第十六章 性激素和肾上腺皮质激素

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1 第十章性激素和肾上腺皮质激素.1 学习要求 掌握甾体的化学结构类别和命名 ; 掌握甾体激素的分类和临床应用 ; 掌握雄性激素和同化激素睾丸素的作用 临床应用和结构修饰 ; 掌握雌性激素雌二醇的作用 临床应用和结构修饰 ; 掌握甾体避孕药的主要成分和临床作用 ; 掌握抗孕激素米非司酮的化学结构式 化学名称和主要临床用途 ; 掌握糖皮质激素氢化可的松 地塞米松的作用及临床应用 ; 糖皮质激素结构改造的目的及主要措施 ; 掌握典型药物氢化可的松和地塞米松的化学结构式 化学名称和主要临床用途 ; 熟悉激素概念 作用及分类 ; 熟悉 α- 孕甾化合物的发现历程 ; 进一步掌握前药定义 开发和应用 ; 熟悉肾上腺皮质激素与非甾体抗炎药的区别和联系 ; 熟悉肾上腺皮质激素的分类和临床应用. 容简述 激素是人体内的内源性活性物质, 分泌过多或不足均使身体的正常平衡失调而产生疾病 在体内, 它们的作用是有选择性的, 某一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织 ( 靶器官或靶组织 ), 在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白质即激素受体, 这是激素药物起作用的真正部位 ; 人体内的激素种类非常多, 在结构尚未阐明之前, 有一些被称为活性因子, 它们中的许多尚不能成为药物, 只有那些性质相对稳定 有治疗价值且能工业生产的才有可能成为激素药物 本章要重点介绍的性激素和肾上腺皮质激素均属于甾体激素..1 甾类的化学和作用机理 : 甾类的化学结构由 A B C 和 D 四个环稠合而成, 为环戊烷并多氢菲衍生物 ( 四环系统 ) 通常,A/B 环稠合处和 C/D 环稠合处各有一个角甲基, 许多甾类在 D 环 位有侧链 甾字形象地表达了甾类的结构, 其中田字为四个环, 甾字上部表示两个角甲基和一个侧链, 如下图, 同时显示了甾类母核和侧链的编号顺序 1 A B C D 几乎所有的天然甾体都是 5 系列,A/B, B/C, C/D 都是反式稠合 母核结构中有 0 7 个手 性中心 依基本母环上取代基的位置及数目不同, 命名时可将下面几个结构定为母体, 一般地, 将烃基 羟基等基团写在母体前面, 双键 羰基等基团写在母体后面 ; 缩环 扩环及杂环甾体的命名是在相应的环上加上 nor- ( 失碳或去甲 ) homo- ( 加碳 ) 及杂原子名称 ;

2 甾烷 雌甾烷 1 雄甾烷 孕甾烷 18- 甲基雌甾烷 甾类激素活性高, 通常以极低的浓度 (0.1~1.0 nm/l) 存在于体内就可以对其靶组织或靶器官产生明显的生理作用 亲脂的甾类进入血流后, 大部分与血浆载体蛋白可逆性结合, 少量以游离状态存在 只有游离甾类才可经扩散通过细胞膜进入细胞, 与细胞内的甾类激素受体特定亲和产生作用.. 甾类激素的分类和合成 生物合成 : 性激素分别在两性性腺中合成 ; 在肾上腺皮质部分既合成肾上腺皮质激素又合成少量性激素 ; 生物合成的主要前体是胆甾醇 ( 可以从血浆中提取也可从乙酸开始合成 ); 化学合成原料及中间体 : 属于半合成产品, 原料为薯蓣皂甙, 主要中间体有醋酸妊娠双烯醇酮 醋酸去氢表雄酮, 化学结构式如下 H Ac Ac 薯蓣皂甙醋酸妊娠双烯醇酮醋酸去氢表雄酮

3 .. 不同类别甾体激素简介 一 雄激素和同化激素 : 雄激素具有性和代谢两方面的活性 它控制着雄性性器官的发育和维持 精子的发生以及雄性副性征的发育 ; 另外也具有蛋白同化活性, 能促进蛋白质的合成, 抑制蛋白质的代谢, 因此导致氮的保留 同化激素药物是蛋白同化活性明显大于雄性活性, 按临床使用剂量给予时基本上不产生或很少产生男性化副作用的一类化合物 15 年 David 从公牛睾丸中分离出睾丸酮, 结构式如下 但口服睾酮首过效应明显, 位羟基非常容易氧化, 因此为了降低睾丸酮的代谢作用, 延长其作用时间, 对其进行结构修饰, 得到一系列结构和活性各异的衍生物 H 雄性激素药物 : β- 羟基酯化 : 丙酸睾酮 庚酸睾酮 苯乙酸睾酮 ; α 位引入甲基 : 甲睾酮 ( 口服活性增加 ; 增加 β- 羟基的稳定性, 避免代谢失活 ); 1, - 位引入双键 : 美雄酮 ( 大力补 ); 同化激素药物 : 位取代的甲睾酮羟甲烯龙 A 环稠合一个杂环 ( 司坦唑醇 ); 1- 去甲雄激素 : 苯丙酸诺龙 ( 肌注 ) 诺乙雄龙( 口服 ) 乙烯雌醇( 口服 ) 雄激素和同化激素的主要临床用途 : 雄激素 : 给予内源性雄激素不足患者的替补治疗 用于治疗无睾症和类无睾症, 恢复和保持第二性征 ; 可单独或与促性腺激素一起用于隐睾症, 也用于治疗精子发育缺陷 良性前列腺肥大和阳痿 ; 有益于更年期的男性 ; 还用于治疗妇女乳房肿胀 不宜手术的乳腺癌和慢性囊性乳腺炎 ; 还用于治疗老年人常有的骨质疏松 同化激素 : 用于增强体质, 逆转因创伤 长期固定术和消耗性疾病引起的蛋白丢失 典型药物 : 丙酸睾酮 苯丙酸诺龙二 雌激素雌激素是引起哺乳动物动情的物质, 并促进雌性附性器官及副性征的发育和维持 主要用于治疗更年期综合症 卵巢功能不全 闭经 晚期乳腺癌 放射病及骨质疏松症, 同时还 作为计划生育药物的配伍成分 1 甾体雌性激素: A 环芳香化雌甾烷化合物, 包括雌二醇 ( 活性最强 ) 雌酮和雌三醇, 在体内首先分泌的是雌二醇, 在 β- 脱氢酶的作用下转化为雌酮, 再在还原酶作用下成为雌三醇 ; 雌二醇 雌酮和雌三醇的生物活性强度为 0::, 雌三醇为代谢产物, 它们在体内的代谢关系如右图所示 雌二醇是活性最强的内源性雌激素, 与雌激素受体有很高的亲和力, 肠道外给药有很强的活 H β- 脱氢酶 H 雌二醇 H 雌酮 分泌, 活性最强 1/ H 16- 羟基化 H 还原酶 1/ H 雌三醇 性, 但口服给药活性很低, 原因为, 雌二醇被肠道的微生物降解, 虽然在肠道被迅速吸收一

4 部分, 但又在肝脏被迅速代谢 为此, 进行前药设计 (1) 雌二醇酯将雌二醇的 位和 β 位的羟基, 用疏水性不同的羧基成酯, 使成为长效肌肉注射药物 ; () 炔雌醇及其醚雌二醇酯虽是长效药物, 但是仍不能口服, 在 α 位引入取代基能够稳定 β 位的羟基, 如引入 α 乙炔基所得衍生物是一个活性很强的口服雌激素 ; 其 位还可以修饰成醚, 如炔雌醚是临床上作用最强的口服雌激素, 作用可持续数日 非甾体雌性激素: 雌核对于雌性激素活性不是必需的 许多 1,- 二苯乙烯的衍生物具有很强的雌激素活性, 也被用于临床 特点便宜, 必须是反式异构体才具有较高活性 ( 结构中两个羟基的距离与雌二醇结构中两个羟基的距离相似 ): 己烯雌酚以及许多植物成分如金雀异黄素 抗雌激素化合物: 拮抗雌激素作用的药物, 主要用于纠正生育过程和治疗肿瘤, 如氯米芬与他莫昔芬 三 孕激素对子宫内膜的分泌转化 蜕膜化过程 维持性周期及保持妊娠等起重要作用, 也是女用甾体口服避孕药的主要组分 天然存在的孕激素是由黄体合成和分泌的黄体酮 黄体酮及其衍生物 : 黄体酮 ( 注射 ); 甲羟孕酮 甲地孕酮 氯地孕酮 ( 口服 ); 睾酮类孕激素 (α 孕甾化合物 ): 炔诺酮 ( 口服 ) 孕激素拮抗剂 : 与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物, 也称抗孕激素, 如米非司酮 四 避孕药 0 世纪 50 年代初出现了口服甾体避孕药, 是人类控制生育的重大突破, 成功率为.6%, 副作用低, 安全性高 甾类避孕药按照药理作用大致分为抑制排卵 抗着床和抗早孕等类型 口服甾类避孕药的主要成分为孕激素和雌激素 五 肾上腺皮质激素 A 分类 1 根据结构特征: 可的松类 : 孕甾母核 Δ 4 -,0- 二酮 1- 羟基 - 羟基或氧 ( 无时注明 ) 位有羟基皮质酮类 : 孕甾母核 Δ 4 -,0- 二酮 1- 羟基 位含羟基或氧 ( 无时应注明 ) 根据生理作用特点: 盐皮质激素 : 醛固酮 去氧皮质酮 主要调节机体水 盐代谢和维持电解质平衡 糖皮质激素 : 与糖 脂肪 蛋白质代谢和生长发育等有关 B 糖皮质激素结构修饰以 -H 化合物 ( 皮质醇 ) 为先导化合物 1 Δ 1, - 衍生物 6α- 氟及 α- 氟衍生物 16- 甲基衍生物 4 1 位酯化衍生物糖皮质激素的两个主要临床用途是治疗类风湿病和变态反应 与抗生素联用可治疗肺炎 腹膜炎 伤寒热和脑膜炎球菌血症

5 ..4 典型药物 一 甲睾酮 (methyltestosterone) H 1 化学名称: - 羟基 -α- 甲基雄甾 -4- 烯 -- 酮 主要临床用途: 雄激素 临床作用特点: 口服吸收快, 生物利用度好 ; 4 主要副作用: 肝脏毒性二 炔诺酮 (Norethindrone) H 1 化学名称: - 羟基 -1- 去甲 - - 孕甾 -4 烯 -0- 炔 - 酮 主要临床用途: 孕激素, 用于功能性子宫出血 痛经 子宫内膜异位等孕激素紊乱 ; 治疗子宫内膜癌 ; 特点: 口服有效, 与雌激素性成复方用作避孕药三 米非司酮 18 年法国 Rossel-Uclaf 公司推出 1 化学结构式如下图; H (CH ) N C C CH 化学名称:β-(4- 二甲氨基苯基 )-β- 羟基 -α- 丙炔基雌甾烷 4,- 二烯 -- 酮 ; 主要临床用途: 抗早孕, 孕激素受体拮抗剂, 本身无孕激素活性, 妊娠早期使用可诱发流产 ( 与前列腺素制剂合并用药, 完全流产率高, 副作用低 ); 紧急避孕, 在无避孕措施或是其他避孕方法偶然失误时使用 ; 新型口服避孕药, 导致内膜发育延迟或抑制排卵, 作用于所用剂量的高低有关 ( 研究中 ); 月经调节 ; 4 特点: 口服吸收迅速, 在肝脏有明显首过效应四 醋酸地噻米松

6 H CCH H CH F 1 化学名称:16α- 甲基 -β,α,1- 三羟基 -α- 氟孕甾 -1,4- 二烯 -,0- 二酮 -1- 醋酸酯 ; 醋酸氟美松 ; 主要临床用途: 糖皮质激素, 口服兼外用 口服主要治疗风湿热 类风湿性关节炎 红斑狼疮 白血病等. 本章知识点 1 甾体的化学和命名; 甾体激素的分类和临床应用; 雄性激素和同化激素睾丸素的区别和联系; 4 雌性激素雌二醇的作用和临床应用以及结构类似物; 5 非甾体雌性激素己烯雌酚等与甾体激素的关系; 6 甾体避孕药的主要成分和作用; 7 糖皮质激素结构改造的先导化合物 目的及主要措施; 8 典型药物甲睾酮 炔诺酮 米非司酮以及醋酸地塞米松的结构式 化学名称和主要临床用途 ; 肾上腺皮质激素与非甾体抗炎药的区别和联系.4 习题 一 给下列甾体化合物编号并命名之 H H H C H 5 C 二 写出天然雌激素的类别, 主要化合物名称 化学结构式 化学名称 三 为什么己烯雌酚等非甾体雌性激素与天然甾体雌激素有相似的药理作用? 四 简述糖皮质激素的作用与应用 五 糖皮质激素的结构改造可从哪几方面着手, 写出下列糖皮质激素的结构, 可的松 氢化可的松 氟氢可的松 地塞米松 六 何为激素? 简述其主要作用和功能.5 题解答 ( 部分习题解答思路及答案 ) 一 1β,β- 二羟基 -18- 去甲雄甾 -4- 烯 -- 酮 α,α- 二羟基雄甾 -4- 烯 -- 丙酸酯

7 二 天然雌激素包括 : 雌二醇 雌酮和雌三醇 H 化学名称 :,β- 二羟基雌甾 -1,,5()- 三烯 H 雌二醇 雌酮和雌三醇的化学结构见教材, 化学命名参见雌二醇的命名 其他题目见教材和笔记

考点 :1. 将睾酮的 17-OH 进行丙酸酯化制成的前药, 用其油剂 ( 睾酮在消化道易破坏口服无效 ) 2. 肌内注射后在体内缓慢吸收, 逐渐水解释放出原药睾酮, 是睾酮的长效衍生物 3. 用途 : 治疗男性性功能低下 女性功能性子宫出血 肌瘤 老年性骨质疏松和再生障碍性贫血 4. 毒性 : 女

考点 :1. 将睾酮的 17-OH 进行丙酸酯化制成的前药, 用其油剂 ( 睾酮在消化道易破坏口服无效 ) 2. 肌内注射后在体内缓慢吸收, 逐渐水解释放出原药睾酮, 是睾酮的长效衍生物 3. 用途 : 治疗男性性功能低下 女性功能性子宫出血 肌瘤 老年性骨质疏松和再生障碍性贫血 4. 毒性 : 女 第三十三章性激素和避孕药性激素包括雄激素 雌激素和孕激素三类第一节雄性激素类及相关药物 药物分三类 : 1. 雄激素类药物 ( 维持雄性生殖器发育及促进第二性征发育, 还具有蛋白同化活性 ) 2. 蛋白同化激素类药物 ( 促进蛋白质合成和骨质形成, 使肌肉增长, 骨骼粗壮 因此雄激素类药物除了用于内源性雄激素分泌不足的替补疗法外, 还用作营养药物 ) 3. 抗雄激素类药 ( 用于治疗雄激素依赖型疾病

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