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1 第 27 卷第 6 期 2017 年 11 月江苏大学学报 ( 医学版 ) JournalofJiangsuUniversity(MedicineEdition) Vol.27 No.6 Nov.2017 脂蛋白相关磷脂酶 A 2 与新诊断 2 型糖尿病患者大血管病变的相关性徐萍 1, 徐岷 2, 周朦 2, 张歆 3, 陈宝定 3 1, 袁国跃 ( 江苏大学附属医院 1. 内分泌科,2. 消化科,3. 超声科, 江苏镇江 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨新诊断 2 型糖尿病 (T2DM) 患者血浆脂蛋白相关磷脂酶 A 2 (Lp PLA 2 ) 水平与大血管并发症的关系方法 : 选取 103 例新诊断 T2DM 患者, 以颈动脉彩超结果分为糖尿病合并颈动脉粥样斑块组 45 例, 颈动脉正常组 58 例, 选择同期本院健康体检者 58 例为对照组采用 ELISA 法检测 3 组受检者血浆 Lp PLA 2 水平, 同时测定 T2DM 患者空腹及早餐后 2h 血糖总胆固醇三酰甘油高密度脂蛋白胆固醇 (HDL C) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C) 尿酸糖化血红蛋白 (HbA1c) 空腹及餐后 2hC 肽超敏 C 反应蛋白 (hs CRP) 等指标, 超声检查所有 T2DM 患者双侧颈动脉结果 : 新诊断 T2DM 患者血浆 Lp PLA 2 水平显著高于健康对照组 (P<0.01),T2DM 合并颈动脉粥样斑块组血浆 Lp PLA 2 水平显著高于颈动脉正常组 (P<0.01) 相关分析显示, 新诊断 T2DM 患者血浆 Lp PLA 2 水平与双侧颈内总外动脉中内膜厚度 (IMT) 均呈正相关 (P<0.01) Logistic 回归分析显示,Lp PLA 2 水平与 T2DM 大血管病变直接相关 (P<0.01) 结论 :Lp PLA 2 是 T2DM 的独立危险因素之一, 对预测 T2DM 大血管病变有一定意义 [ 关键词 ] 新诊断 2 型糖尿病 ; 脂蛋白相关磷脂酶 A 2 ; 颈动脉中内膜厚度 ; 大血管病变 [ 中图分类号 ] R587.1 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2017) DOI: /j.isn y [ 引用格式 ] 徐萍, 徐岷, 周朦, 等. 脂蛋白相关磷脂酶 A 2 与新诊断 2 型糖尿病患者大血管病变的相关性 [J]. 江苏大学学报 ( 医学版 ),2017,27(6): CorrelationbetweenleveloflipoproteinasociatedphospholipaseA 2 and macrovascularcomplicationsinnewlydiagnosedtype2diabetesmelitus XUPing 1,XUMin 2,ZHOUMeng 2,ZHANGXin 3,CHENBao ding 3,YUANGuo yue 1 (1.DepartmentofEndocrinology,2.DepartmentofGastroenterology,3.DepartmentofUltrasound,theAfiliatedHospitalofJiangsuUni versity,zhenjiangjiangsu212001,china) [Abstract] Objective:Toexploretherelationshipbetweenlipoprotein asociatedphospholipasea 2 (Lp PLA 2 )andmajorvascularcomplicationsintype2diabetesmelitus(t2dm)patients.methods:a totalof103casesofnewlydiagnosedt2dm patientswereselected,carotidcolorultrasonographywere usedtodividethosepatientsintotheplaqueofcarotidarteriesgroup(45cases)andthenon plaqueofca rotidarteriesgroup(58cases).fifty eighthealthypeopleduringthesameperiodinthehospitalwerecho senasacontrol.lp PLA 2 levelofthreegroupsweremeasuredbytheelisatest,meanwhile,fasting plasmaglucose,2 hourplasmaglucoseafterbreakfast,totalcholesterol(tc),triacylglycerin(tg), high densitylipoproteincholesterol(hdl C),lowdensitylipoproteincholesterol(LDL C),uricacid, glycosylatedhemoglobin(hba1c),fastingandpostprandial2 hourc peptide,hypersensitivec reactive protein(hs CRP)weremeasured,respectively.Althepatientswereexaminedwiththecarotidcolorul trasonography.results:comparedwiththehealthypeople,lp PLA 2 levelsweresignificantlyincreased inthenewlydiagnosedt2dm patients(p<0.01).moreover,theplaqueofcarotidarteriesgrouphad significantlyhigherlp PLA 2 levelsthannon plaqueofcarotidarteriesgroup(p<0.01).corelationa [ 作者简介 ] 徐萍 (1975 ), 女, 江苏镇江人, 副主任医师, 硕士, 主要从事内分泌疾病的基础和临床研究

2 492 江苏大学学报 ( 医学版 ) 第 27 卷 nalysisindicatedstronglypositivecorelationbetweenintima mediathicknes(imt)andthelp PLA 2 lev elsinnewlydiagnosedt2dmpatients(p<0.01).logisticregresionanalysisrevealedthatlp PLA 2 was directlyrelatedtomacroangiopathy(p<0.01).conclusion:lp PLA 2 isoneoftheindependentrisk factorsforthedevelopmentoft2dm,andmaybeusedtopredictt2dm macroangiopathy. [Keywords] newlydiagnosedt2dm;lp PLA 2 ;intima mediathicknes;macroangiopathy 糖尿病是严重危害健康的代谢紊乱性疾病, 糖尿病大血管病变占糖尿病相关死因的 70% ~ 80% [1] 糖尿病血管并发症的发生发展和炎症反应密切相关, 动脉粥样硬化是糖尿病血管并发症的重要机制脂蛋白相关磷脂酶 A 2 (Lp PLA 2 ) 与动脉粥样硬化密切相关, 是冠心病和缺血性脑卒中的一个独立的危险因素 [2] 临床研究显示 Lp PLA 2 与心血管事件的发生密切相关 [2-3], 而 Lp PLA 2 在 T2DM 大血管病变中的作用目前研究较少有资料显示,T2DM 在确诊时 30% ~40% 患者已伴有血管并发症 [4], 早期诊断干预糖尿病大血管病变, 可使心血管事件的发生率降低寻找早期动脉粥样硬化的危险因素, 尤其是在 T2DM 等高危人群中的危险因素并进行干预, 具有重要的临床意义本研究选取 103 例新诊断 T2DM 患者, 分析 Lp PLA 2 与新诊断 T2DM 大血管病变的相关性, 探讨 Lp PLA 2 在新诊断 T2DM 中的应用价值 1 对象与方法 1.1 对象 2015 年 8 月至 2016 年 11 月在我院内分泌科新诊断为 T2DM 的住院患者 103 例, 男 60 例, 女 43 例, 平均年龄 (52.07±10.41) 岁, 糖尿病诊断依据 1999 年 WHO 制定的诊断及分型标准排除标准 : T2DM 合并感染酮症酸中毒高渗性昏迷等急性并发症 ; 冠心病 ; 垂体肾上腺性腺甲状腺甲状旁腺等内分泌系统疾病 ; 风湿性疾病 ; 多发性骨髓瘤等血液系统疾病 ; 恶性肿瘤 ; 长期卧床 ; 严重营养不良 ; 心肝肾功能异常 ;1 型糖尿病所有患者行颈动脉彩超检查, 测定颈动脉中内膜厚度 (IMT), 以彩超结果分为糖尿病合并颈动脉粥样斑块组 45 例, 颈动脉正常组 58 例选择同期本院健康体检者 58 例为对照组, 男 31 例, 女 27 例, 平均年龄 (49.74±10.92) 岁, 除外糖尿病, 心脑血管疾病, 高血压及严重肝脏肾脏疾病等两组年龄性别均无统计学差异 (P>0.05) 1.2 方法测量 T2DM 患者身高体重 3 次, 取平均值, 计算 BMI 所有患者空腹及早餐后 2h 采血, 全自动生化分析仪测定空腹及餐后 2h 血糖总胆固醇三酰甘油高密度脂蛋白胆固醇 (HDL C) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C) HbA1c, 使用美国雅培化学发光仪测定空腹及餐后 2hC 肽高敏 C 反应蛋白 (hs CRP) 采用 PHILIPSHDI 5000 彩色多普勒超声诊断仪检查 T2DM 患者双侧颈总动脉颈内动脉颈外动脉, 检查内容包括管径 IMT 多普勒血流动力学及回声强度 ; 探头为 5~12MHz 高分辨率宽频线阵探头所有研究对象均在清晨抽取空腹静脉血 6mL, 置于抗凝试管内, 离心处理后取血浆,ELISA 法 ( 中美合资天津康尔克生物有限公司 ) 检测 Lp PLA 2 含量 1.3 统计学处理应用 SPSS22.0 软件进行统计学分析, 计量资料以均数 ± 标准差表示, 两组间比较采用独立样本 t 检验, 计数资料比较采用 χ 2 检验, 各指标与颈动脉 IMT 的相关性分析采用 Pearson 相关分析, 糖尿病各影响因素间比较采用多因素 Logistic 回归分析,P< 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 T2DM 合并颈动脉粥样斑块组与颈动脉正常组一般资料比较新诊断 T2DM 患者中, 颈动脉粥样斑块组尿酸和 hs CRP 水平明显高于颈动脉正常组 (P<0.05 和 P<0.01) 两组年龄性别高血压患者比例 BMI HbA1c 空腹血糖餐后 2h 血糖空腹 C 肽餐后 2 hc 肽三酰甘油总胆固醇 LDL C HDL C 等指标间差异无统计学意义 (P>0.05) 见表各组患者 Lp PLA 2 水平比较新诊断 T2DM 患者血浆 Lp PLA 2 水平为 (93.80±34.43)ng/mL, 明显高于健康对照组 [(66.72±27.24)ng/mL,t=2.075,P<0.01)]; 而在新诊断 T2DM 患者中, 颈动脉粥样斑块组患者的血浆 Lp PLA 2 水平为 (106.42±40.22)ng/mL, 明显高于颈动脉正常组 [(84.01±25.89)ng/mL,t= 2.092,P<0.01)]

3 第 6 期徐萍, 等. 脂蛋白相关磷脂酶 A 2 与新诊断 2 型糖尿病患者大血管病变的相关性 493 表 1 T2DM 合并颈动脉粥样斑块组与颈动脉正常组一般资料比较指标颈动脉正常组 (n=58) 颈动脉粥样斑块组 (n=45) t/χ 2 值 P 值年龄 ( 岁 ) 50.47± ± 男 / 女 ( 例 ) 34/24 26/ 高血压 [ 例 (%)] 16(27.59) 14(31.11) BMI(kg/m 2 ) 24.89± ± HbA1c(%) 10.28± ± 空腹血糖 (mmol/l) 11.93± ± 餐后 2h 血糖 (mmol/l) 22.08± ± 空腹 C 肽 (ng/ml) 1.89± ± 餐后 2hC 肽 (ng/ml) 3.95± ± 三酰甘油 (mmol/l) 2.64± ± 总胆固醇 (mmol/l) 5.06± ± LDL C(mmol/L) 2.67± ± HDL C(mmol/L) 1.07± ± 尿酸 (μmol/l) ± ± hs CRP(ng/mL) ± ± T2DM 患者各指标与颈动脉 IMT 的相关性 Pearson 相关分析显示, 新诊断 T2DM 患者血浆 Lp PLA 2 水平与双侧颈内总外动脉 IMT 均呈正相关 (P<0.01); 尿酸水平与右颈总动脉右颈外动脉及左颈内动脉 IMT 均呈正相关 (P<0.05); 餐后 2h C 肽水平与右颈外动脉 (P<0.01) 左颈内动脉 (P<0.01) 左颈外动脉 (P<0.05)IMT 呈正相关 BMI HbA1c 空腹血糖餐后 2h 血糖空腹 C 肽三酰甘油总胆固醇 LDL C HDL C 及 hs CRP 等指标与颈动脉 IMT 无明显相关性 (P>0.05), 见表 2 表 2 新诊断 T2DM 患者各指标与颈动脉 IMT 相关性分析 r 值指标右颈总动脉右颈内动脉右颈外动脉左颈总动脉左颈内动脉左颈外动脉 BMI HbA1c 空腹血糖餐后 2h 血糖空腹 C 肽餐后 2hC 肽 b b a 三酰甘油总胆固醇 LDL C HDL C 尿酸 a a a hscrp Lp PLA b b b b b b a:p<0.05,b:p< Lp PLA 2 与糖尿病及血管并发症影响因素间 Logistic 回归分析结果以是否伴有颈动脉粥样斑块为因变量, 年龄性别高血压 BMI 空腹血糖餐后 2h 血糖空腹 C 肽餐后 2hC 肽三酰甘油总胆固醇 LDL C HDL C 尿酸 Lp PLA 2 hs CRP 为协变量, 采用前进法筛选因素,Logistic 分析提示糖尿病血管并发症主要受 Lp PLA 2 hs CRP 影响 (P<0.05), 见表 3

4 494 江苏大学学报 ( 医学版 ) 第 27 卷表 3 Lp PLA 2 和 hs CRP 与新诊断 T2DM 大血管病变的关系变量 b SE(b) P 值 OR 95%CI Lp PLA ~ hs CRP ~ 讨论 Lp PLA 2 是近年来发现的与动脉粥样硬化有关的一个独特的炎症因子 [5-6] 本组资料中, 新诊断 T2DM 患者 Lp PLA 2 水平明显高于健康对照组, 提示新诊断的 T2DM 患者已经存在亚临床轻微慢性炎症 T2DM 患者 Lp PLA 2 升高的具体机制目前尚不清楚, 可能的机制 : 首先胰岛素抵抗是导致 T2DM 发生的重要机制, 氧化应激和炎症反应在其中发挥了一定作用,Lp PLA 2 可能通过产生氧化游离脂肪酸和增加趋化作用使胰岛素抵抗持久存在并且导致慢性炎症持久存在 [7] ; 其次, 糖尿病患者循环中 LDL C 水平增加, 可能为 Lp PLA 2 向中膜内转移提供一个有效的媒介 [8] ; 第三, 糖尿病患者高糖氧化产生的自由基增加了脂蛋白的氧化, 进而增加 Lp PLA 2 水平颈动脉 IMT 是诊断亚临床大血管病变的指标大量研究证实, 颈动脉 IMT 能独立预测心脑血管病事件发生, 已被美国超声心动图颈动脉 IMT 工作组和美国血管医学学会认可为评估动脉粥样硬化和心血管病风险因素的可靠指标 [9] 研究显示, T2DM 患者中高尿酸患者脑血管病冠心病颈动脉斑块下肢动脉斑块等的发病率均较尿酸正常者明显升高 [10], 血尿酸增高是 T2DM 大血管病变的危险因素之一 ; 而 hs CRP 是与 T2DM 发病相关的炎症因子, 促进胰岛素抵抗, 与糖尿病发生发展及血管并发症有密切关系 [11] 本组 T2DM 合并颈动脉粥样斑块组尿酸 hs CRP 水平明显高于颈动脉正常组, 与文献结果相符炎性因素参与了颈动脉粥样硬化斑块发生发展的全过程, 且存在炎症级联免疫反应 [12] Lp PLA 2 是磷脂酶 A 2 超家族成员之一, 由成熟巨噬细胞和淋巴细胞合成分泌, 可水解氧化的 LDL C, 产生溶血磷脂和游离氧化脂肪酸, 进一步活化粒细胞, 产生更多 Lp PLA 2, 促进动脉粥样硬化斑块进展 [13] 本研究结果显示颈动脉粥样斑块组 Lp PLA 2 的水平明显高于颈动脉正常组 (P<0.05), 进一步相关分析显示新诊断 T2DM 患者血浆 Lp PLA 2 水平与双侧颈内总外动脉 IMT 均呈正相关,Logistic 回归分析结果显示 Lp PLA 2 是糖尿病大血管病变的独立危险因素之一 Lp PLA 2 与 T2DM 大血管病变相关机制尚不清楚, 可能的机制 :1 Lp PLA 2 由活化的内膜粒细胞分泌, 促进炎性产物的生成, 炎性产物又可活化内膜粒细胞, 导致其分泌更多 Lp PLA 2, 从而导致促炎物质的持续正调节, 促进了粥样斑块的进展 [13] ; 2 氧化应激诱导内皮细胞损伤和炎性介质释放, 促使 LDL C 氧化, 使 Lp PLA 2 产生数量增加和活性增高, 加剧炎性反应, 继而促进动脉粥样斑块形成 [14] ; 3 Lp PLA 2 促进 IL 1 肿瘤坏死因子等炎性细胞因子的分泌, 导致血管内皮细胞受损功能失调, 进一步加强局部炎性反应 [15] ;4 Lp PLA 2 促进巨噬细胞凋亡, 导致斑块不稳定血栓形成和不良大血管事件的发生 [16] 综上所述, 新诊断 T2DM 合并颈动脉斑块的患者 Lp PLA 2 水平明显增高, 且 Lp PLA 2 水平与颈动脉 IMT 呈正相关, 提示 Lp PLA 2 可能对早期糖尿病大血管病变有一定的预测意义靶向性抑制 Lp PLA 2 的分泌和活性有可能降低糖尿病大血管病变的发生和发展, 为临床防治糖尿病大血管病变提供了新思路 [ 参考文献 ] [1] NaqshbandiM,HarisSB,EslerJG,etal.Globalcom plicationratesoftype2diabetesinindigenouspeoples: Acomprehensivereview[J].DiabetesResClinPract, 2008,82(1):1-17. [2] FergusonJF,HinkleCC,MehtaNN,etal.Translational studiesoflipoprotein asociatedphospholipasea2inin flammationandatherosclerosis[j].jam ColCardiol, 2012,59(8): [3] GargPK,McClelandRL,JennyNS,etal.Lipopro tein asociatedphospholipasea2andriskofincident cardiovasculardiseasein amulti ethniccohort: The multiethnicstudyofatherosclerosis[j].atherosclero sis,2015,241(1): [4] ShinDI,SeungKB,YoonHE,etal.Chroniccomplica tionsinnewlydiagnosedpatientswithtype2diabetes melitusinindia[j].jkoreanmedsci,2013,28(2): [5] FitzpatrickAL,IrizaryMC,CushmanM,etal.Lipo

5 第 6 期徐萍, 等. 脂蛋白相关磷脂酶 A 2 与新诊断 2 型糖尿病患者大血管病变的相关性 495 protein asociatedphospholipasea2andriskofdementi ainthecardiovascularhealthstudy[j].atherosclero sis,2014,235(2): [6] AndersonJL.Lipoprotein asociatedphospholipasea2: anindependentpredictorofcoronaryarterydiseasee ventsinprimaryandsecondaryprevention[j].am J Cardiol,2008,101(12A):23F-33F. [7] KotaniK.Plasmalipoprotein asociatedphospholipase A2levelscorelatedwiththecardio anklevascularindex inlong termtype2diabetesmelituspatients[j].intj MolSci,2016,17(5):634. [8] GaziI,LouridaES,FilippatosT,etal.Lipoprotein as sociatedphospholipasea2activityisamarkerofsmal, denseldlparticlesinhumanplasma[j].clinchem, 2005,51(12): [9] SteinJH,KorcarzCE,PostWS.Useofcarotidultra soundtoidentifysubclinicalvasculardiseaseandevalu atecardiovasculardiseaserisk:summaryanddiscusion oftheamericansocietyofechocardiographyconsensus Statement[J].PrevCardiol,2009,12(1): [10] ViaziF,LeonciniG,VerceliM,etal.Serum uric acidlevelspredictnew onsettype2diabetesinhospital izedpatientswith primaryhypertension: themagic study[j].diabetescare,2011,34(1): [11] ChuengsamarnS,RatanamongkolgulS,Sitithumcharee G,etal.Asociationofserum high sensitivityc reactive proteinwithmetaboliccontrolanddiabeticchronicvas cularcomplicationsinpatientswithtype2diabetes[j]. DiabetesMetabSyndr,2017,11(2): [12] MarchioneP,VentoC,MorealeM,etal.Atorvastatin treatmentandcarotidplaquemorphologyinfirst ever atherosclerotictransientischemicatack/stroke:acase controlstudy[j].jstrokecerebrovascdis,2015,24 (1): [13] HanX,WangT,ZhangJ,etal.ApolipoproteinC I regulateslipoprotein asociated phospholipase A2 ex presionviathemapkandnf κbpathways[j].biol Open,2015,4(5): [14] Sánchez QuesadaJL,VinagreI,DeJuan FrancoE,et al.impactoftheldl subfractionphenotypeonlp PLA2distribution,LDLmodificationandHDLcomposi tionintype2diabetes[j].cardiovascdiabetol,2013, 12:112. [15] WangG,JiY,LiZ,etal.Nitro oleicaciddownregu lateslipoprotein asociatedphospholipasea2expresion viathep42/p44mapkandnf κbpathways[j].sci Rep,2014,4:4905. [16] GargS,MadhuSV,SunejaS.Lipoproteinasociated phospholipasea2activity&itscorelationwithoxidized LDL&glycaemicstatusinearlystagesoftype2diabetes melitus[j]. Indian JMed Res,2015,141(1): [ 收稿日期 ] [ 编辑 ] 何承志 ( 上接第 490 页 ) 组, 但差异无统计学意义 (P>0.05), 可能与样本量较少有关综上所述, 右丙亚胺对接受表柔比星化疗的 2 型糖尿病胃癌患者的心脏具有有效的保护功能, 并可对已经形成的心脏损害发挥一定的治疗作用, 使表柔比星的临床应用更具有效性以及安全性临床可推广应用右丙亚胺预防蒽环类药物引起的心脏毒性 [ 参考文献 ] [1] 廖毅, 邓媛, 傅建伟. 胃癌分子机制的研究进展 [J]. 中国肿瘤,2014,23(1): [2] 王涛, 赵磊, 李榆, 等. 周剂量多西他赛联合顺铂与周剂量多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的临床研究 [J]. 中国癌症杂志,2015,25(2): [3] GrahamDY.Helicobacterpylori,update:gastriccanc er,reliabletherapy,andposiblebenefits[j].gastro enterology,2015,148(4): [4] 杨梅, 朱春富. 表柔比星联合多西他赛或紫杉醇治疗乳腺癌的效果分析 [J]. 实用临床医药杂志,2016, 20(21):151,154. [5] 赵文娟, 赵伟. 稳心颗粒配合右丙亚胺防治表柔比星心脏毒性的临床观察 [J]. 现代肿瘤医学,2013,21 (7): [6] LeviM,TzabariM,SavionN,etal.Dexrazoxaneexacer batesdoxorubicin inducedtesticulartoxicity[j].repro duction,2015,150(4):357. [7] 王培, 张晟, 张霄蓓, 等. 右丙亚胺对接受含蒽环类药物化疗乳腺癌患者的心脏保护作用 [J]. 中华肿瘤杂志,2013,35(2): [8] 谢和民. 右丙亚胺对接受表柔比星化疗的胃癌患者的心脏保护作用 [J]. 实用癌症杂志,2016,31(4): [ 收稿日期 ] [ 编辑 ] 陈海林

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