970 中华急诊医学杂志 2016 年 7 月第 25 卷第 7 期 ChinJEmergMed,July2016,Vol 25,No 7 suppresorcel,andcelularexhaustion.inthisreviewwefocusonthepathophysiologicmechan

Size: px

Start display at page:

Download "970 中华急诊医学杂志 2016 年 7 月第 25 卷第 7 期 ChinJEmergMed,July2016,Vol 25,No 7 suppresorcel,andcelularexhaustion.inthisreviewwefocusonthepathophysiologicmechan"

堕烛锺
5 years ago
Views:

969 SangZZ,GuoJP,LiY.Curativeefectanalysisoflipidemulsion applicated in myocardial injury caused by acute severe organophosphoruspesticidepoisoning[j].chinjcritcaremed, 2015,35(10):916 919.

1 969 SangZZ,GuoJP,LiY.Curativeefectanalysisoflipidemulsion applicated in myocardial injury caused by acute severe organophosphoruspesticidepoisoning[j].chinjcritcaremed, 2015,35(10): [47] MarwickPC,LevinAI,CoetzeeAR.Recurenceofbupivacaine toxicityafterlipidrescuefrom bupivacaine inducedcardiacarest [J]. Anesth Analg, 2009, 108 (4): DOI: /ane 0b013e e17. [48] AAGBISafetyGuideline.Managementofseverelocalanaesthetic toxicity. [EB/OL] htp: //www aagbi org/sites/default/files/ la_toxicity_2010_0 pdf. [49] PerezE,BaniaTC,MedlejK,etal.Determiningtheoptimal doseofintravenousfatemulsion forthe treatmentofsevere verapamiltoxicityinarodentmodel[j].academergmed, 2008, 15 (12): DOI: /j x. [50]LevineM,BrooksDE,FrankenA,etal.Delayed onsetseizure and cardiac arestafteramitriptyline overdose, treated with intravenouslipidemulsiontherapy. [J].Pediatrics,2012,130 (2):e DOI: /peds [51] LevineM,SkolnikAB,RuhaAM,etal.Complicationsfolowing antidotaluseofintravenouslipidemulsiontherapy[j].jmed Toxicol,2014,10 (1):10 14.DOI: /s [52] MartinC,GonzalezH,RuizS,etal.Acuterespiratorydistres syndromefolowingverapamiloverdosetreatedwithintravenous lipidemulsion:ararelife threateningcomplication.[j].annfr AnesthReanim,2014,33 (6): e DOI: / j annfar ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 郑辛甜 ) 脓毒症免疫麻痹与细胞免疫调理治疗研究进展马帅郭树彬北京, 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院急诊科 ( 马帅 ); 北京, 首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科 ( 郭树彬 ) 通信作者 : 郭树彬, shubinguo@126 com DOI: /cma j isn 摘要脓毒症是目前引起 ICU 患者死亡的主要原因之一, 其高病死率的原因可能与具体病理生理机制的认识不清楚相关, 作为一种复杂的多系统多机制疾病, 免疫炎症系统反应紊乱可能是其主要机制之一, 脓毒症免疫紊乱主要表现为炎症因子风暴和免疫麻痹, 免疫麻痹的机制可能包括 : 免疫细胞凋亡免疫细胞抑制和免疫细胞耗竭本文就脓毒症免疫麻痹发生病理生理机制免疫监测细胞免疫调理治疗作一综述, 以其提高脓毒症免疫抑制认识关键词脓毒症 ; 免疫麻痹 ; 细胞耗竭 ; 免疫调节 Advancesincelularimmunomodulatorytherapyinpatientswithsepsisandimmunecompromized MaShuai,GuoShubin DepartmentofEmergencyMedicine,PekingUnionMedicalColegeHospital,Beijing100730,China(Ma S);DepartmentofEmergencyMedicine,BeijingChaoyangHospital,Beijing100020,China(GuoSB) Corespondingauthor:GuoShubin, shubinguo@126 com Abstract Sepsisisoneofthemostcommoncausesofmortalityintheintensivecareunits(ICUs) withhighmortalityrateswhichmayberelatedtothelackofthoroughlyunderstandingofthespecific pathophysiologicalmechanisms.improvedtreatmentprotocolshaveresultedinmostpatientsgotoutofthe initialhyperinflammatoryphaseandenteredintoaprotractedimmunesuppresedphase.deathsinthis immunosuppresivephasearetypicalyduetofailuretocontroltheprimaryinfectionorthesecondary nosocomialinfectionsoftenwithopportunisticpathogens.asthecomplexityinmultiplesystemsandvaried mechanismsinvolvedinthedevelopmentofdisease,thedisorderofimmunesystem andinflammation reactionmaybeoneofthemainmechanisms,whichweremainlycharacterizedbyinflammationcytokines stormandimmunedysfunction.themechanism inthelatercourseofdiseasemayincludeapoptosisand depletionofimmunecels, increased suppresion oft regulatoryceland increased myeloid derived

2 970 中华急诊医学杂志 2016 年 7 月第 25 卷第 7 期 ChinJEmergMed,July2016,Vol 25,No 7 suppresorcel,andcelularexhaustion.inthisreviewwefocusonthepathophysiologicmechanismofsepsis withimmunecompromized,monitoringtheimmuneresponse,thecelularimmunoadjuvanttherapy,and improvingtherecognitionofsepsisimmunosuppresion. Keywords Sepsis;Immuneparalysis;Celdepletion;Immuneregulating 尽管 SSC 指南的推广应用早期广谱抗生素应用和组织灌注和氧输送的集束化治疗措施, 脓毒症的病死率仍高达 30% [1] 在美国每年引起约人死亡, 在老年人中其病死率高达 50% ~70% [2] 脓毒症作为一种复杂的异质性疾病, 包括免疫系统系统炎症反应和凝血系统复杂的相互作用, 其严重程度因人而异病原微生物种类患者基础疾病抗菌药物作用等决定了患者的临床表现由 SIRS 脓毒症休克 ARDS 和 MODS 各不相同 [2] 截止目前为止, 除了支持治疗, 尚没有 FDA 批准的药物能用于人类的脓毒症治疗 1 免疫麻痹的病理生理机制 1 1 免疫细胞凋亡与免疫麻痹程序性细胞死亡也称凋亡, 是免疫系统清除激活细胞维持免疫稳态的方式凋亡的主要机制为 caspase 3 酶家族激活和 NF κb 能激活促凋亡基因和抗凋亡基因当过度炎症反应需要 NF κb 产生前炎症细胞因子,caspase 激活 IL 1β, 这两者可协同引起适应性免疫细胞凋亡研究表明, 脓毒症动物模型和严重脓毒症个体, 均有显著的 T 细胞 B 细胞和树突状细胞的减少, 在诊断脓毒症的前 24h 内, 能观察到显著的淋巴细胞血症, 主要是循环中淋巴细胞向感染部位迁移和 CD4 CD8 在外周血中凋亡 [3] 对死于脓毒症患者的脾脏和淋巴结研究证实了 CD4 和 CD8 细胞显著减少这些结果表明, 适应性免疫细胞的凋亡清除增加是机体免疫抑制的重要病理机制 1 2 免疫细胞抑制与免疫麻痹调节性 T 细胞 (regulatorytcels,treg) 作为一类具有调节功能的成熟的 T 细胞亚群, 在维持免疫耐受和免疫平衡方面发挥着重要作用依据其发育特异性及作用机制, 分为天然 Treg 和获得性 Treg 天然 Treg 主要由胸腺发育成熟后进入外周淋巴组织, 即 CD4+CD25+Treg; 获得性 Treg 是在接受 IL 10 TGF β 等活化诱导后产生研究表明,Treg 主要通过释放抑制性细胞因子如 IL 10 IL 35 发挥免疫抑制作用, 还具有细胞毒性, 能够扰乱细胞代谢, 影响淋巴细胞的发育及功能发挥, 诱导细胞凋亡 [4] 在脓毒症病理过程中,Treg 活性持续增高, 加剧了免疫无反应状态, 主要表现为对抗原刺激无反应性增殖也不分泌细胞因子 IL 2, 即使在高浓度外源性 IL 2 存在的条件下,CD4 +CD25+Treg 增殖程度明显减弱还可通过 FasL/Fas 途径诱导细胞凋亡, 清除外周激活的 CD4+T 细胞引起免疫麻痹此外如调节性树突状细胞 γδt 细胞 NK T 细胞主要通过 Th2 型细胞因子释放引起负向调控作用肿瘤坏死因子 α 诱导蛋白 8 样分子 TIPE2 是 TNF α 诱导蛋白 8 家族成员之一研究发现,LPS 刺激巨噬细胞 TIPE 2 可下调多条信号通路, 可能通过抑制 AP 1 和 NF κb 的活化促进细胞凋亡小剂量 LPS 诱导脓毒症小鼠模型与正常野生型相比,TIPE 2 基因敲除组出现明显脓毒症休克反应, 其基因下调引起持续性淋巴细胞活化, 可能导致 Fas 表达增强并促进淋巴细胞凋亡 [5] 锌指蛋白 A20 作为炎症内源性调控的关键分子之一, 参与脓毒症病理生理多种机制过程有研究发现, 在 JurkatT 细胞中表达的 A20 蛋白能抑制 TNF α/tnfr1 途径介导的细胞凋亡, 认为 A20 蛋白抑制细胞凋亡的机制在于 A20 蛋白可以阻止 Caspase8 酶原裂解成具有催化活性的亚单位以及阻止随后的一系列瀑布式的级联反应锌指蛋白 A20 还可抑制 NF κb 介导的炎症反应和细胞凋亡 [6] 脓毒症可以迅速引起机体的应激反应, 细胞内稳态被打乱, 导致内质网腔内错误折叠未折叠蛋白质聚集以及细胞内 Ca 2+ 平衡紊乱, 引发细胞内质网应激内质网应激与淋巴细胞分化成熟凋亡等关系密切在盲肠结扎穿孔的脓毒症小鼠模型中, 脓毒症组存在显著的脾淋巴细胞凋亡, 脾脏细胞中内质网应激标志 GRP78 表达和 XBP 1 活化水平有显著增加, 并且 CHOP 及其 mrna 蛋白表达水平也有明显上调, 提示内质网应激在脓毒症中异常淋巴细胞凋亡机制中非常重要 [7] 1 3 淋巴细胞耗竭与免疫麻痹 T 淋巴细胞耗竭首先在慢病毒感染小鼠模型中发现, 表现为 T 淋巴细胞功能严重损害, 随后在合并细菌感染寄生虫感染 HIV 和肿瘤患者也发现了该现象, 而且在高抗原载量大量促炎抑炎细胞因子存在时容易引起一项研究脓毒症患者尸检研究表明 [8],T 淋巴细胞耗竭可能机制主要包括 :T 淋巴细胞抑制产生 IFNγ 和 TNF 减少, CD4+T 细胞表达 PD 1 巨噬细胞表达 PDL 1 增加 T 细胞表达 CD127 下降研究表明 [9],T 细胞耗竭增加脓毒症病死率机制主要循环中 T 细胞表达 PD 1 增加削弱了 T 细胞分化能力, 增加机会感染风险动物实验表明抑制 PD1 PDL1 之间作用可提高脓毒症动物模型存活率以上表明 T 淋巴细胞耗竭在脓毒症免疫麻痹病理机制中发挥了重要作用 2 免疫状态监测目前监测脓毒症患者的免疫状态, 主要根据生物标志物识别患者增加还是抑制的炎症反应, 但是一些特定的受体配体表达情况及患者免疫状态需要更深入了解以便于

3 971 新的治疗措施的实施 2 1 固有免疫功能监测固有免疫是人体的第一道防线, 在控制病原体启动适应性免疫反应中起关键作用动物实验和人体实验均表明脓毒症时机体固有免疫细胞发生了变化, 但除了单核细胞, 还没有发现这些变化同脓毒症患者预后之间相关性最近的研究表明 [10], 中性粒细胞在脓毒症患者出现功能改变, 包括清除细菌能力下降氧自由基释放向感染部位趋化能力下降等骨髓源性抑制细胞也参与脓毒症病理生理过程 [11],NK 细胞数目及分泌 IFNγ 减少等, 但缺乏证据表明这些改变同脓毒症患者预后存在关联树突状细胞是专业抗原提呈细胞, 在启动和调节 T 细胞反应中起重要作用, 脓毒症时 DC 细胞表达 HLA DR 减少并且分泌促炎细胞因子能力下降 [10], 而脓毒症患者外周血中 DC 比例减少与脓毒症患者死亡和继发性感染等预后相关许多研究表明, 人类白细胞分化抗原 HLA DR 低表达是免疫功能低下表现, 可能与循环中 IL 10 分泌增加相关 mhla DR 下调被认为是多种临床疾病并发症的预测指标并且有标准化测验 [9 10] 研究表明,mHLA DR 的持续表达低下与脓毒症继发感染相关, 该发现提示实时监测脓毒症患者免疫状态重要性 [11] 换言之, 即脓毒症免疫增强治疗需要在 mhla DR 提示存在免疫抑制时采用, 比如 GM CSF G CSF IFNγ 被应用于脓毒症患者刺激固有免疫反应, 刺激髓细胞生成和抑制淋巴细胞凋亡一些检测 mhla DR 的临床研究中, 免疫调理治疗增加其表达, 而且在疾病严重性和病原清除率方面有预测价值, 提示 mhla DR 可能在识别需要免疫调理治疗人群和监测治疗反应方面有较好预测价值 2 2 适应性免疫功能监测 T 淋巴细胞无反应性一直被认为是脓毒症免疫功能异常的标志, 在大量的动物实验和人体实验证实显著的淋巴细胞数量减少与凋亡相关 [12], 同时合并细胞功能改变, 包括体外增殖分化能力分泌促炎介质能力下降抗炎介质能力增加等但目前文献中尚没有脓毒症引起的淋巴细胞改变可以作为生物标志物 [9] 对淋巴细胞功能的测定还局限于淋巴细胞对抗原刺激后增殖反应, 这限制了其在大规模临床研究中应用另外一些指标如细胞表达阳性或阴性共刺激分子受体调节 T 淋巴细胞数量淋巴细胞 ATP 数量等均缺乏统一的标准和在脓毒症试验中应用 [11] 因此, 目前缺乏评估脓毒症淋巴细胞功能与疾病预后相关的金标准, 应该寻找可以反映淋巴细胞功能且通用的测量方法来评估脓毒症患者的客观预后比如院内感染危险性或脓毒症存活率 3 细胞免疫调理治疗近年来大量以免疫调理治疗脓毒症的药物临床试验以失败告终, 其中原因之一是动物实验并不能反映人体复杂的病理生理机制, 大多数动物实验模型是遗传背景相同的小鼠, 而实际临床工作中脓毒症患者在年龄遗传背景不同并发症感染部位致病菌的易感性抗生素使用基础营养状态均不同这也提示需要对人类基因转录研究加深以提高对脓毒症分子病理生理机制的认识 3 1 固有免疫调理治疗 IL 7 是一种多效应的细胞因子, 能够诱导幼稚的记忆性 T 细胞增殖美国肿瘤研究所的临床研究发现 IL 7 治疗后循环中 CD4 和 CD8T 细胞的数量增加 2 倍, 脾脏和外周的淋巴结中的 T 细胞增加了 50%HIV 感染 CD4T 细胞持续低下的患者,IL 7 治疗后 CD4 和 CD8T 细胞生成细胞因子的能力增加了 2~3 倍 [13] 脓毒症时 IL 7 通过各种途径发挥作用, 使 T 细胞激活恢复低反应性或者耗竭的 T 细胞的功能, 增加细胞黏附分子的表达, 这些黏附分子能够增强 T 细胞到感染灶的聚集和黏附 [14], 增加 T 细胞受体的分化, 导致免疫功能的增强, 抵抗入侵的病原微生物负性共刺激因子 PD 1 存在于 T 细胞上, 通过 PD 1 通路能够抑制细胞的增殖细胞因子的生成细胞毒性功能慢性持续性的感染如 HIV 和肝炎病毒的感染等 PD 1 的过 [8 9,14] 量生成和 T 细胞耗尽目前已有 3 项研究证实阻断 PD 1 通路能够提高慢性细菌和病毒感染的存活率有研究发现脓毒症患者循环中 T 细胞表面的 PD 1 明显增加, 动物研究发现阻断 PD 1 的信号传导能够提高脓毒症的存活率, 提高脓毒症大鼠对致病微生物的清除率 HMGBl 是一种相对分子质量为的非组蛋白 DNA 结合蛋白, 属于高迁移率族蛋白家族一员, 近年来研究提示 [15],HMGBl 作为重要的晚期炎症介质能影响多种免疫细胞功能活性如能使中性粒细胞内 NF κb Akt p38 MAPK 活化, 并促进 TNF α IL 8 等分泌, 能增强中性粒细胞的迁移功能, 影响中性粒细胞趋化活性, 在盲肠结扎穿孔诱导的脓毒症动物模型中观察到血循环中 HMGBl 水平明显升高, 并能持续较长时间, 给予特异性抗 HMGBl 抗体能显著提高脓毒症动物存活率有资料提示,HMGBl 可能通过影响细胞因子的合成与释放固有免疫与适应性免疫细胞功能状态, 以及神经内分泌免疫网络等途径, 参与脓毒症免疫紊乱的病理生理过程 [15] 3 2 细胞免疫调理治疗脓毒症时存在淋巴细胞的凋亡和细胞无反应性, 因此免疫刺激方面应侧重于抑制凋亡增加淋巴细胞数量和恢复淋巴细胞的有效功能近年来, 针对细胞凋亡途径探寻脓毒症治疗策略进行了许多实验研究 [16 17], 发现抑制细胞凋亡能够明显改善机体免疫功能例如,IL 15 可有效地减少脓毒症小鼠自然杀伤细胞 DC 及 CD8+T 等细胞的凋亡, 而其免疫抑制状态得以逆转, 显著提高了脓毒症小鼠生存率有资料显示, 采用抗凋亡蛋白 Bcl 2 过表达或凋亡调节蛋白 Bim 基因沉默小鼠建立脓毒症模型, 与普通小鼠脓

4 972 中华急诊医学杂志 2016 年 7 月第 25 卷第 7 期 ChinJEmergMed,July2016,Vol 25,No 7 毒症模型相比, 淋巴细胞凋亡明显减轻, 同时机体免疫抑制状态也有显著改善, 生存率提高 [16] 利用基因技术诱导小鼠体内 DC 中 Bcl 2 过表达以特异性减轻 DC 凋亡, 该转基因小鼠内毒素攻击后其病死率明显较野生型小鼠低, 并有效地增强了机体免疫反应水平 [18] 脓毒症时线粒体信号途径及内质网信号途径在淋巴细胞凋亡中发挥了关键作用 [19], 线粒体内质网等亚细胞器功能障碍与脓毒症严重程度及预后密切相关因此恢复有效细胞器功能可能是影响细胞功能的关键所在 3 3 神经内分泌免疫调理近年来研究提示, 神经内分泌免疫系统紊乱参与了脓毒症发病过程主要的机制可能包括脓毒症时连接下丘脑脑干与靶器官之间的神经通路受损, 阻断了正常的中枢外周信号转导通路 [20 21] [22] 一项多中心研究观察具有意识改变的脓毒症患者病死率是意识正常的 2 倍 ; 中枢介导的抗炎机制的减弱, 严重脓毒症死亡患者皮质醇对促肾上腺皮质激素释放激素刺激反应性下降 ; 同时外周组织对神经内分泌激素敏感度降低, 表现为脓毒症休克患者去甲肾上腺素的缩血管效应通常低于正常水平, 而注射氢化可的松可恢复正常的缩血管效应, 表明糖皮质激素介导的肾上腺素能受体表达增高和对 CAMP 敏感度增加近年来的研究提示, 迷走神经具有抗炎潜能, 能抑制脓毒症时全身炎症反应, 胆碱能抗炎通路信号传递缺陷的动物实验对炎症疾病表现为剧烈的炎症反应, 提示该神经通路参与免疫平衡的紧张性调节 [21] 4 展望目前对脓毒症免疫调理治疗的研究工作由之前的拮抗炎症因子变为免疫刺激治疗, 但仍缺乏评估脓毒症患者免疫状态的有效指标 [23 24], 作为一种复杂的异质性疾病, 单纯的抑制或增强几个炎症信号传导通路分子是远远不够的未来的研究趋势可能为 :(1) 寻找一种免疫评价系统, 对脓毒症不同时期的患者的免疫状态实时监测, 这也是免疫调理治疗的根本前提 ; (2) 大数据时代, 通过临床大样本多中心研究筛选有效的生物标志物, 开发简单易行的检测手段 ;(3) 运用基因组学蛋白组学功能组学寻找引起脓毒症免疫紊乱的根本机制尽管近 30 年大多数脓毒症临床试验以阴性结果失败, 但期待随着对其病理生理机制的研究深入, 一定可以找到合适的治疗手段参考文献 [1] DelingerRP, LevyMM, RhodesA, etal. Survivingsepsis campaign:internationalguidelinesformanagementofseveresepsis andsepticshock:2012[j].critcaremed,2013,41 (2): DOI: /s [2] BriegelJ,MohnleP,DelingerRP,etal.Internationalguidelines ofthe Surviving Sepsis Campaign : update 2012 [J]. Anaesthesist, 2013, 62 (4): DOI: / s x. [3] ChristakiE,AnyfantiP,OpalSM.Immunomodulatorytherapyfor sepsis:anupdate[j].expertrevantiinfectther,2011,9 (11): DOI: /eri [4] BoomerJS,GreenJM,HotchkisRS.Thechangingimmunesystem insepsisisindividualizedimmuno modulatorytherapytheanswer [J]. Virulence, 2014, 5 (1): DOI: / viru [5] 邵瑞, 李春盛. 负性共刺激分子在脓毒症中的免疫调节 [J]. 中华危重病急救医学, 2014, 26 (9): DOI: /cma j isn ShaoR,LiCS.Negativecostimulatorymoleculeimmunomodulators insepsis[j].chincritcaremed,2014,26(9): [6] 徐汉辰, 刘洋, 宋海燕, 等. 锌指蛋白 A20 在肝损伤中的研究进展 [J]. 肝脏, 2015, 20 (2): DOI: /j isn XuHC,LiuY,SongHY,etal.Advancesofzincfingerprotein A20inliverinjury[J].ChinHepatol,2015,20 (2): [7] 叶海燕, 马少林. 内质网应激介导脓毒症淋巴细胞凋亡研究进展 [J]. 中华急诊医学杂志,2014,22(3): DOI: /cma j isn YeHY,MaSL.Advancesinsepsisendoplasmicreticulumstres mediatedlymphocyteapoptosis[j].chinjemergmed,2014, 22(3): [8] BoomerJS,ToK,ChangKC,etal.Immunosuppresioninpatients whodieofsepsisandmultipleorganfailure[j].jama,2011, 306(23): DOI: /jama [9] depablor,monseratj,prietoa,etal.roleofcirculating lymphocytesinpatientswithsepsis[j].biomedresint,2014, 2014: DOI: /2014/ [10] WiersingaWJ,LeopoldSJ,CranendonkDR,etal.Hostinnate immuneresponsestosepsis[j].virulence,2014,5(1):36 44.DOI: /viru [11] Hotchkis RS, Monneret G, Payen D. Sepsis induced immunosuppresion:from celulardysfunctionstoimmunotherapy [J].NatRevImmunol,2013,13 (12): DOI: /nri3552. [12] 尹建永, 刘嘉琳, 瞿洪平. 脓毒症患者免疫功能障碍监测与评估的新进展 [J]. 中华急诊医学杂志,2013,22 (10): DOI: /cma j isn YinJY,LiuJL,QuHP.Progresindetectionandevaluationof immunedysfunctioninpatientswithsepsis[j].chinjemerg Med,2013,22(10): [13] AlmansaR,WainJ,TamayoE,etal.Immunologicalmonitoring topreventandtreatsepsis[j].critcare,2013,17 (1): 109.DOI: /cc [14] LuanYY,DongN,XieM,etal.Thesignificanceandregulatory mechanismsofinnateimmunecelsinthedevelopmentofsepsis [J].JInterferonCytokineRes,2014,34(1):2 15.DOI:

5 /jir [15] 任超, 童亚林, 姚咏明. 高迁移率族蛋白 B1 介导脓毒症免疫功能障碍研究进展 [J]. 中华急诊医学杂志,2015,24 (2): DOI: /cma j isn RenC, TongYL, YaoYM. Progresinhighmobilitygroup proteinb1 mediatedimmunedysfunctioninsepsis[j].chinj EmergMed,2015,24(2): [16] RitirschD,FlierlMA,WardPA.Harmfulmolecularmechanisms insepsis[j].natrevimmunol,2008,8 (10): DOI: /nri2402. [17] Christaki E, Giamarelos Bourboulis EJ. The complex pathogenesis of bacteremia: from antimicrobial clearance mechanismsto the genetic background of the host [J]. Virulence,2014,5(1):57 65.DOI: /viru [18] 李秀花, 姚咏明. 脓毒症中树突状细胞调节机制与免疫效应研究进展 [J]. 中华急诊医学杂志,2015,24 (7): DOI: /cma j isn LiXH, YaoYM. Researchprogresonsepsisdendriticcel mediatedmechanism andimmuneefector[j].chinjemerg Med,2015,24(7): [19]SingerM.Theroleofmitochondrialdysfunctioninsepsis induced multi organfailure [J]. Virulence,2014, 5 (1): DOI: /viru [20] 张庆红, 姚咏明. 加强对脓毒性脑病的研究 [J]. 中华急诊医学杂志, 2015, 24 (2): DOI: / cma j isn Zhang QH, Yao YM. Strengthen the study of septic encephalopathy[j].chinjemergmed,2015,24(2): [21] 李龙艳, 袁世荧, 尚游. 脓毒症相关性脑病的研究进展 [J]. 中华危重病急救医学,2014,26 (10): DOI: /cma j isn LiLY, Yan SY, Shang Y. Advances in sepsis related encephalopathy[j]. ChinCritCareMed,2014,26 (10): [22] Fairchild KD, Srinivasan V, Moorman JR, etal. Pathogen inducedheartratechangesasociatedwithcholinergicnervous systemactivation[j].amjphysiolregulintegrcompphysiol, 2011,300 (2): R DOI: /ajpregu [23] HotchkisRS,MonneretG,PayenD.Immunosuppresionin sepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeutic approach[j].lancetinfectdis,2013,13 (3): DOI: /S (13)70001 X. [24] HutchinsNA,UnsingerJ,HotchkisRS,etal.Thenewnormal: immunomodulatory agentsagainstsepsisimmune suppresion [J]. Trends MolMed, 2014, 20 (4): DOI: /j molmed ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 郑辛甜 ) 体外膜肺氧合支持救治气管狭窄合并支气管瘘一例病例报告蒲虹黄晓波黎嘉嘉余晓旭李祥奎成都, 四川省人民医院重症医学科 ( 蒲虹黄晓波黎嘉嘉 ), 耳鼻喉科 ( 余晓旭 ), 麻醉科 ( 李祥奎 ) 通信作者 : 黄晓波, lc3428@126 com DOI: /cma j isn ClinicaluseofextracorporealmembraneoxygenationinthesupportoftracheostenosisPuHong, HuangXiaobo,LiJiajia,YuXiaoxu,LiXiangkui CriticalCareMedicineDepartment,SichuanProvincialPeople shospital,chengdu610072,china(pu H,Huang XB, LiJJ); DepartmentofOtorhinolaryngology, Sichuan ProvincialPeople shospital, Chengdu610072,China(YuXX),DepartmentofAnesthesiology,SichuanProvincialPeople shospital, Chengdu610072,China(LiXK) Corespondingauthor:HuangXiaobo, lc3428@126 com 体外膜肺氧合 (extracorporealmembraneoxygenation, ECMO) 是指一种将部分静脉血从体内引流到体外, 再经膜肺氧合后由驱动泵将动脉血液泵入体内的心肺辅助技术 ECMO 作为一种危重患者的治疗手段主要用于循环支持呼吸支持及替代体外循环三个方面 [1] 四川省人民医院重症医学科联合麻醉科耳鼻喉科成功应用 ECMO 辅助救治

Ò Ó Ò Ó Ò Ó

宋学红徐晓红毕蕙魏丽惠首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科北京北京大学第一医院妇产科北京大学人民医院妇产科首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科宫颈肿瘤子宫颈筛查 Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó ¹ º» ¼ ¹ º» ¼ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ó Ò Ó Ñ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ò Ó