熊晓燕等代谢记忆与糖尿病肾病验 3* 试验发现早期强化血糖控制的型糖尿病患者较标准化血糖控制的患者肾脏神经系统等并发症发生率及其严重程度明显降低随后的 &30 试验中两组患者均使用强化治疗尽管两组的 ) 达到了相近水平但之前在 3* 中早期强化血糖控制的患者大血管及微血管并发症

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1 复旦学报医学版代谢记忆与糖尿病肾病熊晓燕综述白寿军审校复旦大学附属中山医院青浦分院肾内科上海摘要高血糖代谢记忆现象是指糖尿病患者由于早期高血糖作用即使后期采取有效措施将血糖控制在正常水平仍易发生糖尿病相关的并发症糖尿病肾病是一种常见的糖尿病微血管并发症是患者发生终末期肾脏病的主要原因本文主要就代谢记忆与糖尿病肾病发生发展的关系进行综述关键词代谢记忆糖尿病肾病表观遗传学修饰中图分类号文献标识码 2/!! ' $! "&*$ $!.%&.$%* 105( 1' 2 0 % '/ 1#!3. $ % $ #"&'$!!&$$)!"% $%$$% ) $ "$! $ $ " " #!!!-% "! " %#%#! $%!$# $% $$ ) #!$$$ 3) $"% "$% 3(! $% ) $ #"$% $%!!$#!! &3 *%! -! 6! $%$!%"!) $-$) $%"$ 3( ) *+ & $) ) $"% "$%"#$!,% + &-+$'.. &!*%$'&$"/'$ /%$#%$ 6 $%'$ $"%$$"* 1"$ #( /%$#%$ 糖尿病肾病 ) $"% "$% 3( 是糖尿病患者最常见最严重的慢性微血管并发症其主要组织病理学特征是肾小球肥大系膜增生肾小管细胞外基质积聚所致的间质纤维化基底膜增厚足细胞缺失和足突融合目前已成为西方国家终末期肾脏病!$#!! &3 的首位病因也是我国 &3 的主要病因仅次于肾小球肾炎 3( 的发生发展机制错综复杂多数研究认为 3( 的发病多与遗传糖化终末产物沉积多元醇通路及蛋白质激活脂代谢异常微循环障碍氧化应激炎症因子激肽释放酶 ' 激肽系统等有关近年来的研究发现表观遗传修饰异常及足细胞自噬作用缺陷在 3( 的发病及进展过程中也发挥着重要作用约三分之一的糖尿病患者会发展为 3( 使得 3( 的早期诊断和干预显得至关重要代谢记忆概述代谢记忆的概念源自于包括糖尿病控制与并发症试验 3) $! $ "$!*3* 及糖尿病干预与并发症流行病学 " # ) $!$ $! "$!&30 研究在内的一系列临床试上海市自然科学基金 9 上海市卫计委基金!"#$% &')!%/

2 熊晓燕等代谢记忆与糖尿病肾病验 3* 试验发现早期强化血糖控制的型糖尿病患者较标准化血糖控制的患者肾脏神经系统等并发症发生率及其严重程度明显降低随后的 &30 试验中两组患者均使用强化治疗尽管两组的 ) 达到了相近水平但之前在 3* 中早期强化血糖控制的患者大血管及微血管并发症风险明显比未早期强化治疗的患者高由此最早提出了代谢记忆这一概念其他以型糖尿病患者为对象的试验亦发现早期强化血糖控制在终止干预后仍能使患者长期获益这一现象称之为遗留效应代谢记忆现象在多种实验模型中亦得到了证实 & '5!$ 等利用短时间的高糖培养基培养内皮细胞发现即使在转为正常糖浓度培养后仍存在氧化应激持续激活和炎症因子高表达 0$ 等用. 的链脲佐菌素!$"$6*9 溶液成功构建出了斑马鱼糖尿病代谢记忆模型代谢记忆现象的提出使我们对包括 3( 在内的糖尿病并发症发生机制的认识有了突破性进展大量的实验室及临床试验表明代谢记忆现象的产生可能与晚期糖基化终末产物 # $ "$!&! 及氧化应激所诱发的瀑布式效应过氧化亚硝酸盐的积累表观遗传学修饰慢性炎症及细胞凋亡等有关代谢记忆现象与 0 机体对早期高血糖的记忆效应对 3( 的发生发展起重要作用关于其具体机制的研究在近年来的报道中屡见不鲜然而确切的作用机制还不甚清楚越来越多的研究证据表明靶细胞表观遗传学改变是产生高糖记忆导致 3( 的重要原因表观遗传学作为连接代谢记忆与 3( 的纽带而备受关注表观遗传学修饰表观遗传学是遗传学中的一个前沿领域主要包括 3( 甲基化组蛋白翻译后修饰微 ( 染色质重塑等高血糖刺激后靶细胞炎性介质表达失调活性氧簇类过度蓄积蛋白质硝基化增加 &! 生成增多凋亡相关基因持续高表达大量研究表明这些因素失调与表观遗传修饰密切相关相辅相成表观遗传学标记稳定且可代际相传的特点使得研究者们倾向于认为表观遗传学变化可以为高糖代谢记忆提供分子机制方面的解释 3( 甲基化可阻断转录起始因子与启动子的结合而抑制基因转录众所周知足细胞为终末分化细胞其结构和功能的完整性是维持正常肾功能的基础研究发现许多对维持足细胞及裂孔隔膜完整性有重要作用的蛋白均受表观遗传学调控例如足细胞表达的转录因子 ""' $, ' 在高糖等应激条件下可诱导体细胞重新编程转化为多能干细胞从而发挥维持足细胞完整性作用, ' 因子与特定的反应元件结合时可导致 "% 启动子区 " 二核苷酸去甲基化及, 乙酰化波形蛋白启动子区 3( 甲基化使 "% 蛋白表达增多而波形蛋白表达减少而研究发现在 3( 等一系列肾脏疾病状态下, ' 表达减少这使得科学家们思考是否可利用转基因技术使, ' 在足细胞中过表达以重建足细胞表型减少蛋白尿!% 等在多种动物模型中验证了这一设想组蛋白翻译后修饰包括乙酰化磷酸化甲基化泛素化 3+ 核糖化等其中组蛋白甲基化及乙酰化在糖尿病代谢记忆和 3( 的进展中尤为重要组蛋白转录后修饰可改变组蛋白与双链 3( 的亲和力从而改变染色质的疏松或致密状态调节基因表达目前的研究认为 3( 的发生与肾脏组蛋白, 及, 的乙酰化, 二甲基化第位丝氨酸磷酸化有关这些修饰可使染色质解螺旋促进基因表达 3( 甲基转移酶 3( $%$!!!3( *! 组蛋白甲基转移酶 %!$ $%$!!!*! 组蛋白去甲基基酶 %!$$%!! 3! 组蛋白乙酰基转移酶 %!$ $'$!!! *! 组蛋白去乙酰基酶 %!$$%!! 3! 等是药物开发的重要靶点已有研究发现 3! 可使非组蛋白去乙酰化 3 在人及啮齿类动物 3( 模型中均升高敲除 3 同工型可减弱糖尿病大鼠足细胞损伤蛋白尿及细胞外基质沉积进一步的研究发现 3 敲除可重建被高糖削弱的足细胞自噬研究者推测其可能的机制是转录因子 * * 的去乙酰化抑制了足细胞自噬等发现高糖处理的肾小球系膜细胞组蛋白泛素化增加而 2 泛素化减少组蛋白泛素化水平的改变可激活 * ' 信号通路导致肾损伤泛素蛋白酶体抑制剂可通过抑制组蛋白异常泛素化抑制 * ' 通路激活 ( 是一种由大约个核苷酸组成的非编码 ( 通过与特定的靶 (! 的 '* 结合来抑制基因表达可参与维持细胞外基质动态平衡

3 复旦学报医学版年月保护足细胞功能研究发现 ( ( ( 和 ( 家族等多种 ' ( 与 3( 的发生有关 ( 在 ) ) 糖尿病小鼠肾小球系膜细胞中显著上调而敲除 ( 则蛋白尿及系膜基质沉积明显减少最近的研究显示 ( 可通过直接下调血红素加氧酶 ' 及促进 "'+, 通路激活而加速高糖诱导的足细胞凋亡 ( ) ('" 及 ( '" 的表达与 ('2 及等促炎基因的表达及持续性内皮功能损伤有关是高糖代谢记忆的成因之一以上这些机制并非完全独立 3( 甲基化与组蛋白修饰可相互作用而这两者又可受 ( 的影响表观遗传学修饰既可使组织细胞或器官对环境刺激物迅速应答又可在刺激物去除后使细胞产生记忆效应 : &! 主要是由还原糖和蛋白质的氨基发生非酶促反应形成的稳定共价化物 &! 的形成主要分个步骤其中最后一步为氧化脱氢环化反应除血浆蛋白脂蛋白等形成的 &! 外大多数体内蛋白质形成的 &! 的半衰期都较长可能是代谢记忆的成因之一正常情况下体内 &! 的产生与排出维持在一个较为平衡的状态但当生成过多如糖尿病衰老摄入 &! 过多或肾脏排出障碍等情况下便会产生一系列病理生理改变一方面葡萄糖等糖类物质直接与蛋白质和脂质交联破坏蛋白甚至组织的结构和功能另一方面 &! 与其受体结合激活一系列信号通路增加炎症因子等的表达最终改变组织细胞的功能甚至产生组织破坏此外有研究发现 &! 可通过氧化应激反应可引起胰岛细胞合成及释放胰岛素功能障碍诱导细胞凋亡还可抑制胰岛细胞发生自噬作用从而促进胰岛细胞凋亡 &! 可使肾小球系膜细胞发生非酶促糖化导致肾小球高滤过足细胞和肾小管细胞上表达的糖基化终末产物受体 "$ # $ "$! &! 与 &! 作用后可通过促进活化氧类 $ #!"! 5 产生减少内皮细胞 (5 产生等一系列反应导致肾小球硬化肾小管间质纤维化 07 型胶原及层粘连蛋白糖化可导致血管对蛋白质的渗透性升高一些细胞外基质蛋白糖化可使其被基质金属蛋白酶的降解减少导致基底膜增厚不论高血糖程度如何 & 相关的细胞内线粒体呼吸链蛋白糖化可产生大量 5 而 5 可通过非酶促糖化及糖氧化过程增加 &! 的生成形成一个恶性循环放大 & 生成反应这种瀑布式激活效应也是代谢记忆形成的重要原因炎症糖尿病患者肾脏血管视网膜等靶器官中吞噬细胞浸润增加及炎症基因表达增强表明慢性炎症是大多数血管并发症的共同特征 % 等用高糖处理与视网膜分离的周细胞糖个月后发现 0 '*(0'7& * ' 等表达上调再重新建立良好的血糖水平并不能完全降低先前这些炎症因子的上调及视网膜细胞的凋亡说明周细胞对早期的高葡糖糖代谢产生了记忆炎症因子参与了代谢记忆现象的形成已有研究证实高糖调控炎症基因表达增强主要与转录因子 ('2 通路激活有关表观遗传学修饰参与了这一过程 ('2 活化后诱导众多因子的转录包括细胞生长因子趋化因子黏附分子和 ('2 抑制蛋白等其中许多因子可增强循环中单核细胞的作用使外周血循环中的单核细胞在血管内皮下聚集是 3( 等糖尿病血微管病变发生的重要机制之一在单核细胞内高糖处理可招募组蛋白乙酰基转移酶 %!$ $'$!!!*! 如 2+"" 进而促进炎症基因启动子区组蛋白赖氨酸乙酰化, 组蛋白赖氨酸乙酰化, 导致染色质结构松散促进基因转录在血管内皮细胞中高糖主要通过招募组蛋白甲基转移酶 &* 促进炎症基因启动子区组蛋白的赖氨酸单甲基化, 增加炎症基因及 ('2 活性亚基表达氧化应激及凋亡氧化系统与抗氧化系统失衡导致的氧化应激在 3( 的发生发展中起着关键性作用高糖代谢产生的 5 是氧化应激导致组织损伤的中心环节线粒体是 5 产生的主要场所高血糖时通过级联放大效应使线粒体氧化呼吸链产生过多的 5 比如超氧阴离子 5 等 5 是 5 过氧亚硝基及其他强活性氧类的前体产生过多可造成线粒体损伤线粒体是细胞内 *+ 生成的主要场所其功能失调是 3( 等糖尿病并发症产生的重要原因高糖刺激可促进线粒体被动力相关蛋白 3 " 和分裂蛋白! 切割为颗粒状使得线粒体内呼吸链活性增强线粒体膜通透性增加 5 产生增加另外高糖刺激可使 % 相关的卷曲蛋白激酶

4 熊晓燕等代谢记忆与糖尿病肾病 %'!! $'' $# " $! 5, 激活使 3 "' 磷酸化而导致线粒体分裂 5 产生增加 5 介导多元醇通路己糖胺途径 &! 及其相关配体蛋白激酶等多个与 3( 相关的生物途径激活这些代谢异常又可进一步产生 55 可造成 3( 链断裂碱基修饰 3( '3( 交联和 3( ' 蛋白质交联等多种形式的 3( 损伤还可引起 3( 甲基化状态改变在表观遗传水平引起基因转录激活或抑制线粒体介导的细胞氧化损伤是肾小管上皮细胞凋亡的主要原因之一线粒体 5 可激活 " 丝裂原蛋白激酶 "+, 及 * ' + 促进肾小管上皮细胞转分化间质细胞增生细胞外基质聚集最终导致肾纤维化线粒体功能与内质网功能紧密相关内质网应激亦是细胞损伤的重要原因内质网是细胞内蛋白质合成折叠钙离子储存脂质合成的重要部位正常情况下内环境的稳定是内质网发挥正常功能的基本条件在氧化应激导致蛋白质损伤时可激活未折叠蛋白应答 " $!"! + 以重建内质网稳态而过度的 + 则可导致内质网应激 "!$!$!!& 使细胞功能失调并激活内质网跨膜蛋白肌醇酶!$ '; # 6 0 & 等促凋亡因子抗氧化应激药物 3 " 及 5, 基因敲除可抑制线粒体分裂减少 5 产生是延缓代谢记忆和 3( 进展的潜在靶点此外蛋白质是内皮细胞表面的一种酶原当其被凝血调节酶凝血蛋白激活后可抑制血液凝固调节细胞内信号具有细胞保护功能 0! 等发现依赖凝血调节蛋白激活的蛋白质被破坏后糖尿病小鼠足细胞凋亡增加氧化应激加剧蛋白尿增多那么蛋白质抗氧化应激行使细胞保护功能的机制何在这一问题引发了研究者们的进一步探索 2 等发现暴露于高糖浓度的足细胞氧化还原酶 " % 呈蛋白质依赖型表达 " % 可从细胞色素接受电子参与线粒体氧化应激他们进一步研究发现 " % 高表达与其启动子区 " 二核苷酸过度甲基化及组蛋白高度乙酰化有关这些研究不仅为氧化应激参与糖尿病足细胞损伤提供了有力证据同时也证明氧化应激与表观遗传调控密切相关为抗氧化应激治疗 3( 提供了实验依据结语代谢记忆与 3( 并不是简单的因果关系或平行关系产生代谢记忆现象的内在机制是包括 3( 在内的一系列糖尿病并发症的基础这些机制主要包括表观遗传学修饰糖化终末产物氧化应激炎症等各因素间相互作用造成糖尿病并发症发生发展图对于 3( 等糖尿病相关并发症除了早期强化血糖控制减弱高糖代谢记忆效应外还应针对以上机制选择合理有效的治疗方案由于表观遗传学可在基因转录水平对各种疾病相关因子进行调控因而成为近年来的研究热点与经典遗传学不同的是表观遗传信息主要决定组织细胞的功能状态其调控作用的可逆性为表观遗传药物应用于临床提供了理论依据目前已有针对肿瘤 3( 异常甲基化及组蛋白异常修饰的表观遗传学药物批准上市表观遗传及代谢记忆机制研究的不断深入将为 3( 的早期诊断及延缓肾功能恶化打下坚实基础图高糖记忆与糖尿病发生发展的关系 #,% & "$%.! + %*. &#"* &*$ $!.%&.$%*

5 复旦学报医学版年月 &0:35( 93 )!$"%# $ $ ## 参考文献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下转第 4 页

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