1443 脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍, 病死率高达 20% ~30% [1] 脓毒症患者往往伴有神经 - 内分泌 - 免疫功能异常, 除了引起激素水平异常外, 还有免疫功能异常 [2 3] 近年来研究脓毒症激素水平与免疫功能关系成为热点, 本研究分析脓毒症患者血清生长激

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序苗
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1 1442 脓毒症患者生长激素胰岛素样生长因子 1 与免疫的关系临床研究游婷婷石松菁摘要目的探讨脓毒症患者血清生长激素胰岛素样生长因子 1(insulin likegrowth factor 1,IGF 1) 水平与免疫功能的关系方法选择资料完整的 42 例脓毒症患者, 检测其血清生长激素 IGF 1 及其外周血中 T 淋巴细胞亚群体液免疫五项采用多因素重复测量方差分析比较脓毒症与的各项指标, 偏相关分析研究生长激素 IGF 1 与免疫功能的关系结果脓毒症患者血清生长激素明显高于 (P=0 0137,0 0123,0 0115),IGF 1 明显低于 (P =0 0144,0 0135,0 0132); 同时患者外周血中 CD3 (P=0 0095,0 0089, ) CD4 (P=0 0163,0 013,0 0158) CD8 (P=0 0101,0 0193,0 0155) NK (P= ,0 0293,0 0255) 及 CD19 细胞 (P=0 0113,0 0102,0 0100) IgA (P=0 0193, ,0 0157) IgG (P=0 0047,0 0069,0 0059) 补体 C3(P=0 0393,0 0378, ) 明显低于患者 IGF 1 和 CD3 CD4 CD8 CD19 NK 细胞及 IgA IgG 补体 C3 (P=0 013,0 036,0 015,0 008,0 002,0 005,0 009,0 001) 呈正相关结论脓毒症患者血清生长激素 IGF 1 细胞免疫体液免疫水平均有异常, 其中 IGF 1 与免疫功能具有相关性, 将影响脓毒症患者的预后关键词脓毒症 ; 生长激素 ; 胰岛素样生长因子 1; 免疫 ; 免疫调节 ; 预后 ; 内分泌系统 ; 急性生理学与慢性健康状况评分 Therelationshipbetweengrowthhormone,insulin likegrowthfactor 1andimmunityduringsepsis YouTingting,ShiSongjing DepartmentofMedicalIntensieCareUnit,FujianProvincialHospital,FujianMedicalUniversity,Fuzhou ,China Corespondingauthor:YouTingting, tingtingyou6@163 com Abstract Objective Tostudytherelationshipbetweengrowthhormone,insulin likegrowthfactor 1(IGF 1)andimmunityduringsepsis.Methods Atotalof42sepsispatientswithcompletedatawere selectedtodetectserumgrowthhormone,igf 1,Tcelsinperipheralblood,andhumoralimmunity.Multi factorrepeatedmeasurementvarianceanalysiswasappliedtocomparevariousmarkersbetweensepsisgroup andthecontrolgroup.partialcorelationanalysiswasusedtoanalyzetherelationshipbetweengrowth hormone,igf 1andimmunity.Results Serumgrowthhormoneofpatientsinsepsisgroupwasobviously higherthanthatinthecontrolgroup(p=0 0137,0 0123,0 0115),whileIGF 1wasobviouslylowerin sepsisgroupcomparedwithcontrolgroup(p=0 0144,0 0135,0 0132).Meanwhile,CD3 + (P= ,0 0089,0 0092),CD4 + (P=0 0163,0 013,0 0158),CD8 + (P=0 0101,0 0193, ),NK (P=0 0234,0 0293,0 0255)andCD19 + cel(p=0 0113,0 0102,0 0100), IgA(P=0 0193,0 0178,0 0157),IgG(P=0 047,0 0069,0 0059),andcomplementC3(P= ,0 0378,0 0456)inperipheralbloodofpatientsinsepsisgroupwereobviouslylowerthanthose incontrolgroup.therewerepositivecorelationsbetweenigf 1andCD3,CD4,CD8,CD19,NK cels,iga,igg,complementc3(p=0 013,0 036,0 015,0 008,0 002,0 005,0 009,0 001)in sepsispatients.conclusions Therewereabnormalitiesinserum growthhormone,igf 1,cel mediated immunityandhumoralimmunityfoundinsepsispatients.igf 1hadthecorelationwithimmunefunction afectingtheprognosisofpatientswithsepsis. Keywords Sepsis;Growthhormone;Insulin likegrowthfactor 1;Immunity;Immuneadjustment; Prognosis;endocrinesystem;Acutephysiologyandchronicphysicalconditionscoringsystem DOI: /cma j isn 基金项目 : 福建省卫生计生委青年科研课题 ( ) 作者单位 : 福州, 福建医科大学省立临床学院福建省立医院重症医学二科通信作者 : 游婷婷, tingtingyou6@163 com

2 1443 脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍, 病死率高达 20% ~30% [1] 脓毒症患者往往伴有神经 - 内分泌 - 免疫功能异常, 除了引起激素水平异常外, 还有免疫功能异常 [2 3] 近年来研究脓毒症激素水平与免疫功能关系成为热点, 本研究分析脓毒症患者血清生长激素 (growth hormone, GH) 胰岛素样生长因子 1 (insulinlikegrowthfactor 1,IGF 1) 的异常, 并探讨血清 GH IGF 1 与免疫功能的关系, 以期从内分泌免疫方面入手改善脓毒症患者的预后 1 资料与方法 1 1 一般资料选择福建省立医院内科重症监护室 2016 年 1 月 1 日至 2016 年 12 月 1 日收治的 42 例住院日达 8 d 以上脓毒症患者为研究对象研究对象纳入标准 : 发病前无影响生长激素 IGF 1 免疫水平的基础疾病或者相关治疗, 同时符合 Sepsis3 0 定义和诊断标准的患者纳入研究对象纳入标准 : 同期入住我科近期无感染患者, 且发病前无影响生长激素 IGF 1 免疫水平的基础疾病或者相关治疗本研究遵循福建省立医院所制定的伦理学标准, 并得到伦理委员会的批准所有研究对象经患者家属签署知情同意书 1 2 研究方法入组患者在入住 ICU24h 内使用危重病评分软件进行急性生理学与慢性健康状况评分系统 (APACHEⅡ) 评分, 分别在入院第天抽取空腹血, 送检生长激素 IGF 1 及其细胞免疫水平 T 淋巴细胞亚群 (CD3 CD4 CD8 CD19 细胞及 NK 细胞百分数 ) 和体液免疫水平体液免疫五项 (IgA IgG IgM 和补体 C3 C4), 并记录患者住院期间并发症的发生率预后情况 1 3 监测项目和方法 1 生长激素 : 采用美国 Beckmancoulter ACCESS2 全自动微粒子化学发光免疫分析系统检测血清生长激素 2 胰岛素样生长因子 1: 采用德国 SIEMENSImmulite1000 全自动微粒子化学发光免疫分析系统检测血清 IGF 1 3 细胞免疫水平 : 采用美国 BDFACSCalibur 流式细胞仪检测外周血中 T 淋巴细胞亚群 4 体液免疫水平 : 采用德国 SIEMENSBNI 特定蛋白专业分析系统应用免疫速率散射比浊法检测外周血中体液免疫五项 1 4 统计学方法采用 SPSS18 0 统计学软件, 数据以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 采用 Mann Whitney 方法比较和的年龄 APACHEⅡ 评分,χ 2 检验比较两组的性别构成比, 多因素重复测量方差分析比较两组的各项指标, 偏相关分析研究两组 GH IGF 1 与免疫功能的关系, 以 P<0 05 为差异有统计学意义 2 结果 2 1 研究对象一般情况入组脓毒症患者 42 例, 女 12 例, 男 30 例, 年龄中位数为 72 1 岁,24h 内 APACHEⅡ 评分的中位数为 25 分患者 40 例, 女 10 例, 男 30 例, 年龄中位数为 73 1 岁,24h 内 APACHEⅡ 评分的中位数为 23 分与的性别 (χ 2 =0 07,H=0 53,P=0 072) 年龄 (P= 0 089) APACHEⅡ 评分 (P=0 085) 差异无统计学意义脓毒症患者原发疾病重症肺炎 ( 包括社区获得性和医院获得性 )20 例, 腹腔感染 7 例, 泌尿系感染 5 例, 肠道感染 3 例, 胆道感染 3 例, 颅内感染 2 例原发疾病急性心肌梗死 15 例, 急性脑血管意外 10 例, 急性心力衰竭 5 例, 消化道出血 5 例, 肺栓塞 3 例, 心律失常 2 例 2 2 和之间生长激素的差异和在入院第天早晨抽取空腹血, 在 0 5h 内送实验室检测血清生长激素, 结果见表 1, 从表中可看出两组在不同时间点血清生长激素水平的差异具有统计学意义, 生长激素水平较明显升高 2 3 和之间 IGF 1 的差异和在入院第天早晨抽取空腹血, 在 0 5h 内送实验室检测 IGF 1 结果见表 2, 从表中可看出两组在不同时间点血清 IGF 1 水平的差异具有统计学意义, IGF 1 水平较明显降低 2 4 和之间免疫水平的差异分析和在入院第天早晨抽取空腹血, 在 0 5h 内送实验室检测细胞免疫水平, 包括外周血中 CD3 CD4 CD8 NK 和 CD19 细胞, 可见两组在不同时间点 CD3 CD4 CD8 NK 和 CD19 细胞水平的差异具有统计学意义, 患者外周血中 CD3 CD4 CD8 NK 和 CD19 细胞水平明显低于, 见表 3~7 检测两组患者体液免疫水平 (IgA IgG IgM 和补体 C3 C4), 可见两组患者在不同时间点 IgA IgG 补体 C3 水平的差异有统

3 1444 计学意义, 患者 IgA IgG 补体 C3 明显低于, 而两组患者在不同时间点 IgM 补体 C4 水平的差异无统计学意义, 见表 8~10 表 1 两组危重症患者不同时点生长激素 ((ng/ml,x±s) Table1 ComparisonofGH atdiferentbetweentwogroups (ng/ml,x±s) 3 3± ± ± ± ± ±0 02 F 值 P 值表 2 两组危重症患者不同时点血清 IGF 1(ng/mL,x±s) Table2 ComparisonofIGF 1atdiferentbetweentwogroups (ng/ml,x±s) 105 2± ± ±11 96 表 ± ± ±13 58 F 值 P 值两组危重症患者不同时点血清 CD3 结果比较 Table3 Comparisonofserum CD3 atdiferentbetweentwo ± ± ± ± ± ±53 5 F 值 P 值相关性分析和生长激素 IGF 1 和免疫功能相关性分析, 发现血清生长激素和 IGF 1 外周血中 CD3 CD4 CD8 CD19 NK 细胞及 IgA IgG IgM 补体 C3 C4 无明显相关性,IGF 1 和 CD3 CD4 CD8 CD19 NK 细胞 IgA IgG 补体 C3 呈正相关, 也就是说 IGF 1 值越低,CD3 CD4 CD8 CD19 NK 细胞值及 IgA IgG 补体 C3 值越低,IGF 1 和 IgM 补体 C4 无明显相关性见表 11 表 4 两组危重症患者不同时点血清 CD4 结果比较 Table4 ComparisonofSerumCD4 atdiferentbetweentwo 848 2± ± ±108 表 ± ± ±38 8 F 值 P 值两组危重症患者不同时点血清 CD8 结果比较 Table5 ComparisonofSerumCD8 atdiferentbetweentwo 566 3± ± ±61 8 表 ± ± ±11 4 F 值 P 值两组危重症患者不同时点血清 CD19 结果比较 Table6 ComparisonofSerum CD19atdiferentbetweentwo 184 5± ± ± ± ± ±10 4 F 值 P 值表 7 两组危重症患者不同时点血清 NK 结果比较 (cels/ Table7 μl,x±s) ComparisonofSerum NK atdiferentbetweentwo 273 3± ± ± ± ± ±9 7 F 值 P 值

4 1445 表 8 两组危重症患者不同时点血清 IgA 结果比较 (g/l, Table8 x±s) Comparisonofserum IgA atdiferentbetweentwo groups(g/l,x±s) 组别第 2 天第 4 天第 8 天 0 74± ± ± ± ± ±1 04 F 值 P 值表 9 两组危重症患者不同时点血清 IgG 结果比较 (g/l, Table9 x±s) Comparisonofserum IgG atdiferentbetweentwo groups(g/l,x±s) 7 9± ± ± ± ± ±1 04 F 值 P 值表 10 两组危重症患者不同时点血清补体 C3 结果比较 (g/l,x±s) Table10 Comparisonofserum complement3 atdiferent betweentwogroups(g/l,x±s) 0 87± ± ± ± ± ±0 29 F 值 P 值表 11 两组生长激素 IGF 1 和细胞免疫体液免疫相关性 Table 11 Corelation between GH, IGF 1 and celular immunity,humoralimmunity CD3 CD4 CD8 NK IgA IgG C3 相关系数 GH P 值相关系数 IGF 1 P 值讨论生长激素是一种由脑垂体前叶嗜酸细胞分泌的亲水性球蛋白, 它通过 GH 受体或通过 IGF 1 发挥其生理作用 [4] 在急性感染创伤以及外科手术等的急性期,GH 释放曲线发生变化, 导致其释放峰值增高, 频率加快, 血中 GH 水平增高 [5] 而在危重病慢性期,GH 分泌的变化更加杂乱无序, 并 [6] 且其分泌量明显减少,VaildenBerghe 等通过对 ICU 住院患者观察发现,GH 夜间平均分泌水平约为 1μg/L, 明显低于正常水平 (10μg/L) 同时还发现这种 GH 分泌较少的现象与年龄性别等因素无关本研究中发现, 脓毒症患者 GH 水平较明显升高, 我们的研究对象均为感染急性期, GH 释放峰值增高, 频率加快, 所以血中 GH 水平增高, 这与其他研究一致生理情况下 GH IGF 1 构成一个轴, 共同调控机体的生长 IGF 1 是一种作用于多种组织和器官的多效性细胞营养因子, 可介导生长激素作用的营养调控因子之一 [7] 急性应激如脓毒症创伤等情况下人体 GH IGF 1 轴发生变化, 会导致血 GH 水平升高 IGF 1 水平降低 [8] 脓毒症时血 IGF 1 水平下降, 可能是肝脏合成和分泌 IGF 1 减少所致, 也有人认为感染时 IGF 1 降低与机体负氮平衡相关 [9] 有学者研究发现脓毒症患儿血清 IGF 1 显著降低, 并且 IGF 1 的降低可能会增加脓毒症时细菌移位, 加重病情的进展 [10] 本研究发现, 脓毒症患者 IGF 1 水平明显低于, 表明脓毒症患者伴有 GH IGF 1 轴功能异常近年来许多研究表明免疫功能紊乱在脓毒症的发生和发展中起了重要作用, 而脓毒症多器官功能障碍综合征的实质就是机体炎症防御和抗炎症反应免疫失调的后果 [1] 我们同时研究了脓毒症患者免疫水平的变化, 发现在观察期间患者外周血中 CD3 CD4 CD8 NK 和 CD19 细胞水平明显降低, 表明患者细胞免疫水平受到了明显的抑制同时患者 IgA IgG 及补体 C3 的水平亦明显降低, 表明其体液免疫水平也受到了抑制, 这与大多文献报道的脓毒症患者免疫功能抑制论是相符的 [11] 神经一内分泌一免疫系统之间存在着复杂的网络关系和双向信息传递, 其中 GH/IGF 1 与免疫系统的相互调节作用越来越受到重视近年有研究证实 GH 对免疫系统有细胞因子样的免疫调节作用, 如促进 T B 细胞的增殖, 增强 NK 细胞的活性和单核巨噬细胞的吞噬功能等 [12] IGF 1 亦对免疫系统有调节作用, 如促进 T 淋巴细胞的分化, 促进前 B 细胞的增殖分化等 [12] 在研究中发现血清 GH 和 IGF 1 外周血中 CD3 CD4 CD8 CD19 NK 细胞及 IgA IgG IgM 补体 C3 C4

5 1446 无明显相关性 IGF 1 和 CD3 CD4 CD8 CD19 NK 细胞 IgA IgG 补体 C3 呈正相关, 也就是说 IGF 1 值越低,CD3 CD4 CD8 CD19 NK 细胞值 IgA IgG 补体 C3 值越低脓毒症患者在遭受重大应激后的急性期,GH 升高 IGF 1 下降, 同时有免疫功能水平下降, 但相关性分析显示,GH 升高并未改变患者免疫功能麻痹状态, 这与 GH 对免疫功能调节作用不相符脓毒症急性期,GH 增高是感染应激中机体的自我积极作用, 但许多研究发现脓毒症时存在 GH 不敏感的现象, 这可能是 GH 对免疫功能无法起到调节作用的原因 GH 不敏感产生的机制包括肝 GH 受体减少 IGF 抑制物的产生 IGF 受体的减少或受体后缺陷等, 且注射 GH 并不能阻止上述现象的产生 [13] 脓毒症急性期,IGF 1 明显下降, 同时有免疫功能水平下降, 相关性分析显示 IGF 1 和 CD3 CD4 CD8 CD19 NK 细胞 IgA IgG 补体 C3 呈正相关, 基于 IGF 1 对免疫系统的调节作用, 脓毒症时 IGF 1 下降与免疫功能麻痹的相关性, 此时提高 IGF 1 水平或者改善 IGF 受体有可能改善患者免疫功能麻痹状态, 有待我们进一步研究证实本研究不足之处在未于追踪脓毒症患者稳定期 GH IGF 1 情况抑制 PD 1 B 和 T 淋巴细胞衰减因子及 CTLA 4 表达, 可明显减轻 T 淋巴细胞凋亡, 最终有助于改善脓毒症患者预后 [14] 近年来人们逐渐认识到对脓毒症患者进行免疫调理是新的突破方向在脓毒症患者急性期, 由于 GH 的不敏感性, 提高患者 GH 水平对免疫水平影响不大, 而提高 IGF 1 功能, 可同时提高 GH/IGF 1 轴活性, 将改善患者免疫功能, 改善其预后, 降低病死率, 这为脓毒症患者免疫调理治疗提供一种新的方向参考文献 [1] LevyMM, ArtigasA, PhilipsGS, etal. Outcomesofthe SurvivingSepsisCampaigninintensivecareunitsintheUSAand Europe:prospectivecohortstudy[J].LancetInfectDis,2012, 12(12): DOI: /S (12) [2] ChenK,ZhouQX,ShanHW,etal.PrognosticvalueofCD4 ( + ) CD25( + )Tregsasavaluablebiomarkerforpatientswith sepsisinicu [J].WorldJEmergMed,2015,6 (1):40. DOI: /wjem.j [3] 马帅, 郭树彬. 脓毒症免疫麻痹与细胞免疫调理治疗研究进展 [J]. 中华急诊医学杂志,2016,25(7): DOI: /cma.j.isn [4] Papich MG. Growth Hormone [M]. SaundersHandbook of VeterinaryDrugs,2016:369. [5] PriegoT,GranadoM,IbanezdeCaceresI,etal.Endotoxinat lowdosesstimulatespituitarygh whereasitdecreasesigf Iand IGFBP 3inrats[J].JEndocrinol,2003,179 (1): DOI: /joe [6] VaildenBergheG,BaxterRC,WeekersF,etal.Thecombined administrationofgh releasingpeptide 2(GHRP 2)TRH and GnRH to men with prolonged criticalilnesevokessuperior endocrineandmetabolicefectsthantreatmentwithghrp 2alone [J].ClinEndoerinol,2002,56 (5): DOI: /j x. [7] PapastathiC,MavrommatisA,MentzelopoulosS,etal.Insulin likegrowthfactorianditsbindingprotein3insepsis. [J]. GrowthHorm IGF Res,2013,23 (4): DOI: /j.ghir [8] 王映珍, 王世文, 高宁, 等. 胰岛素样生长因子 Ⅰ 对重症急性胰腺炎大鼠小肠黏膜上皮细胞凋亡的影响 [J]. 中华急诊医学杂志,2009,18 (6): DOI: /cma.j. isn [9] ClarkMA,HentzenBT,PlankLD,etal.Sequentialchangesin insulin likegrowth factor1, plasma proteins, and totalbody proteininseveresepsisandmultipleinjury[j].jpenjparenter Enteral Nutr, 2016, 20 (5): 363. DOI: / [10] Hunninghake GW, Doerschug KC, Nymon AB, et al. Insulinlikegrowthfactor 1levelscontributetothedevelopmentof bacterialtranslocationinsepsis[j].respircritcaremed, 2010,182 (4): DOI: /rccm OC. [11] BoomerJS,ToK,ChangKC, etal. Immunosuppresionin patientswhodieofsepsisand multipleorganfailure[j]. JAMA,2011,306 (23): DOI: /jama [12]NicholsAR,HoltRI.GrowthHormoneandInsulin LikeGrowth Factor 1. [J].FrontHormRes,2016,47:101.DOI: / [13] YumetG, ShumateML, BryantDP, etal. Hepaticgrowth hormoneresistanceduringsepsisisasociatedwithincreased suppresorsofcytokinesignalingexpresionandimpairedgrowth hormonesignaling. [J].CriticalCareMedicine,2006,34 (5): DOI: /01.CCM E0. [14] Hotchkis RS, Monneret G. Payen D. Sepsis induced immunosuppresion: from celular dysfunctions to immunotherapy[j].natrevimmunol,2013,13 (12): DOI: /nri3552. ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 何小军 )

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学 2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098