第十章潛伏結核感染之治療 索任 壹 摘要一 潛伏結核感染 (Latent tuberculosis infection,ltbi) 之治療, 是結核病防治中重要的策略之一 二 結核菌素皮膚測驗 (TST, tuberculin skin test) 是用來檢查 LTBI 的主要工具 三 選擇性族群的 TST 可減少不必要的 LTBI 治療 四 以 TST 反應大小來判定 LTBI 時, 須考量卡介苗影響 受試者的免疫情形和發病風險 五 Isoniazid (INH) 最常用來治療 LTBI, 因為 INH 有效 安全而且較為經濟 貳 前言結核病防治的首要重點在及時診斷和治療傳染性結核病人 當國家結核病防治計畫已達到滿意的病人發現和治療結果時, 其次才是 LTBI 的治療 在結核病發生率如美國一樣低的地方,LTBI 的治療是進一步根除結核病的重要策略 台灣是結核病中高負擔國家, 病人發現和治療結果仍未達理想, 此時, 選擇性的 LTBI 的治療可作為輔助策略 參 LTBI 的診斷結核菌素皮膚測驗 (TST) 使用之結核菌素來源 ( 菌株 ) 測驗與判讀技術 使用劑量 宿主因素 卡介苗接種 環境中的非典型分枝桿菌等因素都可能影響結核菌素反應的判讀 台灣廣泛採用的 PPD 為丹麥製 PPD RT23 with Tween 80, 劑量 2 tuberculin unit (TU)/0.1 ml, Mantoux test,72 小時後判讀反應硬結 近來研發出來 LTBI 的新診斷方法, 利用結核菌特異抗原在體外刺激淋巴球產生丙型干擾素 (M. tuberculosis specific Interferone-γ), 加以定量來判定是否有 LTBI, 理論上可減少卡介苗及環境中非典型分枝桿菌所帶來的偽陽性 目前該檢驗仍有許多疑點尚待釐清, 現階段仍不宜用來完全取代結核菌素皮膚試驗 肆 LTBI 的治療一 合理性受到結核菌感染後, 通常並不立即發生結核病 ( 發病 ), 結核菌可長期潛存在宿主體內伺機發病 (endogenous reactivation), 一般人受到感染後一生中約有 10% 機會發病, 距離受感染的時間愈近, 發病機會愈大, 離感染時間愈遠則發 88
病機會愈小 ; 如年紀很小就受到感染, 累積下來的一生發病風險可大於 10% HIV 陽性者受到結核菌感染後, 發病機會亦大增, 每年約有 10% 的發病機會 在受到感染後到發病前的這一段期間,( 即潛伏結核感染, latent tuberculosis infection,ltbi), 體內潛伏存活的結核菌數量並不多, 此時若投予預防性治療, 可有效減少日後發病的機會 台灣地區近 10 年來的 INH 的原發 ( 初發 ) 抗藥性比率約 10%:RMP 的原發 ( 初發 ) 抗藥性比率約 2% 二 治療藥物及治療期間 ( 一 )Isoniazid 9 個月十九個大規模 INH 治療 LTBI 的隨機對照臨床試驗在 7 個國家分別進行, 超過 135,000 個有結核病發病危險的人參與試驗, 包括原發結核病的兒童 活動性結核病患的接觸者 結核菌素反應陽轉者 療養院的精神病患 及非活動性結核病患, 採用 INH 每日劑量 5 mg/kg 治療 1 年, 預防結核病的效果 25% 至 92% 不等 ; 依附醫囑性 (adherence) 較好的, 預防效果達 90% 阿拉斯加的研究發現使用 INH 6-12 個月來治療 LTBI 可達最好的效果, 小於 6 個月無效, 超過 12 個月效果不會更好,6-12 個月間治療愈久效果愈好 同一個研究發現在新感染機會不大時,INH 治療 LTBI 的預防效果可維持到 19 年以上 美國疾病管制局目前以 9 個月治療為主, 而世界衛生組織僅推薦小於五歲以下的幼童及 HIV 陽性之任何年齡之接觸者, 接受 6 個月的治療 對台灣 3 個鄉的 271 名有卡介苗疤的結核菌素陽性兒童, 觀察 5 年的發病情形, 對 PPD RT23 1TU 反應硬結 15 mm 以上者, 給予 6 個月的 INH 治療後, 5 年間發病機會減少 85%, 但因個案數太少而未達統計學上差異 ( 二 )INH 的安全性美國在 1971-2 年間對約 14,000 位接受 INH 治療 LTBI 的個案進行肝炎的大規模調查, 發生肝炎者有 1%, 年紀愈大發生 INH 肝炎機會愈大, 小於 20 歲者 0%,20-34 歲 0.3%,35-49 歲 1.2%,50-64 歲者有 2.3% 發生肝炎 除了與年齡有關, 肝炎的發生與病人原來是否有肝病, 如嚴重的酒精性肝炎等有關 近期的大規模 INH 用於治療 LTBI 的臨床追蹤顯示, 在小心地使用之下, 只有 0.1~0.15% 的人有肝炎的發生, 導致肝炎而死亡者約有 0.023%; 會致死的主因, 是已經出現肝炎臨床症狀但病人持續服藥所導致 以 INH 治療 LTBI 時, 仍須留意肝炎的副作用, 特別是 35 歲以上的人 一般病人在用藥前或用藥期間不需常規檢驗肝功能, 只要每月回診, 在臨 89
床上注意肝炎的症狀及徵候即可 如果病人有以下狀況應該在治療前先抽血檢查肝功能才決定是否開始治療 : 肝硬化 慢性肝炎 酒癮 HIV 陽性病人 產後的婦女 ( 三 ) 短程與合併藥物預防性治療對結核菌素反應陽性的矽肺症的預防性治療,3 個月的 RMP 的預防效果和 6 個月的 INH 相當 ;RMP 合併 INH 的預防效果並不比單獨使用 RMP 的效果好 對 157 名疑受 INH 抗藥結核菌感染的年輕人以每日 10 mg/kg 的 RMP 預防治療 24 週, 副作用雖多, 預防效果約 56% 其他關於短程與合併藥物預防性治療的研究多來自感染 HIV 病患或動物實驗, 是否廣泛適用於非感染 HIV 族群, 仍有待考驗 美國 CDC 曾建議 2 個月的 RMP + PZA, 但因副作用過大而不再推薦 伍 LTBI 治療的其他考量一 治療依附醫囑性美國 1971-2 年間約 14,000 位接受 INH 治療 LTBI 的個案中, 只有 22% 完整領了 12 個月的治療用藥 美國疾病管制中心統計全美 1990 年接受預防性治療者只有 63% 依醫囑完成治療 對無家可歸的 LTBI 個案採每週 2 次的監督 (supervised) 治療, 只有 49% 完成治療 二 結核再感染 (Exogenous reinfection) LTBI 的治療可減少已受感染者日後發病的機會, 卻無法預防日後的結核菌再感染而發病, 對 TST 已是陽性者, 無法再用 TST 偵測是否再感染, 也無從再一次作 LTBI 的治療 因之在結核再感染率高的地方, 治療 LTBI 的預防效果將受到影響 近年來分子生物科技發達, 在舊金山 紐約 巴帝摩的觀察, 約有 40% 的結核病患係由於新近感染 (recent infection), 60% 是來自早期感染後潛存在體內的結核菌 (endogenous reactivation) 三 須排除活動性結核病治療 LTBI 之前必須先作症狀 理學檢查 胸部 X 光等及其他必要的評估, 小心排除活動性結核病 若病人罹患活動性結核病, 只給 LTBI 的治療將造成結核菌的抗藥性, 應給予標準 2HERZ/4HER 抗結核治療 ( 請參照第四章結核病的治療 ) 90
四 成本效益 Snider (1986) 比較 3 個月 6 個月和 12 個月的 INH 治療 LTBI 的成本效益, 結果 6 個月的 INH 治療最符成本效益, 但每預防 1 個結核病人發病, 須花費 US$7,112 五 在國家結核病計畫中的定位 LTBI 的治療在國家結核病計畫中的定位, 取決於當前結核病流行情形及可用資源幾何 結核病防治進入根除階段時,LTBI 的治療相對重要 ; 當結核病人很多, 還沒有足夠資源來保證每一個塗片陽性病人都能順利治癒時,LTBI 的治療相對不重要 資源有限時,LTBI 治療的優先順序, 宜針對感染後發病機會高者 依附醫囑性高者 藥物成本低及安全性高等方向考量 配合國家結核病計畫, 針對高發病危險族群, 建議採行都治 ( 直接觀察治療 ) 管理策略的 LTBI 治療, 來加強依附醫囑性 在決定治療之前, 應以病人能理解的方式, 妥善地與病人解釋清楚治療相關的好壞, 以及服藥的期間需配合的事項, 至少每月安排回診 配合都治管理, 讓治療效果達到最大 本指引依上述考量, 建議對以下族群第一優先給予潛伏結核感染之治療, 且投予 INH 9 個月的治療 : ( 一 ) 新近感染 ( 接觸者 ) 1 12 歲以下 2 醫護人員 (Health care workers) ( 二 ) 高發病風險 1 HIV/AIDS 2 Anti-lymphokines therapy 及其他接受免疫抑制治療者至於 RMP 或 RMP+PZA 的治療副作用及成本均高, 且為避免增加 RMP 的抗藥性, 本指引不建議採用 陸 結論 一 治療方式 :INH 每日 1 次口服, 劑量請參照表 3 第一線抗結核藥物 ( 兒童則參考本指引第八章兒童結核病之治療 ), 治療 9 個月 二 治療對象 : ( 一 )12 歲以下兒童, 曾與無 INH 抗藥性證據的傳染性結核病人密切接觸, 無論 BCG 疤痕有無,TST 反應 (PPD RT23+Tween 80 2 TU/0.1 ml Mantoux test 72 小時後判讀反應硬結 ) 10 mm, 且無臨床結核病證據 [ 請參照第八章兒童結核病診療指引 ] 91
( 二 ) 醫護人員新近感染,TST 反應陽轉 ( 由過去的 < 10 mm 轉變成 10mm; 或 TST 反應 2 年內增加 10 mm 以上 ), 且無臨床結核病證據 ( 三 ) 愛滋病毒感染者 (HIV/AIDS) 和接受 anti-lymphokines 及其他免疫抑制治療者,TST 反應 5 mm, 且無臨床結核病證據 [ 請參照第九章愛滋病毒感染者結核病的診治 ] 推薦文獻 1.Reider.HL Interventions for Tuberculosis Control and Elimination. IUATLD 2002 2.Frieden T.. Toman s Tuberculosis: Case Detection, Treatment, and Monitoring. 2 nd ed. WHO. 2004. 3.Hong Kong Dept of Health. Tuberculosis Manual, 2006. 4.CDC, USPHS. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR 2000; 49:RR-6. 5.Ferebee HS. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis, a general review. Adv Tuberc Res 1970; 17:28-106. 6.Menzies D, Pai M, Comstock G. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: Areas of uncertainty and recommendations for research. Ann Intern Med. 2007;146:340-354. 7.Pediatric Tuberculosis Collaborative Group. Targeted tuberculin skin testing and treatment of latent tuberculosis infection in children and adolescents. Pediatrics 2004;114:1175 1201. 8.Kopanoff DE, Snider DE Jr, Caras GJ. Isoniazid-related hepatitis: a U.S. Public Health Service cooperative surveillance study. Am Rev Respir Dis 1978; 117:991-1001. 9.Marks SM, Taylor Z, Qualls NL, Shrestha-Kuwahara RJ, Wilce MA, Nguyen CH. Outcomes of contacts investigations of infectious tuberculosis patient. Am J Rrespir Crit Care Med 2000; 162: 2033-38. 10. Snider DE Jr, Caras GJ, Koplan JP. Preventive therapy with Isoniazid. Cost-effectiveness of different durations of therapy. JAMA 1986; 255:1579-83. 11. Snider DE, Caras GJ. Isoniazid-associated hepatitis deaths: a review of available information. Am Rev Respir Dis 1992;145:494 497. 12. Salpeter S. Fatal isoniazid-induced hepatitis: its risk during chemoprophylaxis. West J Med 1993;159:560 564. 13. Bowerman RJ. Community-wide INH treatment of latent TB infection in a BCG-vaccinated population: experience in rural Taiwan. Int J Tuberc Lung Dis 11(4):470 472. 92
14. Nolan CM, Goldberg SV, Buskin SE. Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy. JAMA 1999;281:1014 1018. 15. CDC. Guidelines for the Investigation of Contacts of Persons with Infectious Tuberculosis. MMWR 2006; 54:RR-15. 16. WHO. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. 2006, Geneva, WHO. WHO/HTM/ TB/2006.371 93