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福明
5 years ago
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1 第 32 卷第 12 期 Vol.32, No 年 12 月 Dec 生殖与避孕 Reproduction & Contraception 左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫内膜不典型增生临床观察周德兰官兰芳卫红傅士龙韩素萍 ( 南京医科大学第一附属医院妇科, 南京, ) 摘要目的: 探讨左炔诺孕酮宫内缓释系统 (LNG-IUS; 商品名 : 曼月乐 ) 对子宫内膜不典型增生的临床治疗效果方法 : 采用前瞻性自身对照研究对 9 例子宫内膜不典型增生患者放置 LNG-IUS 后, 每隔 3 个月取出 LNG-IUS 后诊刮, 再将 LNG-IUS 重新置入, 直至子宫内膜逆转厚再行 1~2 次治疗, 观察子宫内膜逆转时间内膜厚度及月经量改善情况, 必要时宫腔镜检查结果 : 经量评分放置 LNG-IUS 前为 ± 41.4, 放置后 3 个月 6 个月及 12 个月分别为 36.2 ± ± 8.1 及 ± 6.2, 与放置前比较均有统计学差异 (P<0.01), 放置 LNG-IUS 前 B 超检查内膜厚度为 14.9 ± 4.2 mm, 放置后 3 个月 6 个月及 12 个月子宫内膜厚度分别为 8.4 ± 2.0 mm 6.0 ± 2.6 mm 及 5.4 ± 1.2 mm, 与放置前比较均有显著统计学差异 (P<0.01) 放置 LNG-IUS 3 个月后 9 例中有 4 例病理显示内膜不典型增生改变消失, 6 个月后 6 例内膜不典型增生改变消失, 9 月后全部患者内膜完全逆转成正常结论 : LNG-IUS 能逆转子宫内膜不典型增生, 严密随访下可作为对子宫内膜不典型增生患者, 尤其是需要保留生育能力患者的一种较为有效且安全的保守治疗选择关键词 : 左炔诺孕酮宫内缓释系统 (LNG-IUS); 子宫内膜不典型增生 ; 孕激素中图分类号 : R 文献标识码 : A 文章编号 : X(2012) 子宫内膜不典型增生为子宫内膜癌癌前病变, 年轻女性治疗目的是有效控制症状和逆转内膜以保留生育能力目前主要保守治疗方法是全身应用人工合成孕激素, 但长期大剂量口服副作用大, 患者难以耐受左炔诺孕酮宫内缓释系统 (levonorgestrelreleasing intrauterine system, LNG-IUS) 作为一种新型的避孕工具, 目前在全球 120 多个国家被批准用于避孕除了避孕作用外, 理论上具有对增生子宫内膜的治疗作用, 但对于不典型增生的子宫内膜是否具有治疗作用尚缺乏系统的研究我院采用 LNG- IUS 已成功治疗 9 例子宫内膜不典型增生患者, 现报道如下通讯作者 : 韩素萍 ; Tel: ; han_suping@hotmail.com 1 资料与方法 1.1 研究对象选择 ~ 期间在江苏省人民医院妇科就诊的子宫内膜不典型增生患者, 临床表现为月经紊乱月经过多经期延长或不规则阴道流血, 所有患者均经宫腔镜病理诊断为子宫内膜不典型增生本研究经本院伦理委员会批准, 患者在充分了解治疗机制治疗失败恶变风险及其他副作用基础上签署知情同意书并承诺严格按要求随访, 且符合下列条件 : 1 无孕激素治疗禁忌证 ; 2 无反复脱环史 ; 3 经盆腔 B 超宫腔镜检查排除了附件肿瘤黏膜下子宫肌瘤和子宫内膜癌 ; 4 排除肝肾功能异常糖尿病血液系统疾病自身免疫性疾病 ; 5 入组前 3 个月内未使用过孕激素类药物 ; 6 同意严格遵守放置 1 年内不再使用除 LNG

2 IUS 外的其它激素类药物 1.2 主要材料 LNG-IUS( 商品名 : 曼月乐, 德国 Schering 公司 ) 以小的 T 型硅胶支架为主体, 内含总量为 52 mg 的左炔诺孕酮 (LNG) 储库 ( 占相对质量的 50%), LNG- IUS 放入宫腔后, 以 20 µg/d 的剂量释放 LNG, 使用时限为 5 年 1.3 研究方法采用前瞻性自身对照研究宫腔镜检查同时或检查后 4~7 d 放置 LNG-IUS, 放置后每 3 个月随访 1 次, 至少随访至放置后 12 个月所有患者均于放置后每 3 个月行经血评分阴道超声检查内膜厚度宫腔镜下节育环取出 + 诊刮 + 放置术, 直到子宫内膜不典型增生表现消失后再行 1~2 次的节育环取出 + 诊刮 + 放置术, 此后阴道彩超定期监测, 观察内膜厚度和环的位置, 必要时宫腔镜检查经 [1] 血评分根据 Higham 标准采用 PBAC 法评分, 超过 100 分视为月经量大于 80 ml, 诊断为月经过多 ; 阴道超声在非出血期 ( 月经干净 1~3 d 内 ) 纵切面测量双层内膜厚度 1.4 临床观察指标 1 月经量评分 : 采用月经失血图 (PBAC) 法 ; 2 阴道 B 超观察子宫及卵巢, 测量子宫内膜厚度 ; 3 宫腔镜检查, 并取子宫内膜组织行病理学检查, 子宫内膜不典型增生的程度采用 1987 年国际妇科病理协会的病理诊断标准 ; 4 不良反应 1.5 统计学处理研究结果均用 SPSSl4.0 软件作统计学分析, 计量资料用均数 ± 标准差 (x - ±s) 表示, 治疗前后 PBAC 评分子宫内膜厚度用配对 t 检验, P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 放置 LNG-IUS 后第 1 年的月经量变化共纳入患者 9 例, 平均年龄 30.9 ± 2.5(21~ 37) 岁, 2 例继发不孕, 7 例原发不孕 4 例曾反复口服孕激素治疗无效或停药后复发, 末次病理结果 : 轻度不典型增生 2 例, 中度不典型增生 4 例, 重度不典型增生 3 例置 LNG-IUS 3 个月后, 所有 9 例患者月经量均显著减少 ; PBAC 评分显著降低, 与治疗前相比, 差异有显著统计学意义 (P<0.01) 放置 LNG-IUS 第 6 个月第 12 个月月经量继续减少, 但 PBAC 评分下降幅度较前减少, 有 1 例患者 6 个月后发生闭经放置 LNG-IUS 后 3 个月 6 个月 12 个月患者平均 PBAC 评分比治疗前分别下降 71.8% 84.4% 92.2%, 详见表 1 表 1 放置 LNG-IUS 前后患者月经量评分及子宫内膜厚度的变化 (x - ±s, %) Table 1 Changes of menstruation score and changes in endometrial thickness in the patients before and after the insertion of LNG-IUS 时间 n PBAC 评分内膜厚度 (mm) Time Menstruation score Endometrial thickness 放置前 ± ± 4.2 Before the insertion 放置 3 个月后 ± 12.8 * 8.4 ± 2.0 * 3rd month 放置 6 个月后 ± 8.1 * 6.0 ± 2.6 * 6th month 放置 12 个月后 ± 6.2 * 5.4 ± 1.2 * 12th month *: P<0.01, 与放置前相比 compared with before the insertion 2.2 子宫内膜厚度变化放置 LNG-IUS 3 个月 6 个月及 12 个月后阴道超声子宫内膜厚度显示薄于放置 LNG-IUS 前, 差异均有统计学意义 (P<0.01), 详见表子宫内膜形态学及病理学变化置 LNG-IUS 前, 宫腔镜下观察子宫内膜呈普遍性增厚水肿, 宫腔变形, 有的内膜极度肥厚, 伴有息肉样改变置 LNG-IUS 3~6 个月后, 宫腔镜下可见宫底部血管显露, 增多增粗, 子宫内膜菲薄, 有时仅能刮出少许内膜, 息肉样增生明显缩小 ( 图 1A 1B) 放置 LNG-IUS 3 个月后, 9 例中有 4 例表现为分泌期或增生期子宫内膜, 且发生并部分萎缩及间质蜕膜样等不同程度改变, 有的内见炎性细胞浸润, 2 例中度不典型增生和 2 例重度不典型增生降为轻度不典型增生, 1 例重度不典型增生无变化 6 个月后, 2 例中度不典型增生中有 1 例呈现内膜正常, 1 例仍为轻度不典型增生 ; 3 例重度不典型增生中 1 例正常, 2 例表现轻度不典型增生 9 个月后所有患者不典型增生现象消失, 且定期随访 3 个月至 2 年内膜均未见异常 ( 图 1C 1D) -820-

3 A: 放置 LNG-IUS 前宫腔镜所见 : 内膜明显增厚, 宫腔变形 (5 ) hysteroscopy findings before the insertion: thickening endometrium, uterine cavity deformation B: 放置 LNG-IUS 6 个月宫腔镜所见 : 内膜变薄, 宫底部血管显露 (5 ) hysteroscopy findings after the insertion for 6 months: thinning endometrium, exposed vessel C: 复杂性子宫内膜增生伴不典型增生 (HE 100) complex endometrial hyperplasia with atypia D: 放置 LNG-IUS 6 个月后分泌期内膜 (HE 100) the secretory endometrium of the same patient after the insertion for 6 months 图 1 宫腔镜下及显微镜下放置 LNG-IUS 前后子宫内膜 Figure 1 Endometrium before and after the insertion of LNG-IUS observed under hysteroscopy and microscopy 2.4 副反应耐受性及安全性 9 例患者放置 LNG-IUS 后即出现阴道不规则少量或点滴出血, 每月持续时间 7~20 d, 5 例 3 月内消失, 4 例半年后月经规律, 因治疗前已向患者详细交代此种可能性, 故患者均能接受和理解 2 例放置 LNG-IUS 后出现下腹部不适感, 3 个月消失研究过程中未发生其他明显不良反应 1 例轻度不典型增生患者取环后现已中期妊娠, B 超提示胎儿发育未见异常, 另一例患者因子宫内膜异位症正接受 IUI 助孕治疗 3 讨论子宫内膜不典型增生及其严重程度与发生子宫内膜癌的危险性密切相关, 不典型增生癌变率为 17%~43% [1] 对于有生育要求患者常常给予长期大剂量口服人工合成孕激素治疗, 但大剂量孕激素治疗时间长副作用大, 降低了患者对治疗的依从性 ; 而且患者反复无序的就诊也增加了病情的诊治难 [2,3] 度但有学者认为, 口服孕激素治疗子宫内膜不典型增生不敏感 LNG-IUS 与安宫黄体酮对子宫 [2] 内膜增生过长的对比研究显示, 治疗 3 个月后 LNG-IUS 组患者内膜增生复原, 安宫黄体酮组 31 例 [3] 患者中 14 例内膜增生情况未缓解 Horn 等报道, 61.5% 的子宫内膜增生患者对孕激素治疗有反应, 但仅有 20% 的内膜转为正常因此, 国内外很多学者又尝试用其他保守疗法治疗子宫内膜不典型增生, 其中主要热点集中在 LNG-IUS 方面 LNG-IUS 为一 T 型塑料支架的节育系统, 纵臂上载有总量为 52 mg 的 LNG 储库, 其表面为控释膜, 每 24 h 释放 20 µg 左炔诺孕酮, 其中仅有 10% 释放入血, 大部分作用于宫腔局部, 可使正常子宫内膜出现内膜腺体萎缩及间质蜕膜样变, 理论上也可使不典 [4] 型增生的子宫内膜逆转为正常研究表明, 与序贯口服孕酮 100 mg/d 或阴道放置孕酮 100~200 mg/d 的方法相似, LNG-IUS 可持续诱导上皮萎缩, 有效对抗雌激素诱发内膜增殖的作用 Gallos 等荟萃分析了口服孕激素和 LNG-IUS 对子宫内膜增生的治疗效 [5] 果, 对于复杂性增生, 口服孕激素与 LNG-IUS 对子宫内膜单纯增生的转化率分别为 89% 和 96%(P= 0.41), 两者对复杂性增生的转化率分别为 66% 和 92%(P<0.01), 对不典型增生的转化率分别为 69% 和 90%(P=0.03), 结果提示口服孕激素对子宫内膜增生 [6] 的转化率低于 LNG-IUS Haimovich 等研究表明, 对于子宫内膜单纯增生的患者应用 LNG-IUS, 12 个月后子宫内膜活检显示为萎缩性子宫内膜占 93.3% (14 例 ), 分泌期子宫内膜占 6.7%(1 例 ); 24 个月后子宫内膜萎缩达 100% Wildemeersch 等观察了 20 例 [7] 诊断为子宫内膜增生患者使用 LNG-IUS 的效果, 其中 8 例为子宫内膜不典型增生患者, 观察 14~90 个月后, 除 1 例内膜仍有增生外, 其余患者子宫内膜均 -821-

4 恢复正常, 而且孕激素受体在治疗中受到明显抑制, 提示 LNG-IUS 具有抑制子宫内膜增殖的作用 [8] Varma 等应用前瞻性研究方法显示, 105 例 ( 其中 96 例为子宫内膜单纯性及复杂性增生 ; 9 例为不典型性增生 ) 放置 LNG-IUS 后 2 年, 子宫内膜增生逆转者 94 例, 逆转率为 90%(94/105), 94 例中有 88 例为单纯性及复杂性增生, 6 例为不典型增生我们采用宫腔内放置 LNG-IUS 治疗子宫内膜不典型性增生, 9 例患者均取得了良好的疗效由于局部高浓度的 LNG 对子宫内膜直接抑制作用, 由于局部高浓度的 LNG 对子宫内膜直接抑制作用, 置 LNG-IUS 后第 1 次月经经量已开始明显减少, 以后月经量持续下降, 放置后 12 个月时, 月经量降至放置前的 7.8%, 其中 3 例患者在放置曼月乐后 9~12 个月月经仅持续 2~3 d, 主要表现为点滴样出血, 1 例患者出现闭经现象 ; 超声和宫腔镜直视下均提示内膜变薄萎缩, 宫腔恢复正常形态, 提示 LNG-IUS 对子宫内膜局部有明显抑制作用子宫内膜病理学检查显示放置 LNG-IUS 3 个月后, 9 例中有 4 例不典型增生现象消失, 4 例中度不典型性增生级别降低 ; 6 个月后, 9 例中有 6 例不典型增生现象消失 ; 9 个月后所有患者内膜成功逆转其中 4 例患者是在采用大剂量孕激素治疗无效或复发的情况下改为 LNG- IUS 治疗, 结果显示子宫内膜明显变薄, 内膜的不典型增生也发生了逆转 9 例患者内膜逆转后有 2 例患者考虑生育, 取器后有 1 例原轻度不典型性增生患者现已中期妊娠, B 超提示胎儿发育未见异常, 另一例患者因子宫内膜异位症正接受宫腔内人工授精助孕治疗, 说明经 LNG-IUS 治疗后的内膜仍有较好的容受性另 7 例患者暂未考虑生育, 仍在接受 LNG- IUS 治疗, 患者月经均较规则量少, 其中 1 例已闭经考虑到内膜活检及诊断性刮宫的诊断方法可能出现漏诊内膜癌的现象, 宫腔镜活检对于发现各种宫 [9] 腔病变比分段诊刮更敏感, 因此我们的患者全部采用宫腔镜检查诊刮, 以防漏诊延误病情 LNG-IUS 副作用轻微, 主要表现为不规则少量或点滴出血和下腹部轻微不适感, 患者均能接受, 并不影响 LNG- IUS 的续用总之, 本研究从临床影像宫腔镜和病理 3 个方面提示 : LNG-IUS 具有治疗子宫内膜不典型增生的潜力, 副反应轻微, 治疗依从性好, 其短期应用安全性和耐受性均优于口服孕激素, 尤其对有生育要求的年轻患者避免了手术, 提供了妊娠的可能但也偶有负面报道, Kresowik 等报道了 1 例子宫内膜 [10] 不典型增生的不孕症患者, 用 LNG-IUS 治疗了 6 个月, 在随访期间, 通过 B 超检查发现其子宫内膜厚度增加, 且病理检查提示其病变进展为腺癌鉴于目前尚无在子宫内膜不典型增生治疗方面应用 LNG-IUS 的随机对照研究, 在选择 LNG-IUS 治疗子宫内膜不典型增生时必须在患者完全知情的情况下进行充分的检查和评估, 并且严密随访, 发现异常需及时处理参考文献 : [1] Higham JM, O Brien PM, Shaw RW. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol, 1990, 97(8): [2] Mutter G, Zaino R, Baak J, et al. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia. Gynecol Pathol, 2007, 26(2): [3] Vereide AB, Ames M, Straume B, et al. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone. Gynecol Oncol, 2003, 91(3): [4] Horn LC, Schnurrbusch U, Bilek K, et al. Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia: Clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen treatment. Int J Gynecol Cancer, 2004, 14(2): [5] Varila E, Wahlstrom T, Rauramo I. A 5-year follow-up study on the use of a levonorgestrel intrauterine system in women receiving hormone replacement therapy. Fertil Steril, 2001, 76 (5): [6] Gallos ID, Shehmar M, Thangaratinam S, et al. Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intruterine system for endometrial hyperplasis: a systematic review and meta analysis. Am J Obstet Gynecol, 2010, 203(6):547.e1-10. [7] Haimovich S, Checa MA, Mancebo G. Treatment of endometrial hyperplasia without atypia in peri- and postmenopausal women with a levonorgestrel intrauterine device. Menopause, 2008, 15(5): [8] Wildemeersch D, Janssens D, Pylyser K, et al. Management of patients with non-atypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system: longterm follow-up. Maturitas, 2007, 57(2):

5 [9] Varma J, Soneja H, Bhatia K, et al. The effectiveness of a lenvonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia A long-term follow-up study. Eur J Obstet Gynecol Repred Biol, 2008, 139(2): [10] Bedner R, Rzepka-Gorska I. Hysteroscopy with directed biopsy versus dilatation and curettage for the diagnosis of endometrial hyperplasia and cancer in perimenopausal women. Eur J Gynaecol Oncol, 2007, 28(5): [11] Kresowik J, Ryan GL, Van Voorhis BJ. Progression of atypical endometrial hyperplasia to adenocarcinoma despite intrauterine progesterone treatment with the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Obstet Gynecol, 2008, 111(2 Pt 2): (2012 年 7 月 10 日收稿 ) Effects of the Levonorgestrel-releasing Intrauterine System in the Treatment of Endometrial Atypical Hyperplasia De-lan ZHOU, Lan-fang GUAN, Hong WEI, Shi-long FU, Su-ping HAN (Department of Gynecology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, ) ABSTRACT Objective: To evaluate the clinical effects of levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG- IUS) on endometrial atypical hyperplasia. Methods: A LNG-IUS was inserted into 9 patients who were diagnosed with endometrial atypical hyperplasia. Pictorial blood loss assessment chart (PBAC) scores, endometrial biopsy and histological assessment were performed and endometrial thickness was measured by vaginal ultrasonography at 3 month intervals after insertion of the LNG-IUS. Results: After the insertion of LNG-IUS, PBAC scores dropped dramatically in 3 months and showed significant decrease after 6 months. The PBAC scores before and after the insertion of 3, 6, 12 months were 128 ± 41, 36 ± 13, 20 ± 8 and 16 ± 6, respectively. There were statistically significant differences between before and after insertion (P<0.01). The endometrial thickness before and after the insertion of 3, 6, 12 months were 14.9 ± 4.2 mm, 8.4 ± 2.0 mm, 6.0 ± 2.6 mm and 5.4 ± 1.2 mm, respcetively. There were statistically significant differences between before and after insertion (P<0.01). Pathological examinations performed 3-9 months after the insertion showed that endometrial atypical hyperplasia had reversed in all cases. The endometrium showed visible secretion and pseudodecidual reaction. Conclusion: LNG-IUS can effectively reverse the endometrial atypical hyperplasia. It is an effective therapy in selected young women with endometrial atypical hyperplasia who wish to maintain potential fertility. Key words: levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS); endometrial atypical hyperplasia; progesterone -823-

圖三巨大子合併子異常大量出血有臨床症狀表現然而, 也有部分患者會有不正常子出血, 包括月經期過後點狀出血經血量過多經血間過長停經後子出血或在荷爾蒙期間子出血

圖三巨大子合併子異常大量出血有臨床症狀表現然而, 也有部分患者會有不正常子出血, 包括月經期過後點狀出血經血量過多經血間過長停經後子出血或在荷爾蒙期間子出血子台北市立聯合醫院陽明院區婦產科李隆乾朱繼璋引言婦產科醫師在高解析度陰道超音波 (transvaginal sonography) 協助之下, 子 (endometrial polyp)( 圖一 ) 似乎也成為婦科門診中一種常見婦科疾病臨床上發現, 子大部分是發