮箱 :kfwangw111@163.com. [ 收稿日期 ]2018G01G15 [ 修回日期 ]2018G01G24 网络出版时间 :2018G01G2911:07:24

2 王科峰等.DPPG4 抑制剂联合二甲双胍对 2 型糖尿病患者血糖控制 氧化应激及炎症反应的影响 493 lydiagnosedt2dm whoweretreatedinthehospitalbetweenmarch2016andapril2017weredividedintoroutinegroup(n= 69)andcombinedtreatmentgroup(n=69)byrandomnumbertablemethod.Routinegroupweretreatedwithmetforminalone andcombinedtreatmentgroupreceiveddppg4inhibitorcombined with metformintherapy.thediferencesinbloodglucose controlaswelasoxidativestressgrelatedindicatorandinflammatoryfactorcontentswerecomparedbetweenthetwogroupsbeg foreandaftertreatment.results:beforetreatment,thediferencesinbloodglucoseindexlevelsinperipheralbloodaswelas theoxidativestressindexandinflammatory mediatorcontentsinserum werenotstatisticalysignificantbetweenthetwo groups.after4weeksoftreatment,bloodglucoseindexesfbgand HOMAGIRlevelsinperipheralbloodofcombinedtreatG mentgroupwerelowerthanthoseofroutinegroup;oxidativestressindexesmdaandlhpcontentsinserum werelowerthan thoseofroutinegroupwhereasgshgpxandtgaoccontentswerehigherthanthoseofroutinegroup;inflammatorymediators hsgcrp,ilg1andilg6contentsinserum werelowerthanthoseofroutinegroup.conclusion:dppg4inhibitorcombinedwith metformintherapycanefectivelycontrolthebloodglucoseandsuppressthesystemicoxidativestressandinflammatoryreg sponseint2dm patients. [KEY WORDS]type2diabetesmelitus;DPPG4inhibitor;bloodglucosecontrol;oxidativestress;inflammatoryresponse 2 型糖尿病 (T2DM) 近年发病率上升, 部分患者对疾病意识模糊, 初诊时病情已经较为严重, 若不及时采取规律治疗, 远期重要组织脏器并发症发生 [1,2] 率增加. 二甲双胍是初诊 T2DM 患者的最主要治疗药物, 可抑制餐后血糖吸收 增加胰岛素敏感性并减少肝糖原异生, 但目前有案例显示二甲双胍单 [3,4] 药治疗血糖控制不理想.DPPG4 抑制剂可以使 DPPG4 失活, 减少对 GLP 的降解, 从而发挥积极的 [5,6] 降糖作用. 本次研究对比二甲双胍单药治疗 DPPG4 抑制剂联合二甲双胍治疗患者的疗效差异, 以期为远期同类患者治疗方案的制定提供参考 优化 T2DM 患者的治疗结局. 1 资料与方法 1.1 病例资料 138 例初诊 T2DM 患者纳入本次研究, 治疗时间区间为 2016 年 3 月 ~2017 年 4 月, 经随机数表法分为常规组 联合治疗组, 各 69 例. 常规组中男性 35 例 女性 34 例, 年龄 42 ~77 岁 ; 联合治疗组中男性 36 例 女性 33 例, 年龄 40~78 岁. 两组在性别 年龄分布中组间差异不显著 (P>0.05), 具有可比性, 研究计划获本院伦理委员会批准. 纳入标准 :(1) 符合 T2DM 诊断标准 ;(2) 初诊 T2DM; (3) 院外未经自主治疗 ;(4) 本人签署知情同意书. 排除标准 :(1) 长期服用糖皮质激素 ;(2) 合并甲亢 甲减等可能影响血糖的疾病 ;(3) 治疗药物严重过敏 ;(4) 中途退出治疗 ;(5) 妊娠或者哺乳期女性. 1.2 治疗方法常规组患者接受二甲双胍单药治疗, 具体如下 : 二甲双胍片口服,500mg/ 次,2 次 /d. 联合治疗组患者接受 DPPG4 抑制剂联合二甲双胍治疗, 具体如下 : 格列吡嗪片口服,2.5 mg/ 次,3 次 /d. 1.3 观察指标 治疗前及治疗 4 周后, 均留取两组患者的空腹外周血标 本, 采用全自动生化分析仪检测其中血糖指标空腹血糖 (FBG) 胰岛素抵抗指数 (HOMAGIR) 的水平. 进一步分离 上层血清, 采用酶联免疫吸附法检测血清中氧化应激指标丙 二醛 (MDA) 脂质过氧化氢 (LHP) 谷胱甘肽过氧化物酶 (GSHGPx) 总抗氧化能力 (TGAOC) 及炎症介质超敏 C 反应 蛋白 (hsgcrp) 白介素 G1(ILG1) 白介素 G6(ILG6) 的含量. 1.4 统计学处理 血糖指标水平 氧化应激指标含量 炎症介质含量作为 计量资料录入软件 SPSS25.0, 采用 t 检验, 若 P<0.05 则差 异有统计学意义. 2 结果 2.1 血糖指标 两组患者外周血中血糖指标 FBG(mmol/L) HOMAG IR 水平的比较如下 : 治疗前, 两组外周血中 FBG HOMAGIR 水平的差异无统计学意义 (P>0.05). 治疗 4 周后, 两组外 周血中 FBG HOMAGIR 的水平低于治疗前 ; 且联合治疗组 同一时间点外周血中 FBG HOMAGIR 的水平低于常规组 (P<0.05). 见表 1. 表 1 两组外周血中血糖指标水平的比较 ( x±s) FBG HOMAGIR 治疗前治疗 4 周治疗前治疗 4 周 常规组 ± ± ± ±0.23 联合治疗组 ± ± ± ±0.19 t P >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 注 : 相较于组内治疗前, P< 氧化应激指标 两组患者血清中氧化应激指标 MDA(nmol/mL) LHP ( μ mol/l) GSHGPx(g/L) TGAOC(U/ml) 含量的比较如下 : 治疗前, 两组血清中 MDA LHP GSHGPx TGAOC 含量差 异无统计学意义 (P >0.05). 治疗 4 周后, 两组血清中 MDA LHP 含量低于治疗前,GSHGPx TGAOC 含量高于治

3 494 海南医学院学报 Vol 24No 04Feb 2018 疗前 ; 且联合治疗组同一时间点血清中 MDA LHP 的含量 低于常规组,GSHGPx TGAOC 含量高于常规组 (P<0.05). 见表 2. 表 2 两组血清中氧化应激指标含量的比较 ( x±s) MDA LHP GSHGPx TGAOC 治疗前治疗 4 周治疗前治疗 4 周治疗前治疗 4 周治疗前治疗 4 周 常规组 ± ± ± ± ± ± ± ±7.62 联合治疗组 ± ± ± ± ± ± ± ±8.65 t P >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 注 : 相较于组内治疗前, P< 炎症介质两组患者血清中炎症介质 hsgcrp(mg/l) ILG1(pg/ ml) ILG6(pg/mL) 含量的比较如下 : 治疗前, 两组血清中 hsg CRP ILG1 ILG6 含量差异无统计学意义 (P >0.05). 治疗 4 周后, 两组血清中 hsgcrp ILG1 ILG6 的含量低于治疗前 ; 且 联合治疗组血清中 hsgcrp ILG1 ILG6 的含量低于常规组 (P <0.05). 见表 3. 表 3 两组血清中炎症介质含量的比较 ( x±s) hsgcrp ILG1 ILG6 治疗前治疗 4 周治疗前治疗 4 周治疗前治疗 4 周 常规组 ± ± ± ± ± ±0.76 联合治疗组 ± ± ± ± ± ±0.58 t P >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 注 : 相较于组内治疗前, P< 讨论 T2DM 是由胰岛素分泌不足 胰岛素敏感性降低等引起的以慢性高血糖为主要表现的内分泌疾病, 长期血糖紊乱可导致心血管 外周神经 眼等多个重要组织脏器出现严重并发症, 直接威胁患者的 [7] 身心健康. 二甲双胍作为最常用的降糖药物, 已经在临床 T2DM 患者治疗中获得成功应用, 但是单药治疗能否完全恢复患者内环境至正常水平仍存疑, 且有较多学者推荐可加入新型降糖药物 DPPG4 抑制剂进一步扩大疗效 优化患者治疗结局.DPPG 4 抑制剂可增加机体内源性 GIP 含量并加强 GLPG1 活性, 在促进胰岛 β 细胞胰岛素释放同时抑制胰岛 [8,9] α 细胞分泌胰高血糖素, 最终实现降血糖作用. 本次研究将 DPPG4 抑制剂加入 T2DM 患者的整体治疗中, 探讨二甲双胍单药治疗 DPPG4 抑制剂联合二甲双胍治疗的临床获益差异, 为后续临床实践提供借鉴. T2DM 患者存在明显胰岛素抵抗, 具体胰岛素抵抗程度与 T2DM 病情呈正相关. 持续存在的胰岛素抵抗可降低胰岛素的降糖作用, 导致患者空腹 [10G12] 血糖增加并引起后续一系列不良反应发生. 本次研究首先对比两组患者的空腹血糖及胰岛素抵抗程度, 结果显示 : 与治疗前比较, 两组患者治疗后外周血中 FBG HOMAGIR 的水平降低 ; 进一步与 常规组比较, 联合治疗组患者治疗后外周血中 FBG HOMAGIR 的水平降低, 证实 DPPG4 抑制剂 联合二甲双胍治疗可更为有效控制 T2DM 患者的 血糖水平 减轻胰岛素抵抗程度. 氧化应激是 T2DM 发生的主要危险因素, 高血 糖诱导的线粒体超氧阴离子过量产生可损伤线粒体 功能, 损伤 ATP 产生及葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS) [13,14]. 当 ROS 过量产生至损伤细胞水平 时, 同时激活氧化应激及细胞凋亡通路, 诱导胰岛 β 细胞凋亡. 同时线粒体功能障碍是导致胰岛素抵抗 发生的主要原因, 进一步加重 T2DM 病情 [15,16]. 生 理状态下机体氧化产物及抗氧化物质含量保持动态 平衡,T2DM 患者存在明显的氧化产物合成增加 抗氧化能力下降, 具体异常改变程度与 T2DM 病情 一致 [17].MDA LHP 是临床最多见的氧化代谢产 物, 而 GSHGPx TGAOC 则代表机体抗氧化能力, 本 次研究对比两组患者血清中上述氧化应激指标含量 的差异, 结果显示 : 与治疗前比较, 两组患者治疗后 血清中 MDA LHP 的含量均减少,GSHGPx TG AOC 的含量均增加 ; 进一步与常规组比较, 联合治 疗组治疗后血清中 MDA LHP 的含量较低,GSHG Px TGAOC 的含量较高, 证实 DPPG4 抑制剂联合二 甲双胍治疗 T2DM 可更为有效抑制机体氧化应激 反应, 这是患者病情改善的重要标志.

4 王科峰等.DPPG4 抑制剂联合二甲双胍对 2 型糖尿病患者血糖控制 氧化应激及炎症反应的影响 495 T2DM 患者普遍存在微炎症状态, 代谢信号可激活炎症细胞内的信号传导途径并进一步调节下游炎症反应. 长期微炎症状态可导致大量免疫细胞聚 [18,19] 集, 导致组织环境改变, 进一步促进炎症反应. hsgcrp 是最敏感的炎症指标, 是临床公认的预测心血管疾病的危险因子, 目前在血糖控制不佳的糖尿病患者体内发现异常高表达的 hsgcrp [20].ILG1 是典型的促炎介质, 可由 CRP 刺激合成, 其含量与糖尿病患者血糖控制程度密切相关, 持续高表达的 [21] ILG1 多预示着糖尿病患者治疗现状不佳.ILG6 可促进 B 淋巴细胞分化并大量产生 IgG 促进杀伤性 T 淋巴细胞过度激活, 与其他效应因子产生的细 [22] 胞毒作用共同导致胰岛 β 细胞死亡. 同时 ILG6 可升高机体游离脂肪酸浓度并促进脂质过氧化, 增加对胰岛素的抵抗. 本次研究对比两组患者血清中上述炎症因子含量的差异, 结果显示 : 与治疗前比较, 两组患者治疗后血清中 hsgcrp ILG1 ILG6 的含量均降低 ; 进一步与常规组比较, 联合治疗组患者治疗后血清中 hsgcrp ILG1 ILG6 的含量较低, 证实 DPPG4 抑制剂联合二甲双胍可更为有效的控制 T2DM 患者的炎症水平. 在二甲双胍治疗的基础上加入 DPPG4 抑制剂进行联合治疗, 可更为有效控制患者的血糖水平并减轻机体全身氧化应激及炎症反应程度, 是高效可能的降糖方案, 值得在日后临床实践中推广应用. 参考文献 1 RheeSY,WooJT.Response:featuresoflongGstandingkorean type2diabetes melituspatients withdiabeticretinopathy:a studybasedonstandardizedclinicaldata (Diabetes MetabJ 2017;41:393G404)[J].DiabetesMetabJ,2017,41(6):494G YunJS.Leter:featuresoflongGstandingkoreantype2diabetes melituspatients withdiabeticretinopathy:astudybasedon standardizedclinicaldata(diabetesmetabj2017;41:393g404) [J].DiabetesMetabJ,2017,41(6):492G OltS,Oznas O.Investigationofthevitamin B12deficiency withperipheralneuropathyinpatientswithtype2diabetesmelg litustreatedusingmetformin [J].NorthClinIstanb,2017,4 (3):233G Liu Y,JiangX,ChenX.Liraglutideand Metforminaloneor combinedtherapyfortype2diabetespatientscomplicatedwith coronaryarterydisease [J].LipidsHealthDis,2017,16(1): LeeSH,GantzI,RoundE,etal.Arandomized,placeboGconG troledclinicaltrialevaluatingthesafetyandeficacy ofthe oncegweeklydppg4inhibitoromarigliptininpatientswithtype2 diabetes melitusinadequately controled by glimepiride and metformin[j].bmcendocrdisord,2017,17(1):70. 6 GantzI,Chen M,SuryawanshiS,etal.Arandomized,placeG bogcontroledstudy ofthecardiovascularsafety oftheonceg weeklydppg4inhibitoromarigliptininpatientswithtype2diag betesmelitus[j].cardiovascdiabetol,2017,16(1): Saslow LR,DaubenmierJJ,MoskowitzJT,etal.TwelveG monthoutcomesofarandomizedtrialofamoderategcarbohyg drateversusverylowgcarbohydratedietinoverweightadults withtype2diabetesmelitusorprediabetes[j].nutrdiabetes, 2017,7(12): Handelsman Y,Lauring B,GantzI,etal.A randomized, doublegblind,nonginferioritytrialevaluatingtheeficacyand safety of omarigliptin,a oncegweekly DPPG4 inhibitor,or glimepirideinpatientswithtype2diabetesinadequatelycong troledon metformin monotherapy[j].curr Med Res Opin, 2017,33(10):1861G DeyJ.SGLT2inhibitor/DPPG4inhibitorcombinationtherapyG complementarymechanismsofactionformanagementoftype2 diabetesmelitus[j].postgrad Med,2017,129(4):409G Holrah D,Dawson K,KennedyeP,etal.Question:InpaG tientswithtype2diabetes,doesdietsodaconsumptioncontribg utetodeclineinbloodsugarcontrol? [J].JOklaState Med Assoc,2017,110(4):206G ParkC,PagniniF,ReeceA,etal.Bloodsugarlevelfolows perceivedtimeratherthanactualtimeinpeoplewithtype2diag betes[j].procnatlacadsciu S A,2016,113(29):8168G Ejtahed HS,NiasariNaslajiA,MirmiranP,etal.Efectof camelmilkonbloodsugarandlipidprofileofpatientswithtype 2diabetes:apilotclinicaltrial [J].IntJEndocrinol Metab, 2015,13(1):e Kim NH,Kim DL,Kim KJ,etal.EfectsofvildagliptinorpiG oglitazoneonglycemicvariabilityandoxidativestressinpatients withtype2 Diabetesinadequatelycontroled with metformin monotherapy:a16gweek,randomised,openlabel,pilotstudy [J].EndocrinolMetab (Seoul),2017,32(2):241G MojicaL,LunaGVitalDA,Gonzálezde MejíaE.CharacterizaG tionofpeptidesfrom commonbeanproteinisolatesandtheir potentialtoinhibit markersoftypeg2 diabetes,hypertension andoxidativestress[j].jscifoodagric,2017,97(8):2401g RealJT,FolgadoJ,MolinaMendezM,etal.PlasmahomocysG teine,lp(a),andoxidativestressmarkersinperipheralmacg roangiopathyinpatientswithtype2diabetesmelitus[j].clin InvestigArterioscler,2016,28(4):188G HaxhiJ,LetoG,diPalumboAS,etal.Exerciseatlunchtime: efectonglycemiccontrolandoxidativestressin middlegaged menwithtype2diabetes [J].EurJApplPhysiol,2016,116 (3):573G KhazaeiM,KarimiJ,SheikhN,etal.Efectsofresveratrolon receptorforadvancedglycationendproducts (RAGE)expresG sionandoxidativestressintheliverofratswithtype2diabetes [J].PhytotherRes,2016,30(1):66G DiPinoA,CurrentiW,UrbanoF,etal.Highintakeofdietary advancedglycationendgproductsisassociatedwithincreasedarg terialstifnessandinflammationinsubjectswithtype2diabetes [J].NutrMetabCardiovascDis,2017,27(11):978G984. ( 下转第 499 页 )

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标题 1. 眼 底 炎 症 辨 证 论 治 规 律 的 探 讨 湖 南 中 医 学 院 附 二 院 眼 科 一 眼 底 病 变 的 三 个 显 著 特 点 深 精 杂 深 指 它 的 位 置 眼 底 病 变 往 往 外 观 端 好, 中 医 统 称 为 内 障, 从 内 而 蔽, 外 不 见 证 精 指 它 的 组 织 结 构 眼 底 构 造 最 精 细, 有 富 于 血 管 的 脉 络 膜, 有 感 光

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