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敢沈
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1 南京中医药大学学报 2017 年 11 月第 33 卷第 6 期 J NanjingUnivTraditChinMedVol.33No.6Nov 种辛味中药挥发油皮肤细胞毒性与药性特征的关联性研究杨文国 1,2, 姚俊宏 1,3, 陈军 1,3*, 蒋秋冬 1,3, 姚映芷 4, 段金廒 1,3* (1. 南京中医药大学, 江苏省中药资源产业化过程协同创新中心, 江苏南京 ;2. 南京中医药大学信息技术学院, 江苏南京 ;3. 南京中医药大学药学院, 江苏南京 ;4. 南京中医药大学基础医学院, 江苏南京 ) 摘要 : 目的考察辛味中药挥发油的皮肤细胞毒性与来源中药药性特征的关联性方法测定 33 种中药挥发油的理化参数, 采用人角质形成 HaCaT 细胞考察制得的 33 种中药挥发油的毒性, 通过数据挖掘分析中药药性特征与挥发油皮肤细胞毒性之间的关联性结果采用线性典型相关分析法证明辛味中药归经与挥发油皮肤细胞毒性是高度相关的 (P =0.0411<0. 05), 并且发现归肝肺胃肾大肠等经的挥发油皮肤细胞毒性小, 归心心包脾膀胱三焦胆等经的挥发油皮肤细胞毒性大通过非线性典型相关分析法建立一种综合中药药性特征 ( 四气五味归经 ) 与挥发油皮肤细胞毒性相关的数学模型 (P= <0.05), 发现皮肤细胞毒性小的药性特征组合为凉 + 苦 + 归经 ( 肝或肺或肾或大肠或胃 ), 皮肤细胞毒性大的药性特征组合为热 + 甘 + 归经 ( 心或心包或脾或膀胱或三焦或胆 ) 结论药性特征尤其是归经影响辛味中药挥发油的皮肤细胞毒性关键词 : 中药药性 ; 归经 ; 皮肤细胞毒性 ; 挥发油 ; 非线性典型相关中图号 :R285.5 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) DOI: /j.issn StudyonAsociationBetweenSkinCelToxicityof33PungentEsentialOilsandDrugPropertyCharacteristicsofChineseMateria Medica YANG Wen guo 12 YAOJun hong 13 CHENJun 13* JIANGQiu dong 13 YAOYing zhi 4 DUANJin ao 13* 1 JiangsuColaborativeInnovationCenterofChineseMedicalResourcesIndustrialization NanjingUniversityofChinese Medicine Nanjing China 2 SchoolofInformationTechnology NanjingUniversityofChineseMedicine Nanjing China 3 Schoolof Pharmacy Nanjing Universityof Chinese Medicine Nanjing China 4 SchoolofBasicMedicine NanjingUniversityofChineseMedicine Nanjing China ABSTRACT OBJECTIVE ToanalyzethepreliminaryregulationbetweentheskinceltoxicityofEOsanddrugpropertycharacteristicsofChinesemateriamedica CMM onthesameplatform METHODS Thephysicochemicalparametersof33kinds ofeosweremeasured MTTassayswereappliedtoevaluatetheceltoxicityofEOsonhumanHaCaTkeratinocytes Finaly dataminingtechniquewasappliedtoanalyseexperimentaldataforthepurposetoilustratetherelationshipbetweenskincel toxicityofeosanddrugpropertiesofcmms RESULTS Bynon linearcanonicalcorrelationanalysis highcorrelationp=0 0411<0 05 wasfoundbetweenskinceltoxicityofeosandchanneltropismpropertyofcmms EOswiththepropertiesof liver lung stomach kidneyandlargeintestinechannelpossesslowerskinceltoxicity However EOswiththepropertiesof heart pericardium spleen bladder san jiaoandgalbladderchannelpossesshigherskinceltoxicity A mathematicalmodel betweendrugpropertyincludingfourmature fiveflavor channeltropismofcmmsandskinceltoxicityofeoswasestablishedbasedonnon linearcanonicalcorrelationanalysis Inthemodel significantcorrelationwasfoundp=0 0414<0 05 EOsfrom CMMswiththepropertiesofcoolnature biterflavorplusliverorlungorkidneyorlargeintestinechannelmightbe superiorinsafetytowardstheskincels Oncontrary EOsfrom CMMswiththepropertiesofhotnature sweetflavorplus heartorpericardiumorspleenorbladderorsan jiaoorgalbladderchannelmightbesuperiorintoxicitytowardstheskincels CONCLUSION TheskinceltoxicityofEOsisafectedbydrugpropertycharacteristicsofCMMs especialychanneltropism property KEY WORDS drugpropertyofchinesemateriamedica channeltropism skinceltoxicity essentialoils non linearcanonical correlationanalysis 收稿日期 : ; 修稿日期 : 基金项目 : 江苏省中药资源产业化过程协同创新中心重点项目 (ZDXMHT 1 15); 江苏省中医药管理局科研专项 (ZX2016D1); 江苏省大学生创新训练计划重点项目 ; 江苏省高校优势学科建设工程资助项目作者简介 : 杨文国 (1977-), 男, 江苏泰兴人, 南京中医药大学副教授 * 通信作者 :chenjun75@163.com;dja@njutcm.edu.cn

2 598 南京中医药大学学报 2017 年 11 月第 33 卷第 6 期经皮给药是传统中医药除口服以外最常用的给药途径, 具有给药方便血药浓度平稳避免首过效应和胃肠道不良反应可随时中止用药等诸多优势但由于皮肤角质层的屏障作用, 经皮给药生物利用度偏低, 严重限制了药效的发挥应用透皮吸收促进剂 (Penetrationenhancers,PE) 是目前最常用的解决经皮给药生物利用度问题的制剂学手段 [1], 而中药挥发油又是常用的一大类 PE [2], 具有促渗作用高毒性低药效协同的特点中药挥发油总数约有 300 种, 其中大部分 ( 约 70%) 来源于辛味中药, 目前仅应用了约 34 种作为 PE [3], 限制中药挥发油 PE 应用的主要瓶颈在于缺乏系统规律的指导, 单纯依靠实验筛选, 无异于大海捞针本课题组前期通过文献研究, 运用数据挖掘方法首次发现挥发油透皮促渗作用与中药药性特征间可能存在关联性 [3] 目前能够作为 PE 应用的中药挥发油均来自辛味中药, 中药挥发油是辛味最主要的物质基础 [4], 辛入肺, 肺在体合皮, 说明辛味中药挥发油作用于皮肤符合药性理论的认识中药的药性特征包括四气五味归经等多个层次, 辛味与其他药性特征密切联系, 挥发油的成分分析与数据挖掘也支持这一结论, 因此, 本课题组首次提出了基于药性特征的中药挥发油透皮促渗作用规律性认识的思路与方法 [6] PE 的皮肤毒性是决定其应用前景的主要因素, 也是中药挥发油与常规的化学合成 PE 相比的主要 [7] 优势, 前期研究表明, 中药挥发油的皮肤细胞毒性远低于以氮酮为代表的化学合成 PE 因此, 本文选择经典的位于活性表皮层的人角质形成 HaCaT 细胞作为模型, 以氮酮为对照, 考察了 33 种辛味中药挥发油 ( 主要是有作为 PE 报道的挥发油 ) 的皮肤细胞毒性, 并借助于数据挖掘手段分析中药药性特征与皮肤细胞毒性的关联性, 借助于数学建模建立预测皮肤细胞毒性的中药药性特征方程 1 材料 1.1 仪器调温电热器 ( 南通市通州申通电热器厂 ), 挥发油提取器,WAY 2S 型阿贝折光仪 ( 上海精密科学仪器有限公司 ),BAS 124S 型电子天平 ( 德国赛多利斯科学仪器有限公司 ),INCO108 型 CO2 培养箱 ( 德国 Memmert 公司 ),XD 202 型倒置显微镜 ( 南京江南永新光学有限公司 ),SW CJ IF 型超净工作台 ( 苏州安泰空气技术有限公司 ),Spectramax M5 型多功能酶标仪 ( 美国 MolecularDevices 公司 ),96 孔细胞培养板 ( 康宁公司 ),DW 86L338 型 -80 冰箱 ( 海尔生物医疗 ), 血细胞计数板 ( 上海求精生化试剂仪器有限公司 ),EPED 10TF 型实验室超纯水器 ( 南京易普易达科技发展有限公司 ) 1.2 药物和试剂中药饮片干姜高良姜小茴香蛇床子广藿香莪术荜澄茄羌活细辛草果香附川芎荆芥石菖蒲丁香当归花椒吴茱萸 ( 均购自安徽铜陵中药饮片有限公司, 批号分别为 ), 陈皮檀香青皮没药豆蔻辛夷乌药草果 ( 均购自苏州市天灵中药饮片有限公司, 批号分别为 , ), 枫香脂 ( 南京海源中药饮片有限公司,170119), 肉桂 ( 亳州市永刚饮片有限公司,150121), 藁本 ( 江西济世堂药业有限公司, ), 香薷 ( 北京仟草中药饮片有限公司, ), 紫苏叶 ( 东营百佳益中药饮片有限公司,151201) 松节油 ( 永华化学科技 ( 江苏 ) 有限公司, ), 薄荷油 ( 黄山天目薄荷药业有限公司,150326), 胎牛血清 ( 浙江天杭生物科技有限公司,150624),0.25% 胰蛋白酶 EDTA 消化液 ( 上海立菲生物技术有限公司, ), 青霉素链霉素溶液 ( 碧云天生物技术有限公司,C0222),MTT 细胞毒性试剂盒 ( 上海生工生物工程有限公司, ), 二甲基亚砜 ( 江苏凯基生物股份有限公司, ), 无水硫酸钠 ( 南京化学试剂有限公司, D), 超纯水 ( 实验室自制 ), 其他试剂均为分析纯 1.3 细胞人永生化表皮角质形成细胞 (HaCaT 细胞 ) 购自江苏凯基生物股份有限公司, 以 DMEM( 高糖 ) 培养基 ( 含 10% 胎牛血清及 100U/mL 青霉素链霉素溶液 ) 于 37 培养于浓度为 5%CO2 培养箱中 2 方法与结果 2.1 中药挥发油的制备除松节油和薄荷油为直接购置以外, 通过水蒸气蒸馏法提取了其他中药挥发油, 干姜油等 18 种中药挥发油的提取工艺与得率结果已经发表, 其余 13 种挥发油提取的具体工艺参数参见表 1

3 杨文国, 等 :33 种辛味中药挥发油皮肤细胞毒性与药性特征的关联性研究第 6 期 599 水蒸气蒸馏法提取工艺如下 : 称取一定质量饮片, 粉碎至一定粒度, 加入圆底烧瓶, 加入一定倍数的蒸馏水, 加入沸石, 连接挥发油提取器和冷凝管, 自冷凝管上端加蒸馏水至溢出挥发油提取器支口浸泡, 加热保持微沸适当时间, 至挥发油的量不再增加, 停止加热室温下放置 1h, 接收挥发油, 加入适量无水硫酸钠脱水, 离心并转移至棕色玻璃瓶中,4 下避光密封保存待用表 1 水蒸气蒸馏提取中药挥发油的参数与得率 (n=3) 中药饮片粒度 / 目加水量浸泡时间 / 提取时间 / 提取率 / h h % 白芷陈皮豆蔻枫香脂藁本没药青皮檀香乌药吴茱萸香薷原药材辛夷紫苏原药材中药挥发油理化性质测定相对密度室温下, 用 100μL 进样针精密吸取挥发油 100μL, 于十万分之一天平称质量, 同法测定 100μL 纯水的质量, 则该挥发油室温时的相对密度 = 挥发油质量 / 纯水质量平行 3 份折光率室温下, 以阿贝折光仪测定挥发油折光率, 平行 3 份干姜油等 20 种挥发油的相对密度和折光率测定结果已经发表, 其余 13 种挥发油测定结果见表中药挥发油对人角质形成 HaCaT 细胞的毒性评价取对数生长期的 HaCaT 细胞制成单个细胞悬液, 调整细胞浓度以每孔个接种于 96 孔培养板,37,5%CO2 培养过夜后, 分别加入不同浓度的中药挥发油溶液, 每个浓度设 5 个复孔以不加 PE 溶液的细胞悬液作为阴性对照组, 并以不含细胞的培养基作为空白调零组, 每组实验均以经典化学合成 PE 氮酮作为阳性对照待处理 24h 后, 每孔加入含 0.5mg/mL MTT 的 120μL 不含胎牛培养基, 培养 4h 后, 吸弃上清, 每孔加 DMSO150 μl, 摇床摇 10min 摇匀, 在波长 570nm 处用酶标仪测吸光度值按公式 : 存活率 (%)= (AEO 组 - A 空白组 )/(A 阴性组 -A 空白组 ) 100% 计算存活率由于样本量大, 实验时间长, 每批次均以氮酮作为对照, 将每组挥发油的 IC50 值 / 对应的氮酮 IC50 值作为中药挥发油毒性大小的指标, 指标值越大, 皮肤细胞毒性越小, 结果见表 3 表 2 中药挥发油的理化参数 (n=3) 挥发油相对密度折光率白芷油陈皮油豆蔻油枫香脂油藁本油没药油青皮油檀香油乌药油吴茱萸油香薷油辛夷油紫苏油注 : 相对密度 RSD 0.464%; 折光率 RSD 0.034% [8] 2.4 典型相关性模型研究归经有 11 个分量 ( 心心包肝胆, 胃, 肺脾肾膀胱三焦和大肠 ), 它们是 11 个随机变量 ; 四气是 6 个随机变量 ( 大热热温微温平凉 ); 五味中每一种挥发油都有辛, 且没有酸咸, 故只考虑 2 个变量 ( 甘苦 ) 毒性是连续变量, 归经四气五味都只能取有限个值, 是属性变量本文把归经四气五味数量化, 利用线性典型相关和非线性典型相关的思想, 可以分析出归经四气五味与皮肤细胞毒性的联系归经与挥发油皮肤细胞毒性的典型相关性 33 种辛味中药的归经包含心心包肝胆, 胃, 肺脾肾膀胱三焦和大肠这 11 个分量令随机变量 d 表示毒性, 挥发油的观测值 di 表示第 i 种挥发油的毒性归经每个分量 : 心心包肝胆胃肺脾肾膀胱三焦和大肠都是随机变量, 每个分量只有两个状态 : 有或无将归经每个分量用示性函数表示为了便于计算, 把它们的示性函数 ( 随机变量 ) 分别记为 xin xinbao gan dan wei fei pi shen pangg sanjiao dachang, 计算 33 种挥发油的归经示性函数和毒性观测值本段仅单独考虑归经和毒性的相关性, 方法是多元统计分析的 ( 线性 ) 典型相关分析并分别计算每个示性函数和毒

4 600 南京中医药大学学报 2017 年 11 月第 33 卷第 6 期性的样本相关系数, 可得表 4 l7shen+l8pangg+l9sanjiao+l10dan+l11dachang (1) 表 3 中药药性特征与挥发油对 HaCaT 细胞毒性 (n=5) 其中 l1~l11 是待定系数典型相关思想是选来源中药五味四气归经挥发油 IC50 挥发油 / IC50 氮酮荆芥辛微温肺肝荆芥油花椒辛温脾胃肾花椒油小茴香辛温肝肾脾胃小茴香油细辛辛温心肺肾细辛油豆蔻辛温脾胃大肠豆蔻油丁香辛温脾胃肺肾丁香油藁本辛温膀胱藁本油薄荷辛凉肺肝薄荷油石菖蒲辛苦温心胃石菖蒲油陈皮苦辛温肺脾陈皮油草果辛温脾胃草果油荜澄茄辛温脾胃肾膀胱荜澄茄油枫香脂辛微苦平肺脾枫香脂油香薷辛微温肺胃香薷油青皮苦辛温肝胆胃青皮油莪术辛苦温肝脾莪术油 9.87 辛夷辛温肺胃辛夷油 9.85 吴茱萸辛苦热肝脾胃肾吴茱萸油 9.10 川芎辛温肝胆心包川芎油 8.94 没药辛苦平心肝脾没药油 8.76 当归甘辛温肝心脾当归油 8.58 油松节苦辛温肝肾松节油 7.96 高良姜辛热脾胃高良姜油 7.90 蛇床子辛苦温肾蛇床子油 7.45 乌药辛温肺脾肾膀胱乌药油 6.94 羌活辛苦温膀胱肾羌活油 6.03 檀香辛温脾胃心肺檀香油 5.16 紫苏辛温肺脾紫苏油 5.02 广藿香辛微温脾胃肺广藿香油 4.19 干姜辛热脾胃肾心肺干姜油 3.65 香附辛微苦微甘平肝脾三焦香附油 3.52 白芷辛温胃大肠肺白芷油 2.76 肉桂辛甘大热肾脾心肝肉桂油 2.30 注 : 药性特征按 2015 版中国药典一部由上表可见归经的每一项单独和毒性的相关性都不显著为此通过典型相关分析考察这 11 个示性函数的线性组合 : dxgj=l1xin+l2xinbao+l3gan+l4fei+l5wei+l6pi+ 择适当待定系数使 dxgj 与毒性的相关系数平方最大当相关系数平方最大时, 所得 dxgj 称为典型变量 ( 典型归经 ) 通过计算得到典型变量是 : dxgj= xin xinbao gan fei wei pi shen pangg sanjiao dan dachang (2) 由 gan,fei,wei,shen,dachang 的系数为正, 可见肝肺胃肾大肠和毒性比值系数正相关, 即含有肝肺胃肾大肠等归经的挥发油皮肤毒性就越小 ; 由 xin,xinbao,pi,pangg,sanjiao,dan 的系数为负, 可见心心包脾膀胱三焦胆和毒性比值系数负相关, 即含有心心包脾膀胱三焦胆等归经的挥发油皮肤毒性就越大可见心脾膀胱三焦胆和毒性比值系数负相关, 即含有心心包脾膀胱三焦胆等归经的挥发油皮肤毒性比值系数就越小, 而皮肤毒性就越大将 (2) 代入表 4, 计算 dxgj 与 d 的样本相关系数, 可得相关系数为 ,P=0.0411<0.05, 可见典型变量与 d 高度相关四气五味与挥发油皮肤细胞毒性的典型相关性 33 种辛味中药四气有 6 种状态 : 凉平, 微温温热大热凉平微温温热大热都是有序的只有考虑这些序的得分, 才能更精确地分析四气和毒性的关系从数学的角度, 这就是把有序变量数量化 ; 即给有序变量每个状态指定一个数值, 通常称为这个数值为该状态的得分 (score) 容易想到的方法是用算术级数表示有序变量, 例如用 -1,0,1,2,3 作为有序变量凉平, 微温温热的得分本文推广典型相关到非线性典型相关来决定有序变量的得分, 采用最优化方法决定有序变量的得分, 目标函数是所考虑属性变量与连续变量的相关系数的平方设随机变量四气 s 的得分 si 是 : 凉 =-1, 平 =0, 微温 =b1, 温 =b2, 热 =b3, 大热 = b4 0<b1<b2<b3<b4 是待定常数表 4 中药归经特征与挥发油皮肤细胞毒性的相关系数和 P 值归经心心包肝肺胃脾肾膀胱三焦胆大肠相关系数 P 值种辛味中药五味包含辛甘苦味, 没有酸味和咸味, 由于每个中药都含辛味, 辛味的影响无法考察因而计算中只考虑甘苦程度, 甘苦程度的度是有序的为了减少冗余待定常数设随机变量

5 杨文国, 等 :33 种辛味中药挥发油皮肤细胞毒性与药性特征的关联性研究第 6 期 601 五味的得分 v 是 vi: 甘 =-1, 无 =0, 苦 =c( 由于模糊性, 微甘且微苦的得分设为 0) 其中 c 是待定正数在已知毒性观测值情况下, 用优化方法估计有序变量各个状态的得分, 也即估计待定常数 b1,b2, b3,b4,c 目标函数是四气五味和毒性相关系数的平方, 通过优化使其取值最大 di 表示第 i 中药的毒性令 n=33,, 则相关系数的平方 : 在 0<b1<b2<b3<b4,c>0 条件下, 使大从而可以得到四气五味的得分通过优化计算得到, 当相关系数最大时, 具体得分赋值如下表 5 表 5 最优化下四气五味赋值表四气代号赋值五味代号赋值凉 -1-1 苦 c 平 0 0 微温 b1 0 温 b 热 b 大热 b 计算出皮肤细胞毒性和四气的样本相关系数为 ,P= 可见单独四气与毒性的相表 6 最关性是不显著的, 但是相关系数为负, 提示凉性可能皮肤细胞毒性小, 而热性皮肤细胞毒性大计算出五味 ( 实际就是甘苦味 ) 与毒性的样本相关系数为 ,P=0.1934, 可见单独分析五味和毒性的相关性是不显著的, 但是相关系数为正, 提示苦味的皮肤细胞毒性可能低于甘味因此, 在 33 种辛味中药的四气五味归经药性特征中, 归经对于其挥发油皮肤细胞毒性影响最大归经四气五味线性组合与皮肤细胞毒性的典型相关性单独考察四气五味和毒性的线性相关性, 效果不太理想综合分析四气五味归经与 [8] 挥发油皮肤细胞毒性的关系, 为此考察模型 w=k1 s+k2 v+dxgj (3) 其中 c,b1~b4,k1,k2 是待定参数, 让 w 与 d 的样本相关系数最大, 从而确定待定参数的值见表 6 非线性典型药性变量应当是 w= s v+dxgj (4) 可得相关系数 ,P=0.0414<0.05 所以与的相关性是高度显著的此模型四气前面系数为负, 说明四气值越大则毒性数据越小, 皮肤毒性就越大, 相反四气值越小, 皮肤毒性就越小五味也是如此, 含苦的挥发油皮肤毒性要小根据模型 (4) 发现 :1 皮肤毒性小的组合 : 凉 + 苦 + 肝或肺或肾或大肠或其中组合, 如 : 凉 + 辛 + 肺 + 肝薄荷油 2 皮肤毒性大的组合 : 热 + 甘 + 心或心包或胃或脾或膀胱或三焦或胆或其中组合, 如热 + 甘 + 心 + 脾 ( 干姜油肉桂油 ) 最优化下药性赋值表药性凉平微温温热大热甘辛苦代号 -1 0 b1 b2 b3 b4-1 0 c 赋值讨论多元统计分析的典型相关分析的基本思想是分别考虑两组随机变量线性组合, 让线性组合间样本相关系数绝对值最大从而做出分析本文所应用的非线性典型相关性分析是对应于使用最优尺度的分类典型相关性分析, 此过程的目的是确定分类变量集相互之间的相似程度, 更适合分析中药药性特征的影响在四气五味各有序变量的取值上, 前期研究全部采用人为赋值, 缺乏客观依据, 本文尝试通过设置若干个未知量来表示, 找出目标函数药 [9] 性与毒性相关系数的平方, 用最优化方法确定变量取值使得目标函数的为最大本文首次将这种方法应用于中药药性特征的量化表征本课题组前期对于辛味中药挥发油 PE 的促渗效果进行了考察, 结果发现, 辛味中药挥发油之间的皮肤促渗效果相差不大 ( 在 3 倍以内, 实验结果另文发表 ), 但皮肤细胞毒性却相差悬殊, 本文中皮肤细胞毒性最低的荆芥油和最高的肉桂油之间相差 39 倍因此, 决定辛味中药挥发油 PE 应用前景的最主要因素可能是其皮肤毒性

6 602 南京中医药大学学报 2017 年 11 月第 33 卷第 6 期 PE 应用于皮肤后除了促渗以外, 也会引发皮肤毒性应用位于活性表皮的皮肤角质形成 HaCaT [10 11] 细胞评价皮肤毒性是目前通用的实验方法, 也 [7,10] 常用于挥发油 PE 的安全性评价本文的研究结果首次发现辛味中药挥发油对于皮肤细胞的毒性与其来源中药的药性特征相关, 并且主要是与归经相关, 本文最终基于非典型线性相关模型建立了综合考虑四气五味归经特征与辛味中药挥发油皮肤细胞毒性的数学方程值得注意的是, 所建立的无论是归经与挥发油皮肤细胞毒性的数学方程, 还是综合四气五味归经与挥发油皮肤细胞毒性的数学方程, 药性特征对皮肤细胞毒性的影响是基本一致的获得的各个归经特征对挥发油皮肤细胞毒性影响见方程 (2), 相关系数越高, 说明影响越显著某些归经特征的挥发油很少, 如归三焦胆经, 因此分析结果不具备普遍意义, 但是归心经的中药挥发油有 7 种, 说明归心经有助于提高挥发油的皮肤细胞毒性内经素问至真要大论曰 : 诸痛痒疮皆属于心, 把痛证疮疡瘙痒诸证之病机非常明确地统括归属于心, 而这些病症又好发于体表皮肤, 因此归心经与皮肤细胞毒性高可能存在一定联系必须指出的是, 本文所考察的 33 种中药辛味中药挥发油主要来自于有报道的挥发油 PE, 因此药性特征的分布不够均匀, 这可能是四气五味影响不如归经显著的重要原因进一步的研究将增加代表药性特征的中药挥发油数量继续优化预测方程, 并结合中药的功效对挖掘所得到的显著药性特征进行深入评价参考文献 : [1] 杨华生, 朱庆文, 梁秉文. 药用辅料在中药经皮给药制剂中的应用 [J]. 中医外治杂志,2007,16(3):3 5. YANG HS,ZHU QW,LIANG BW.Applicationof medical supplementtothetransdermalpreparationofchinesemedicine [J].JExternTherTraditChin Med,2007,16(3):3 5. [2] 陈军, 刘培, 蒋秋冬, 等. 中药挥发油作为透皮吸收促进剂的现状与展望 [J]. 中草药,2014,45(24): CHENJ,LIU P,JIANG QD,etal.Currentsituationandfutureoutlookonessentialoilsfrom Chinese materia medicaas penetrationenhancers[j].chin Tradit Herb Drug,2014,45 (24): [3] 杨文国, 陈军, 刘培, 等. 基于数据挖掘方法研究挥发油透皮促渗作用与中药药性间的关联性 [J]. 中国中药杂志,2015,40(23): YANG WG,CHENJ,LIUP,etal.Associationbetweenpenetrationenhancementefectofessentialoilsanddrugproperties oftraditionalchinesemedicinesbydataminingmethod[j].chinajchin MaterMed,2015,40(23): [4] 高晓山, 苏式兵. 中药药性论 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,1992. GAO XS,SUSB.ChineseHerbalMedicineProperty[M].Beijing:People'smedicalpublishinghouse,1992. 蒋秋冬, 杨文国, 蔡皓, 等. 透皮促渗中药挥发油的化学成分与中药药性关联性研究 [J]. 中国中药杂志,2016,41(13): JIANG QD,YANG WG,CAI H,etal.Associationbetween chemicalcompositionofessentialoilwithpenetrationenhancementefectanddrugpropertiesoftraditionalchinesemedicine [J].ChinaJChin MaterMed,2016,41(13): [6] 陈军, 刘培, 蒋秋冬, 等. 基于药性特征的中药挥发油透皮促渗作用规律性认识的思路与方法 [J]. 中草药,2016,47(24): CHENJ,LIUP,JIANG QD,etal.IdeaandmethodofregularityknowledgeofChinesemateria medicaonessentialoilsas potentialpenetrationenhancersbasedondrugpropertycharacteristics[j].chintraditherbdrug,2016,47(24): [7]JIANG Q,WU Y,ZHANG H,etal.Developmentofessential oilsasskin permeation enhancers:penetration enhancement efectandmechanismofaction[j].pharm Biol,2017,55(1): [8] 吴诚鸥, 秦伟良. 近代实用多元统计分析 [M]. 北京 : 气象出版社, 2007: WU CO,QIN WL.Modernpracticalmultivariatestatisticalanalysis[M].Beijing:Chinameteorologicalpress,2007: [9] 金天坤. 多目标最优化方法及应用 [D]. 长春 : 吉林大学,2009. JIN TK.Multi objectiveoptimization MethodandApplications [D].Changchun:JilinUniversity,2009. [10]LANY,LIH,CHENYY,etal.EssentialoilfromZanthoxȳ lum bungeanum Maxim.andits main components used as transdermalpenetrationenhancers:acomparativestudy[j].j ZhejiangUnivSciB,2014,15(11): [11]PELIN M,FUSCO L,LEON V,etal.Diferentialcytotoxic efectsofgrapheneandgrapheneoxideonskinkeratinocytes [J].SciRep,2017,7: ( 编辑 : 董宇 )

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中国科学技术大学材料工程 05 校外调剂 0870 化学工程吉林大学应用化学 05 校外调剂 0870 化学工程四川大学制药 045700000787 东北大学 07030 分析化学 05 校外调剂 07030 无机化学 68 66 94 04 34 063700000004 沈阳药科大学 07030 分析化学 04 校内跨专业调剂 070303 有机化学 73 56 9 00 30 0007008903 北京大学 0780Z 药学类 05 校外调剂 070303 有机化学 75 67 09 8 4 085750830 苏州大学