1432 中华急诊医学杂志 2017 年 12 月第 26 卷第 12 期 ChinJEmergMed,December2017,Vol 26,No 12 血糖对严重脓毒症合并 2 型糖尿病患者程序性死亡因子 1 表达的影响临床研究贾育梅李春盛摘要目的探讨严重脓毒症合并 2 型糖尿病 (t

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瑟烷嵇
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1 1432 血糖对严重脓毒症合并 2 型糖尿病患者程序性死亡因子 1 表达的影响临床研究贾育梅李春盛摘要目的探讨严重脓毒症合并 2 型糖尿病 (type2diabetesmelitus,t2dm) 患者不同入院血糖水平对外周血 T 淋巴细胞表达的程序性死亡因子 1(proceseddeath 1,PD 1) 及患者 28d 预后的影响方法共有 106 例严重脓毒症合并 T2DM 患者和 50 名健康对照者纳入此项前瞻性研究根据患者入院时血糖水平分为三组 : 血糖 <6 1mmol/L 组血糖 6 1~11 1mmol/L 组血糖 >11 1mmol/L 组随访患者 28d 的生存情况, 并检测其外周血 PD 1 + CD4 + T 淋巴细胞和 PD 1 + CD8 + T 淋巴细胞水平采用 Kaplan Meier 生存曲线比较不同血糖水平患者的 28d 死亡风险结果严重脓毒症合并 T2DM 患者的外周血 PD 1 + CD4 + T 淋巴细胞水平和 PD 1 + CD8 + T 淋巴细胞水平均高于健康对照者血糖 <6 1mmol/L 组的病死率 (56 52%) 高于血糖 6 1~11 1mmol/L 组 (24 3%) 和血糖 >11 1mmol/L 组 (28 3%) (P<0 05) Kaplan Meier 生存曲线显示, 血糖 < 6 1mmol/L 的患者 28d 死亡风险高于血糖 6 1~11 1mmol/L 和血糖 >11 1mmol/L 的患者 (Log rank 检验值分别为和 5 794,P 值分别为和 0 016) 血糖 <6 1mmol/L 组的 PD 1 + CD8 + T 淋巴细胞水平高于血糖 6 1~11 1mmol/L 组和血糖 >11 1mmol/L 组 (P=0 013) 结论入院血糖 <6 1mmol/L 的严重脓毒症合并 T2DM 患者可能存在严重的免疫抑制, 应更加重视这类患者的 28d 死亡风险关键词程序性死亡因子 1; 严重脓毒症 ;2 型糖尿病 ; 血糖 ;T 淋巴细胞 ; 免疫抑制 ; 死亡风险 ; 预后 Theefectofbloodglucoselevelsonprogrammeddeath 1inpatientswithseveresepsisandtype2 diabetesmelitusjiayumei,lichunsheng DepartmentofEndocrinology,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020, China(JiaYM); BeijingChaoYangHospital, CapitalMedicalUniversity, BeijingKeyLaboratoryof Cardiopulmonary CerebralResuscitation,Beijing100020,China(LiCS) Corespondingauthor:LiChunsheng, lcscyyy@163 com Abstract Objective ToinvestigatetheefectofbloodglucoselevelsonperipheralbloodT lymphocyteprogrammeddeath 1factor(PD 1)andtheprognosisof28 dayinpatientswithseveresepsisand type2diabetesmelitus(t2dm).methods A totalof106severesepsispatientswitht2dm and50 healthysubjectsascontrolswereincludedinthisprospectivestudy.accordingtothebloodglucoselevelsat admision,patientsweredividedintothreegroups:thebloodglucose < 6 1mmol/Lgroup,theblood glucose6 1to11 1mmol/Lgroup,andthebloodglucose > 11 1mmol/Lgroup.Thepatientswere folowedupfortracethe28 dayoutcomes,andthelevelsofperipheralbloodpd 1 + CD4 + Tlymphocytes andpd 1 + CD8 + Tlymphocytesweredetected.TheKaplan Meiersurvivalcurveswereusedtocompare theriskof28 daydeathinpatientswithdiferentbloodglucoselevels.results Thelevelsofperipheral bloodpd 1 + CD4 + TlymphocytesandPD 1 + CD8 + Tlymphocyteswerehigherinpatientswithsevere sepsisandt2dm thanthoseinhealthysubjects.themortalityofbloodglucose < 6 1mmol/Lgroup DOI: /cma j isn 基金项目 : 北京市心肺脑复苏重点实验室资金项目 (Z ) 作者单位 : 北京, 首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科 ( 贾育梅 ); 首都医科大学附属北京朝阳医院苏重点实验室 ( 李春盛 ) 通信作者 : 李春盛, lcscyyy@163 com 北京市心肺脑复

2 1433 (56 52%)washigherthanthatofbloodglucose6 1to11 1mmol/Lgroup(24 3%)andtheblood glucose>11 1mmol/Lgroup(28 3%)(P<0 05),Kaplan Meiersurvivalcurveshowedthatthe28 day mortalityriskofpatientswithbloodglucose < 6 1mmol/Lwashigherthanthatofpatientswithblood glucose6 1to11 1mmol/Lgroupandbloodglucose>11 1mmol/Lgroup(TheLog ranktestvalueswere 6 523and5 794,thePvalueswere0 011and0 016).ThelevelofPD 1 + CD8 + Tlymphocytesinthe bloodglucose<6 1mmol/Lgroupwashigherthanthatinthebloodglucose6 1to11 1mmol/Lgroup andthebloodglucose>11 1mmol/Lgroup(P=0 013).Conclusions Thepatientswithseveresepsis andt2dm geting blood glucose level< 6 1 mmol/l atadmision may be sufered from severe immunosuppresion,andmoreatentionshouldbepaidtotheriskof28 daysmortalityinthesepatients. Keywords Programmeddeath 1;Severesepsis;Tpe2 diabetesmelitus;bloodglucose; T iymphocytes;immunosuppresion;deathrisk;prognosis 严重脓毒症是临床常见的危重疾病, 免疫抑制是导致严重脓毒症患者病情恶化的重要因素之一 [1] 2 型糖尿病 (type 2 diabetes melitus, T2DM) 是严重脓毒症患者常见的合并症最近在一项包含 1104 例脓毒症患者的调查中发现 21 8% 的人合并糖尿病 [2] 随着 T2DM 的患病率与日俱增, 糖尿病对脓毒症的影响及发病机制逐渐受到关注 [3] 程序性死亡因子 1(proceseddeath 1,PD 1) 作为 CD28 超家族的新成员之一, 是负性共刺激分子, 能介导负性协同刺激信号 [4] PD 1 能有效抑制 T 细胞功能, 使 T 细胞增殖受抑, 同时减少细胞因子 IL 2 IL 10 和 IFN γ 的分泌 [5 6], 该抑制途径在免疫调节中发挥着重要的作用 [7] 研究表明,PD 1 在脓毒症患者的表达升高, 而且与患者的院内感染率及病死率密切相关 [8 9] 这可能与 PD 1 对脓毒症的免疫抑制作用有关 [10] T2DM 可能影响体内固有免疫系统 PD 1 抑制信号的缺乏可以导致 CD8 + T 细胞在胰岛的浸润, 破坏胰岛 β 细胞并释放炎性细胞因子 [11] 研究表明严重脓毒症合并 T2DM 患者外周血 T 淋巴细胞 PD 1 的表达水平是升高的 [12] 有研究显示脓毒症合并 T2DM 患者的病死率随血糖水平变化而改变 [13], 但严重脓毒症合并 T2DM 患者在不同血糖状态下的免疫情况却少有报道本研究旨在探讨严重脓毒症合并 T2DM 患者不同血糖水平对 28d 病死率及外周血 T 淋巴细胞 PD 1 表达的影响 1 资料与方法 1 1 一般资料选取 2016 年 1 月至 9 月在首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科就诊的严重脓毒症合并 T2DM 患者进行前瞻性研究入选患者 2 型糖尿病的诊断符合 2013 美国糖尿病协会颁布的糖尿病诊断标准和分类标准 [14], 严重脓毒症的定义符合 2012 国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南的诊断标准 [15] 患者排除标准 : 年龄 <18 岁, 手术外伤患者, 有血液系统疾病自身免疫性疾病 HIV/AIDS 肝脏疾病 ( 如肝炎肝硬化 ) 终末期肾病 ( 需要透析治疗 ) 肿瘤妊娠以及正在使用激素治疗的患者根据患者入院时血糖水平分为三组 : 血糖 < 6 1mmol/L 组血糖 6 1~11 1mmol/L 组血糖 >11 1mmol/L 组对所有入选患者进行 28d 随访, 以患者 28d 转归情况为终点, 记录生存和死亡例数住院患者记录 28d 转归情况, 未满 28d 离院者电话随访记录患者转归同时选取年龄和性别匹配的 50 名健康志愿者作为对照组本研究符合医学伦理学标准, 经医院伦理委员会批准, 并获得患者或家属的知情同意 1 2 数据收集记录患者的临床特征包括年龄性别住址电话号码生命体征既往病史, 入院时血常规血气分析肝功能肾功能入院时的血糖糖化血红蛋白 (HbA1c) 超敏 C 反应蛋白 (Hs CRP) 胸片痰或血液尿液的细菌学检测结果等患者入院后即留取 4mL 肘静脉血, 置于乙二胺四乙酸 (EDTA) 抗凝管, 用于流式细胞学检测并在入院后 24h 内进行急性生理及慢性健康情况评价系统 Ⅱ (APACHEⅡ) 评分和感染相关脏器衰竭 (SOFA) 评分临床医生对患者的评分和流式细胞学检测结果并不知情应用西门子 ADVIA2400 全自动生化分析仪 ( 美国,Siemens Diagnostics 公司 ) 采用葡萄糖氧化酶法测定血糖通过 TosohHLC 723G8 自动糖化血红蛋白分析仪 ( 日本,Tosoh 公司 ) 采用高效液相色谱的原理进行糖化血红蛋白测定 Hs CRP 采用免疫比浊法分析检测 ( 芬兰,OrionDiagnostica 公司 )

3 流式细胞检测对标本进行细胞染色和红细胞裂解每 100 μl 抗凝血中分别加入荧光单克隆抗体标记 : BV421 标记的鼠抗人 PD 1(5μl,cloneEH12 1), APC H7 标记的鼠抗人 CD3(5μl,cloneSK7), FITC 标记的鼠抗人 CD4(5μl,cloneOKT4), FITC 标记的抗 CD8 抗体 (20μl,cloneRPA T8), 所有抗体均购买自美国 BDBioscience 公司或者美国 ebioscience 公司, 所用剂量均为厂家推荐剂量样品应用 Galios TM 流式细胞仪 ( 美国 Beckman Coulter 公司 ) 和 Galios TM 软件 1 0 版 (BeckmanCoulter 公司 ) 进行分析 T 淋巴细胞亚群由 CD3 + 和 CD4 + 或 CD3 + 和 CD8 + 染色确定每个样品至少检测 5000 个 CD4 + T 淋巴细胞和 5000 个 CD8 + T 淋巴细胞 1 4 统计学方法使用 SPSS17 0 统计软件分析数据年龄评分及各化验检测结果为非正态分布数据, 以中位数 ( 四分位数 )[M (QL,QU)] 表示, 两组以上非正态分布的计量资料的比较采用非参数的 Kruskal Walis 检验, 组间两两比较采用 Mann WhitneyU 检验 ; 计数资料采用 χ 2 检验 ; 采用 Kaplan Meier 法绘制生存曲线, 并对生存曲线进行 LogRank 检验 ; 以 P<0 05 为差异有统计学意义 2 结果 2 1 患者基本情况共有 106 名严重脓毒症合并 T2DM 患者和 50 名健康对照者纳入此项研究严重脓毒症合并 T2DM 组与健康对照组相比白细胞淋巴细胞 Hs CRP 血糖糖化血红蛋白均升高, 差异存在统计学意义 (P<0 05), 两组间性别和年龄差异无统计学意义 2 (P>0 05) 严重脓毒症合并 T2DM 患者的外周血 PD 1 + CD4 + T 淋巴细胞百分比和平均荧光强度 PD 1 + CD8 + T 淋巴细胞百分比和平均荧光强度均高于健康对照组, 差异存在统计学意义 (P<0 05)( 见表 1) 表 1 严重脓毒症合并 T2DM 组和健康对照组临床特点 Table1 TheclinicalcharacteristicsofseveresepsiswithT2DM groupandhealthycontrolgroup 严重脓毒症合并指标健康对照组 (50 例 ) T2DM 组 (106 例 ) 统计值 P 值男性 ( 例,%) 26(52,0) 58(54 7) 年龄 ( 岁 ) 61(52,71) 65(58-70) 白细胞 (10 9 /L) 6 67(5 89,7 73) 13 50(10 85,16 67) <0 01 淋巴细胞计数 (10 9 /L) 2 68(2 32,3 05) 0 80(0 44,1 30) <0 01 超敏 C 反应蛋白 (mg/l) 0 50(0 24,1 09) 13 12(11 06,14 61) <0 01 血糖 (mmol/l) 4 92(4 73,5 14) 10 80(6 95,14 50) <0 01 糖化血红蛋白 (%) 5 70(5 23,6 05) 10 30(8 70,12 00) <0 01 APACHEⅡ 评分 18(13,22) SOFA 评分 11(9,14) PD-1 + CD4 + T 淋巴细胞百分比 (%) 25 98(22 38,29 15) 35 54(27 91,42 13) <0 01 PD-1 + CD4 + T 淋巴细胞荧光强度 1 32(1 21,1 85) 6 19(4 32,7 79) <0 01 PD-1 + CD8 + T 淋巴细胞百分比 (%) 21 49(16 70,25 39) 41 89(35 74,50 10) <0 01 PD-1 + CD8 + T 淋巴细胞荧光强度 1 36(0 97,2 55) 5 75(4 19,8 19) <0 01 注 :T2DM 为 2 型糖尿病 ;APACHEⅡ 为急性生理及慢性健康情况评价系统 Ⅱ;SOFA 为感染相关脏器衰竭 ;PD 1 为程序性死亡因子不同入院血糖水平的严重脓毒症合并 T2DM 患者的比较对严重脓毒症合并 T2DM 患者按入院血糖水平分为三组 : 血糖 <6 1mmol/L 组 (23 例 ) 血糖 6 1~11 1mmol/L 组 (37 例 ) 血糖 >11 1mmol/ L 组 (46 例 ) 三组间性别年龄白细胞计数淋巴细胞计数 Hs CRP 及合并症差异无统计学意义 2(P>0 05) 血糖 <6 1mmol/L 组的病死率和 APACHEⅡ 评分 SOFA 评分糖化血红蛋白均高于血糖 6 1~11 1mmol/L 组和血糖 >11 1 mmol/l 组 (P<0 05) ( 表 2) Kaplan Meier 生存曲线显示, 血糖 <6 1mmol/L 组的 28d 死亡风险高于血糖 6 1~11 1mmol/L 组和血糖 >11 1 mmol/l 组 (Log rank 检验值分别为和 5 794,P 值分别为和 0 016) 血糖 6 1~ 11 1mmol/L 组和血糖 >11 1mmol/L 组的 28d 死亡风险差异无统计学意义 (P=0 724)( 图 1)

4 不同血糖水平的患者 T 淋巴细胞表达的 PD 1 的比较血糖 <6 1mmol/L 组的外周血 PD 1 + CD8 + T 淋巴细胞百分比的中位数 ( 四分位数 ) 为 54 88% (45 00%,62 06%), 高于血糖 6 1~11 1mmol/ L 组的 41 24% (31 77%,45 54%) 和血糖 > 11 1mmol/L 组的 39 46% (34 58%,46 22%) (P<0 05), 但 PD 1 + CD8 + T 细胞百分比在血糖 6 1~11 1mmol/L 和血糖 >11 1mmol/L 的患者之间比较差异无统计学意义 (P>0 05) ( 图 2) PD 1 + CD8 + T 淋巴细胞的平均荧光强度结果与百分比结果类似 PD 1 + CD4 + T 淋巴细胞的百分比和平均荧光强度在三组间比较差异无统计学意义 (P>0 05), 见表 2 表 2 不同血糖水平的严重脓毒症合并 T2DM 患者临床特点 Table2 TheclinicalcharacteristicsofpatientswithseveresepsisandT2DM indiferentbloodglucoselevels 严重脓毒症合并 T2DM 指标血糖 <6 1mmol/L 血糖 6 1~11 1mmol/L 血糖 >11 1mmol/L (n=23) (n=37) (n=46) 统计值 P 值男性 ( 例,%) 13(56 5) 19(51 4) 26(56 5) 年龄 ( 岁 ) 68(59 71) 65(58,71) 66(55,70) 白细胞 (10 9 /L) 15 09(11 26,16 28) 11 99(9 62,15 15) 14 86(11 45,18 65) 淋巴细胞 (10 9 /L) 0 9(0 70,1 70) 0 80(0 41,1 60) 0 73(0 43,1 10) 超敏 C 反应蛋白 (mg/l) 12 88(12 30,13 66) 12 96(11 06,14 90) 13 62(9 48,14 71) 糖化血红蛋白 (%) 11 20(9,12 23) 10 2(9 20,13 40) 9 83(7 90,11 30) APACHEⅡ 评分 21(18,25) 16(13,20) 16(13,21) SOFA 评分 13(11,17) 11(9,14) 10(9,14) PD,1 + CD4 + T 细胞 (%) 41 32(31 74,44 36) 31 68(27 44,40 04) 35 54(27 48,41 75) PD,1 + CD4 + T 细胞荧光强度 6 02(4 26,8 41) 6 22(4 51,7 76) 6 08(4 07,7 70) PD,1 + CD8 + T 细胞 (%) 54 88(45 00,62 06) 41 24(31 77,45 54) 39 46(34 58,46 22) <0 01 PD,1 + CD8 + T 细胞荧光强度 6 74(5 34,10 80) 5 45(3 93,6 10) 5 67(3 79,8 19) 合并病 ( 例,%) COPD 12(52 2) 18(48 6) 20(43 5) 心血管疾病 5(21 7) 6(16 2) 9(19 6) 慢性肾脏疾病 5(21 7) 9(24 3) 10(21 7) 脑血管疾病 1(4 3) 4(10 8) 7(15 2) 病死率 ( 例,%) 13(56 5) 9(24 3) 13(28 3) 注 :T2DM 为 2 型糖尿病,APACHEⅡ 为急性生理及慢性健康情况评价系统 Ⅱ,SOFA 为感染相关脏器衰竭,PD 1 为程序性死亡因子 1,COPD 为慢性阻塞性肺病血糖 <6 1mmol/L 组的 28d 死亡风险高于血糖 6 1~11 1mmol/L 组或血糖 >11 1mmol/L 组 (Log rank 检验值分别为和 5 794,P 值分别为和 0 016) 血糖 6 1~11 1mmol/L 组和血糖 >11 1 mmol/l 组的 28d 死亡风险差异无统计学意义 (P=0 724) 图 1 不同血糖水平的严重脓毒症合并 T2DM 患者 Kaplan Meier 生存曲线的比较 Fig1 ThecomparisonofKaplan Meiersurvivalcurvesindiferentblood glucoselevelsofpatientswithseveresepsisandt2dm 入院血糖 <6 1mmol/L 的患者 PD 1 + CD8 + T 细胞百分比高于入院血糖在 6 1~11 1mmol/L 和血糖 >11 1mmol/L 的患者 (P< 0 05), 但血糖在 6 1~11 1mmol/L 和血糖 >11 1mmol/L 的患者 PD 1 + CD8 + T 细胞百分比差异无统计学意义 (P>0 05) 图 2 不同血糖水平严重脓毒症合并 T2DM 患者外周血 T 淋巴细胞 PD 1 + CD8 + 水平比较 Fig2 ThecomparisonofperipheralbloodTlymphocytePD 1 + CD8 + levelsindiferentbloodglucoselevelsofpatientswithsevere sepsisandt2dm

5 讨论 PD 1 是具有负性调节免疫功能作用的分子, 可以产生抑制性信号, 导致效应细胞活化增殖和效应功能受到抑制 [6] 严重脓毒症患者死亡的一个主要原因是免疫抑制所造成的免疫系统损伤 [16 17] PD 1 在脓毒症的免疫抑制过程中发挥了重要的作用 [10] [18] Huang 等在研究脓毒症模型小鼠外周血中 PD 1 的变化时发现, 脓毒症外周血巨噬细胞及单核细胞表面的 PD 1 表达增加, 同时发现 PD 1 基因缺陷型小鼠的感染率及病死率均有所改善还有研究发现, 应用 PD 1 拮抗剂可明显改善脓毒症小鼠生存率 [19] 近年的临床试验也证实外周血中 T 细胞表达的 PD 1 在脓毒症患者中明显升高 [8 9,20] 本研究发现, 严重脓毒症合并 T2DM 患者外周血 T 淋巴细胞表达的 PD 1 水平较健康对照者明显增加, 说明严重脓毒症合并 T2DM 患者可能存在免疫功能抑制进一步分组后发现, 入院血糖 <6 1mmol/L 的严重脓毒症合并 T2DM 患者的 APACHEⅡ 评分 SOFA 评分 28d 病死率和 PD 1 + CD8 + T 淋巴细胞水平均高于入院血糖 6 1~ 11 1mmol/L 组或入院血糖 >11 1mmol/L 组说明入院时血糖 <6 1mmol/L 的严重脓毒症合并 T2DM 患者, 病情可能更重,28d 死亡风险更高, 并可能存在更严重的免疫抑制本研究发现严重脓毒症合并 T2DM 患者入院血糖 <6 1mmol/L 会增加患者 28d 死亡风险许多研究已证实, 感染时的应激性高血糖会增加无糖尿病患者的死亡风险 [21], 无糖尿病的危重症患者中, 出现应激性高血糖的患者常伴有组织灌注不良, 可引起胰岛 β 细胞分泌功能失调或减退, 导致患者的糖代谢障碍 [22] 但有糖尿病与无糖尿病的患者在出现脓毒症时的血糖变化可能是不同的糖尿病患者脓毒症时的血糖控制还有待进一步研究 [23] 在一项对急诊 7754 例脓毒症患者的多中心前瞻性队列研究中提示, 虽然糖尿病和病死率间无相关性, 但是无糖尿病的脓毒症患者初期血糖高于 200 mg/dl 病死率增加, 而有糖尿病的患者并未发现此现象 ; 但当初期血糖低于 100mg/dL 时, 有糖尿病的脓毒症患者病死率增加, 而无糖尿病的患者病死率不增加 [13] 因此, 对于急诊脓毒症合并糖尿病的患者, 早期血糖控制应适当放宽, 因为糖尿病患者比非糖尿病患者可能更能适应高血糖 [21] 适当的血糖升高表明机体有应激能力, 可能是一种保护性机制本研究结果提示对于入院血糖低的患者, 应警惕其潜在的死亡风险, 因为此类患者可能应激反应能力差, 同时还可能存在严重的免疫功能抑制越来越多的研究表明,T2DM 是一种与免疫相关的慢性炎症性疾病,T2DM 患者胰岛的慢性炎性反应可导致 β 细胞数量减少和胰岛素分泌障碍 [24], 而 CD8 + T 细胞则可促进 β 细胞损伤的细胞炎性反应和自身免疫应答 [25] 脓毒症患者存在 T 淋巴细胞亚群的异常表达 [26] 但近期的研究指出, 糖尿病并未使严重脓毒症患者的免疫功能进一步恶化 [12] 本研究结果提示, 不同入院血糖水平的严重脓毒症合并 T2DM 患者, 其免疫功能存在差异入院血糖 <6 1mmol/L 的患者 PD 1 + CD8 + T 淋巴细胞水平高于入院血糖 6 1mmol/L 的患者此外, 入院血糖 <6 1mmol/L 的患者 HbA1c 水平最高, 提示这组患者入院前血糖水平较高, 血糖控制差胰岛素缺乏可能是入院血糖 <6 1mmol/L 组患者病死率增加的另一个原因本研究并未发现外周血 PD 1 + CD4 + T 淋巴细胞水平在不同血糖水平的区别这可能与葡萄糖代谢对 CD4 + T 淋巴细胞和 CD8 + T 淋巴细胞的影响不同有关 CD8 + T 淋巴细胞的糖酵解代谢率要高于 CD4 + T 淋巴细胞, 在葡萄糖缺乏的环境中 CD8 + T 淋巴细胞可以进行分裂和增殖 [27] 因此, 对于不同的血糖水平,PD 1 + CD8 + T 淋巴细胞可能比 PD 1 + CD4 + T 淋巴细胞更敏感, 更能反映免疫情况本研究有以下局限性 : 一是本研究选取了到急诊就诊的有 T2DM 的严重脓毒症患者, 但未能排除 T2DM 的诸多混杂因素, 如糖尿病病程时间长短代谢控制情况糖尿病相关并发症肥胖胰岛素及药物治疗等因素对严重脓毒症合并糖尿病患者预后的影响 ; 二是研究中的患者均选自急诊, 在患者初到急诊时进行化验及采血, 未对患者进行连续检测, 并且是单中心的研究, 因此需要更大样本量的多中心研究进一步验证本研究结果 ; 最后, 此研究仅是观察性研究, 其进一步的分子机制还有待进一步研究参考文献 [1] BoomerJS, ToK, ChangKC, etal. Immunosuppresion in patientswhodieofsepsisandmultipleorganfailure[j].jama, 2011,306 (23): DOI: /jama [2] VanVughtLA,SciclunaBP,HoogendijkAJ,etal.Asociationof diabetesanddiabetestreatmentwiththehostresponseincriticaly

6 1437 ilsepsispatients[j].critcare,2016,20 (1):252.DOI: /s [3] KohGC,PeacockSJ,VandPT,etal.Theimpactofdiabeteson thepathogenesisofsepsis[j].eurjclinmicrobiolinfectdis, 2012,31(4): DOI: /s [4] DaiS,JiaR,ZhangX,etal.ThePD 1/PD Lspathwayand autoimmunediseases[j].celimmunol,2014,290(1):72 79.DOI: /j.celimm [5] YaoS,ChenL.PD 1asanimmunemodulatoryreceptor[J]. CancerJ.2014,20 (4): DOI: /PPO [6] GianchecchiE,DelfinoDV,FierabracciA.Recentinsightsinto theroleofthepd 1/PD L1pathwayinimmunologicaltolerance andautoimmunity[j].autoimmunrev,2013,12(11): DOI: /j.autrev [7] OkazakiT,HonjoT.PD 1andPD 1ligands:from discoveryto clinicalapplication[j].jimmunol,2007,19(7): DOI: /intimm/dxm057. [8] GuignantC,LepapeA,HuangX,etal.Programmeddeath 1 levelscorelatewithincreasedmortality,nosocomialinfectionand immunedysfunctionsinsepticshockpatients[j].critcare, 2011,15(2):R99.DOI: /cc [9] ZhangY,LiJ,LouJ,etal.Upregulationofprogrammeddeath 1 ontcelsandprogrammeddeathligand 1onmonocytesinseptic shockpatients[j].critcare,2011,15(1):r70.doi: /cc [10] SharpeAH, WheryEJ, AhmedR, etal. Thefunction of programmed cel death 1 and its ligands in regulating autoimmunityandinfection[j].natimmunol,2007,8 (3): DOI: /ni1443. [11]RajasaluT,BrosiH,SchusterC,etal.DeficiencyinB7 H1 (PD L1) /PD 1 coinhibition triggers pancreatic beta cel destruction by insulin specific, murine CD8 T cels [J]. Diabetes,2010,59 (8): DOI: /db [12] JiaY,ZhaoY,LiC,etal.TheExpresionofProgrammedDeath 1onCD4 + andcd8 + TLymphocytesinPatientswithType2 DiabetesandSevereSepsis[J].PlosOne,2016,11 (7): DOI: /journal.pone [13] SchuetzP, JonesAE, HowelMD, etal. Diabetesisnot asociated with increased mortality in emergency department patientswithsepsis[j].annemergmed,2011,58 (5): DOI: /j.annemergmed [14] AmericanDiabetesAsociation.Diagnosisandclasificationof diabetesmelitus[j].diabetescare,2013,36 (1): DOI: /dc13 S067. [15] DelingerRP, LevyMM, RhodesA, etal.survivingsepsis Campaign: internationalguidelinesformanagementofsevere sepsisand septic shock, 2012 [J]. Intensive Care Med, 2013,39(2): DOI: /s [16] BoomerJS,ToK,ChangKC,etal.Immunosuppresionin patientswhodieofsepsisand multipleorgan failure [J]. JAMA,2011,306 (23): DOI: /jama [17] Torgersen C, Moser P, Luckner G, et al. Macroscopic postmortem findingsin235surgicalintensivecarepatientswith sepsis[j].anesthanalg,2009,108(6): DOI: /ane.0b013e318195e11d. [18] HuangX, VenetF, WangYL, etal. PD 1 expresion by maerophagesplaysapathologicroleinalteringmicrobialclearance andtheinnateinflammatoryresponsetosepsis[j].procnatl AcadSciU SA,2009,106 (15): DOI: /pnas [19] Brahmamdam P, lnoue S, Unsinger J, et al. Delayed administrationofanti PD lantibodyreversesimmunedysfunotion andimprovessurvivalduringsepsis[j].jleukocbiol,2010, 88(2): DOI: /jlb [20]ChangK,SvabekC,Vazquez GuilametC,etal.Targetingthe programmedceldeath1:programmedceldeathligand1pathway reversestcelexhaustioninpatientswithsepsis[j].critcare, 2014,18(1):R3.DOI: /cc [21] SechterbergerMK,BosmanRJ,Oudemans vanstraatenhm,et al.theefectofdiabetesmelitusontheasociationbetween measuresofglycaemiccontrolandicumortality:aretrospective cohortstudy[j].critcare,2013,17(2):r52.doi: /cc [22] 马春霞, 曹相原. 危重症应激性高糖血症组织灌注与胰岛素组份的关系 [J]. 中华急诊医学杂志,2011,20(5): DOI: /cma.j.isn [23] LheureuxO,PreiserJC.Yearinreview2013:CriticalCare metabolism [J].CritCare,2014,18 (5):571DOI: /s [24] DonathMY.Multiplebenefitsoftargetinginflammationinthe treatmentoftype2diabetes[j].diabetologia,2016,59(4): DOI: /s z. [25] DonathMY,BoniSehnetzlerM,ElingsgaardH,etal.Islet inflammationimpairsthepancreaticbeta celintype2diabetes [J].Physiology,2009,24(6): DOI: / physiol [26] 潘东峰, 李富荣, 梁诗颂, 等. 淋巴细胞亚群联合检测对脓毒症患者不良预后的评估价值 [J]. 中华急诊医学杂志, 2015,24 (5): DOI: /cma. j. isn [27] PalmerCS,HusainT,DueteG,etal.Regulatorsofglucose metabolismincd4 + andcd8 + Tcels[J].IntRevImmunol. 2016,35(6), DOI: / ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 何小军 )

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宋学红徐晓红毕蕙魏丽惠首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科北京北京大学第一医院妇产科北京大学人民医院妇产科首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科宫颈肿瘤子宫颈筛查 Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó ¹ º» ¼ ¹ º» ¼ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ó Ò Ó Ñ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ò Ó

1432 中华急诊医学杂志 2017 年 12 月第 26 卷第 12 期 ChinJEmergMed,December2017,Vol 26,No 12 血糖对严重脓毒症合并 2 型糖尿病患者程序性死亡因子 1 表达的影响 临床研究 贾育梅 李春盛 摘要 目的探讨严重脓毒症合并 2 型糖尿病 (t

1432 中华急诊医学杂志 2017 年 12 月第 26 卷第 12 期 ChinJEmergMed,December2017,Vol 26,No 12 血糖对严重脓毒症合并 2 型糖尿病患者程序性死亡因子 1 表达的影响临床研究贾育梅李春盛摘要目的探讨严重脓毒症合并 2 型糖尿病 (t