! 复旦学报医学版年月免疫治疗有特异性和非特异性之分前者是指应用特异性的变应原减敏注射来逐步减轻患者对此种变应原的敏感性而后者是通过应用外源性物质来调节机体的免疫功能来达到治疗目的就过敏性鼻炎来说临床上以特异性变应原减敏注射为主这种方法的是基于两大研究而发展起来的一个是年 2

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鳞汾乌
5 years ago
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1 复旦学报医学版!" 变应性鼻炎特异性免疫治疗新进展唐鸣综述赵霞审校复旦大学附属华山医院耳鼻咽喉头颈外科上海 # 摘要变应性鼻炎 * ''- 是一种由于特应性个体接触致敏原后由介导的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病该病的治疗方法多种多样但却难以达到临床治愈的目的随着免疫学的不断发展由于特异性免疫治疗 : ))&' 9 的高安全性和可靠疗效渐渐成为 - 的重要治疗手段之一本文针对近年来流行的两种特异性免疫治疗方法的产生背景机制疗效及安全性进行综述关键词变应性鼻炎特异性免疫治疗舌下免疫治疗皮下免疫治疗中图分类号 "$, 文献标志码.!!#! #!! ) 4 # "#" $!%&" # -* '' -()'& :*)) & &: *) & * &' :' &*+ &&* ',-*&' ' '&: '))& :&'*: *&' &&: * * ',2 *& )&:))&*&: ))&' 9'* 3&) & &:) &' ')&:-&'+:,9'' *3'& ) ) : :&:&&: & *' : ))&')& '', %#)* '' : ))&'3* *))&'3& ))&' 变应性鼻炎 * ''- 是耳鼻咽喉科常见疾病之一据流行病学调查显示 - 的发病率在西方国家约为 " 岁以上儿童发病率也高达我国目前尚缺乏全国范围的流行病学数据但是部分中心城市的初步调查结果显示发病率在左右随着社会工业化进程的深入环境污染的加剧该比率呈不断上升趋势 - 严重影响患者的生活质量和工作效率尤其对儿童学习能力注意力等方面造成很大影响更为重要的是 - 有导致过敏性哮喘的危险因此过敏性哮喘常常被看作是 - 的一个严重并发症 - 有多种治疗方法本文就近年流行的两种主要特异性免疫治疗方法做一综述过敏性鼻炎的治疗概述长期以来 - 的治疗方法主要有避免接触变应原药物治疗和免疫治疗等种其中避免接触变应原是一种理想化的治疗方法因为空气中存在很多变应原因此很难达到真正意义上的避免药物治疗主要是抗组胺药物皮质类固醇药物白三烯受体阻断剂等等这类药物往往只能暂时控制症状而且还有约 # 的患者症状控制欠佳另外这类药物价格贵不良反应比较多因此患者的依从性大大降低近些年来随着 - 发病机制的逐步阐明和基础免疫学的飞速发展免疫治疗得到了广泛的应用 %&''&&' ()*; &+3 $, &)

2 ! 复旦学报医学版年月免疫治疗有特异性和非特异性之分前者是指应用特异性的变应原减敏注射来逐步减轻患者对此种变应原的敏感性而后者是通过应用外源性物质来调节机体的免疫功能来达到治疗目的就过敏性鼻炎来说临床上以特异性变应原减敏注射为主这种方法的是基于两大研究而发展起来的一个是年 2 ) 发现花粉是枯草热的病因和 " 年.** 用花粉进行的自身皮肤实验另一个就是此后的 /' 等人应用抗毒素治疗狂犬病破伤风等疾病获得成功! 年 && # 首先应用变应原浸出液皮下注射治疗花粉症获得成功为特异性免疫治疗奠定了基础之后各学者进行了大量临床试验其中绝大部分集中在研究特异性免疫治疗 : ))&' 9 的机制疗效和安全性上特异性免疫治疗的机制 9 被广泛应用于变应性鼻炎结膜炎过敏性哮喘等过敏性疾病中而且可以有效地缓解过敏性疾病的症状但是其中具体的分子机制并不是十分清楚目前各种研究都是通过观察治疗前后体内的抗体和细胞因子的改变来解释特异性治疗的机制体内抗体的改变早期的研究发现接受过 9 的患者体内 4 抗体水平明显升高尤其是 4# 的水平的升高而 4# 抗体结合抗原和抗体形成 4#( 抗原 ( 复合物从而抑制了 $ 介导的超敏反应另有报道特异性免疫治疗降低了可溶性的 4 和 % 受体的水平而这些物质在调节的产生方面起了重要的作用在这些看似矛盾的解释面前 - 等通过实验提出免疫治疗有效的原因可能与体内的 4# 的比值有关即随着这一比值升高治疗效果越明显而不是仅与血清中所有的 4 有关效应细胞的改变超敏反应迟发相的发生是由于各种细胞在炎症局部聚集而导致包括嗜酸性粒细胞中性粒细胞嗜碱性粒细胞等有研究表明 9 可以减少嗜酸性粒细胞的聚集并且可以钝化! 已经迁移至鼻黏膜的嗜酸性粒细胞从而缓解过敏的症状 C* 等研究表明 9 还可以降低鼻黏膜对组胺的反应从而大大减轻过敏症状另外在大部分接受过 9 的患者中嗜碱性粒细胞释放的组胺明显减少其减少的程度与过敏症状的缓解成正相关 9 和 9 免疫平衡 9 与 9 细胞是 % # 阳性 9 细胞的两个亚群通常 9 介导细胞免疫反应 9 介导体液免疫 9 细胞因子功能亢进常导致自身免疫性疾病而 9 细胞因子功能亢进导致特异性过敏反应大部分学者认为 9 通过改变 9 与 9 细胞的比例来发挥作用 9 细胞是过敏性免疫反应的主要细胞因为它产生很多细胞因子如 6(# 6( 等有研究发现 9 通过树突状细胞递呈的变应原诱导调节性 9 细胞和 9 细胞产生后两者可下调 9 细胞的活性从而使嗜酸性细胞和肥大细胞钝化以减轻过敏症状还有研究表明 9 可诱导和激活调节性 9 细胞 9(' 产生 9(' 就是一群 % # = % = 9 细胞一方面 9(' 可以通过促进. 细胞产生能够阻断变应原与炎性细胞结合的 4 或 4# 抗体来减轻过敏症状另一方面它还可以表达 &+ 转录因子抑制 9 介导的自身免疫反应和 9 介导的过敏反应另外 9(' 还能直接作用于 9 从而抑制抗原特异性 9 应答还有人发现 9( ' 可以产生抑制因子如 6( 促进 4# 的产生 94( 促进 - 的产生从而间接地抑制免疫 # 反应最近的研究表明变应性鼻炎患者血清中可溶性人类白细胞抗原 46-(4 的水平显著高 $ 于对照组因此 % ' 等通过测定血清中的 6-(4 的水平证实了 6 9 可以有效地降低血清 6-(4 的生成从而抑制或减轻过敏症状两种主要的特异性免疫治疗皮下免疫治疗 3& ))&'% 9 和舌下免疫治疗 3* *))&'6 9 是目前被证实是有效治疗 - 的方法皮下免疫治疗皮下免疫治疗是指通过皮下注射变应原的方式来达到免疫治疗的目的该法可以追溯到! 年 && # 首次应用牧草花粉变应原浸出液治疗花粉症并获得成功从此 % 9 沿用了近百年给药过程 % 9 给药常分为常规治疗和维持治疗两个阶段常规治疗采用浓度递增的变应原进行注射达到一定时间后予以高浓度变应原进行维持整个过程大概在年注射部位多选择上臂外侧皮下深部 % 9 疗效评价 % 9 应用至今疗效得到了多数学者肯定根据 %* '& 等最近的研究在涉及 " 名志愿者的个临床试验中有个试验表明 % 9 可以有效缓解过敏症状分数另有个试验表明 % 9 能有效降低药物分数另外! 一系列的临床试验表明 % 9 可以通过控制过敏症状减少抗过敏药物的使用来提高患者的生活质量通过对接受 % 9 的患者随访来看短期的脱敏治疗难以奏效而且容易复发有学者认为坚持治疗的时间越短复发的时间越早

3 唐鸣等, 变应性鼻炎特异性免疫治疗新进展!! % 9 不良反应尽管 % 9 沿用了近百年但是仍有不可避免的不良反应最常见也最严重的就是过敏反应有时甚至致命据调查显示! 年总计有例患者由于 % 9 而死亡因此在欧洲 % 9 受到了严格的限制另外这种治疗方法往往要多次注射注射部位常有不适感患者的依从性欠佳因此也受到了限制这也迫使人们寻找新的用药途径舌下免疫治疗为了避免皮下注射免疫治疗引起的不良反应有学者试图通过口服鼻内支气管或者舌下的途径来给以变应原疫苗随后 %& 等进行了回顾性研究结果表明鼻内和支气管途径因为可能引起难以忍受的局部不良反应而被废弃但最近又有研究发现局部鼻内免疫治疗同样对过敏性鼻炎有较好的治疗效果而且具有操作方便局部和全身不良反应小的优点口服给药的途径由于用药量过大容易导致胃肠道的不适而受到极大的限制查阅最近文献发现目前通过舌下给药成了人们研究的热点最早研究 6 9 是在!$ # 年随后几年里大部分的文献都集中在 6 9 的安全性和疗效上给药方法 6 9 的给药可分为两个步骤即疫苗首先在舌下保持 ) 然后吞咽入胃有报道称舌下含服后吞咽比单纯舌下含服或单纯吞咽更有效 6 9 的有效剂量一直不是很明确据!$ 到 # 年的文献来看有近半学者表明其有效剂量应该是 % 9 的倍其余学者赞成使用倍另外还有研究表明 6 9 是否有效跟其应用的剂量并无相关性但是随着剂量的增加不良反应也相应增多 $ 6 9 疗效评价随着学者对 6 9 的逐渐重视相关的基础研究和临床实验不断增加! 年一项研究表明患有常年性或季节性变应性鼻炎的儿童通过 6 9 后过敏症状得到显著缓解且抗过 " 敏药物的用量大大降低 ) 等的研究表明 6 9 可以有效地安全地用于过敏性鼻炎的治疗同时认为大剂量的 6 9 可以在花粉季节有效地控制严重季节性过敏性鼻炎患者的症状最近! 通过.') 等的研究发现 6 9 可以明显的减轻过敏症状并且呈时间和剂量依赖关系即随剂量增加和时间的延长症状缓解的越明显 '& 等报道了 6 9 在白桦树花粉症中取得了很大的效果并且可以显著减少嗜酸性粒细胞在鼻黏膜的浸润还可以改善肺功能总而言之多数文献认为 6 9 的临床效果与初始剂量维持剂量持续时间变应原种类等因素有关当然不能排除个体差异目前来看 6 9 是一种行之有效的治疗过敏性鼻炎的方法数据表明 6 9 可以显著改善患者的生活质量而且降低了个人和社会的医疗费用 6 9 安全性 6 9 的安全性在近几年里受到了很多学者的关注 6 9 是一种较为安全且有效的治疗手段虽然仍有其难以避免的不良反应但是自 6 9 应用至今的余年里未见致命性的不良 # 反应的出现报道最多的不良反应是用药后口腔或舌瘙痒偶也有患者出现非特异性胃肠道症状包括恶心呕吐腹痛和腹泻等而这些症状的轻重程度是否与用药的剂量有关尚有争议综合文献来看与 % 9 相比 6 9 的最大的优点在于其发生全身不良反应的发生率极小据统计约为 $ 并且用药方便患者依从性好可以广泛用于儿童问题与展望 % 9 已经有将近年的历史应用至今逐渐凸现出弊端应用 6 9 短短的二十余年里其疗效安全性依从性等都优于 % 9 因此逐渐被临床广泛采用但是在实施 6 9 的过程中仍然有一些问题待解决主要集中在以下几个方面变应原的标准化和修饰目前临床和动物实验所用的变应原多为天然变应原的浸出液成分主要是蛋白质但其有效成分难以确定国际上也缺乏检测有效成分的具体方法是否可以通过基因重组或天然变应原修饰等方法来合成有效地变应原减少不良反应安全剂量和个体化有效剂量的确定 6 9 安全剂量及有效剂量的确定缺乏有效依据目前仍参照 % 9 的剂量对比执行因此存在随意性而达不到个体化标准化治疗的目的停药指征的确定目前大部分文献表示 6 9 的治疗时间为年但是确切的停药指征却难以掌握且缺乏客观标准 # 6 9 临床机制并不十分清楚仍需要进一步探讨和研究综上所述特异性免疫疗法给变应性鼻炎治疗带来了新的希望但仍然在安全性疗效和作用机制等方面存在一些问题我们希望能研究出更安全更有效并针对每一位变应性鼻炎患者的个性化治疗新途径参考文献 1*1* 2,*& )&: &** ''' :'"' &:*:,"%!!$$!, 4*- &: 4 ',- &&

4 复旦学报医学版年月 3* ''* ') 9 & ( '(& ( (&, $! %!!, '-/&* %&'' %, : :&: : ))&' D * ' + ' ')(' &* * ' ' & &C," %!!$ $"!, #&&6,/'&*& * &:', (! "", %&&-.''3*,'&*&* &:))& + ; & &: )* ' :'," '! $ $" ", $ /01* '&&')/,D (4( 3 *'&' :'*& ( ') ' ))&'," %!!$!!!!!, "&;),& **&:') 6(# &*3* % (% ))&'** ', *% #$''!!$! #, -%--.* 9,&( : 9* &* '&&&* - 3 &) ))&''& ' 36(6(,"!!$! "$"$ $,! ' &') / %'& /, ))&' ' (& &* *) ' & & *,"%!!$!! ", C*- /'& '&:6,9* '&&)* :&: &* & ))&'," %!!$!!!!, C)'98 )& &5,-( : ))&' * '' &:',%!, ;-%&&)36/& ',* &' 9 * ') ) & *)) & & & '&* *:*)) &,!!$ $ $", 8; )'%--%-,9'* &'* ' &' ')' &:)) '* &, '%!! $ $ $!, # 6 6&') / 2 ' ' 26, &: ) ' * ' **' )&'* & :; &,"!$$ #$ $, % '4%&*&)3&. %& /, &*3*6-(4 6-(-(.(%')*** ' ',% $, $ % '4%& //&'& -, 3* * ))&''&*3*6-(4 6-(-(. (%')*** '', "!!$'!!!", %* '& --*. &3 &,-* ' C&))&':&'&** ''.,%&' 3 &: ) 8* "%!$, '-/&* %&'' %, : :&: : ))&' D * ' + ' ')(' &* * ' ' & &C," %!!$ $"!,! /&* '-%&'' %, :&: ' &* ))&' -* ' D&B*&: *: &* * ' ' & &C, % "$, /-.& '1/&,-* '( : ))&' * ' ' ), )'&&:&: :,'! $, 6&9'* 3/%, '&: : *:'&) ))&'!!!,"%!!$!!! / $, %& 42/* B 4, &C&'&:&' ))&',"%!!$ #" ## B;##!, 9 6& %9,9:&:*& * *))&'* '' ' &:* '') &&'&,"!!#$ $", # 41.'&&:,6& &3* *' * ''& & ), %!$$ # #!, /* B44 ''6/ B*, : : &: 3* *))&', %!!!$ #!, $ %&+6 6'6 )&*, 3* * ))&'&) '',"%!!$ $", " - B- &%*, : &: 3* * : ))&' ') ' * ' ' *' &3' &*( & '&*&",9 8(*' )*' '*,%!!$!"$$$$#, )2 /-*, &); & '&*'*&:(&3* *))&' & '&** '',"%

5 唐鸣等, 变应性鼻炎特异性免疫治疗新进展 ))&*### ",!.')1*' &3, 3* * ))&'' * ' )&) )& )& *&:','% ""# # #!", '& &* &*& -,%* * :&* ))&*& : &: 3* * ))&'3'&*&(''&); & '&*,"%!!$ $#, 6&)3'%&'%.',-)' & ') :&' 3* * ))&' & &* * '&&,%!$#$ #! #, 2* & 6) 9 ' ), 3* * ))&':&'* '')' )(*,%$ #,. '-,/ ') &&&) &' & :&' * '))&',%!!$ # $#, # -' %' %4*, : &: 3* *(*& ))&' *' *, %!!$!#, 4'&4. '6,9:&: 3* *(*& ))&' * &: 3*,'% $", $ ;& / -/'),/&( )' ' * & : &: 3* *))&' ', %!!! #, 1&% 2 26% 59, 3* * ))&' *' ',!## #!, 收稿日期 $ 编辑王蔚