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中国, 成都 2013 年 4 月 20 日默克论坛 : 血清 TSH 和甲状腺癌管理 Leonard Wartofsky, 医学博士 MedStar Washington 医学中心 Georgetown University, Washington, DC USA

TSH 和甲状腺癌 : 争议血清 TSH 水平较高时, 甲状腺结节恶性可能性更大? 甲状腺癌手术后,TSH 越高, 患者复发间隔越短, 复发或死亡率越高? 如果实如上述, 那么可以使用左旋甲状腺素抑制 TSH 水平, 但是否有必要在所有患者中应用? 如何选择病人?

甲状腺结节的评估病史和体格检查超声细针穿刺 TSH 检测

个体 TSH 正常范围 16 个高加索男性 24-52 岁 ( 中位数 38 岁 ) 15 无甲状腺疾病, 结节病史或用药史血样 : 每个月 (0900-1200) 在同一批实验里以随机顺序检测 Mean +/- 2 SD = 1.27 (0.16-2.39) Participants Anderson S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1068-1072.

血清 TSH: 人群 vs 个体差异人群 TSH 正常范围并不等于个体正常范围个体 A 正常值范围 TSH = 0.9-1.5 个体 B 正常值范围 TSH = 1.2-3.0 TSH 正常范围

甲状腺结节甲状腺癌的危险因素年龄 < 20 年龄 > 60 女性大小 > 4.0 cm 头颈部放射史 - 桥本氏甲状腺炎

甲状腺结节甲状腺癌的危险因素年龄 < 20 年龄 > 60 女性大小 > 4.0 cm 头颈部放射史 - 桥本氏甲状腺炎 -TSH 水平

与年龄和 TSH 水平相关的甲癌发生率 (Boelaert et al., JCEM 2006;91:4295-4301)

TSH 和甲状腺癌风险 Haymart et al. JCEM 2008; 93:809-14 TSH 恶性率 843 位患者 241 位 DTC 患者术前 TSH 与病理相关恶性风险与 TSH 相关 (p=0.007) <0.06 16% 0.4-1.39 25% 1.40-4.99 32% >5.0 52% 2.1 + 0.2 Stage I/II 4.9 + 1.5 Stage III/IV

不同 TSH 水平的恶性风险 (Odds Ratio, OR) Regression TSH, uiu/ml Coefficient OR p-value <0.40 1.0 0.40-1.34 0.745 2.106 0.033 1.34-4.00 1.144 3.140 0.001 >4.00 1.096 2.993 0.013 Yang et al., Asian Pacific J Cancer Prev 12:2245-2249, 2011

TSH 在所有年龄组 PTC 均高于良性病变 (Fiore & Vitti JCEM 2012;97:1134-45)

甲癌患者较高水平的 TSH 与年龄无关 Haymart et al., Clin Endocrinol 2009; 71:434-9

未治疗的 TSH 0.4 患者 PTC 发生率在所有年龄组均较高 (Fiore & Vitti JCEM 2012;97:1134-45) Δ 未治疗 : TSH > 0.4 未治疗 ; TSH < 0.4 治疗 : TSH < 0.4

血清 TSH 和甲癌的量效关系图 McLeod D S A et al. JCEM 2012;97:2682-2692 2012 by Endocrine Society

高 TSH 和甲癌风险相关的研究 Dorange et al., Ann d Endocrin 72:51321, 2011 Haymart et al., Clin Endoc 71:434-38, 2009 Li et al., Chinese J Oncol 33:921-4, 2011 Boelaert et al., JCEM 91:4295-4301, 2006. Jin et al., Amer J Surg 199:294-98, 2010 Fiore et al., Endo-Related CA 17:231-9, 2010 Diessl et al., Clin Endoc 76:586-92, 2012 Haymart et al., JCEM 93:809-14, 2008 Polyzos et al., J Canc Res Clin Oncol 134:953, 2008. Pujol et al., JCEM 81:4318-23, 1996 Zafon et al., J Thyroid Res 2012:530721, 2012. Kim et al., Endocrine 39:259-65, 2011.

甲状腺癌的管理监测和随访

乳头状甲状腺癌的管理甲状腺切除术, 全切或近全切残余组织 131-I 放射性碘消融左旋甲状腺素维持低血清 TSH 随访体检, 超声, 血清 Tg,TSH

LT 4 和甲癌 : 没有前瞻性证据提示 LT 4 单独治疗 ( 协同手术 ) 改善生存率 TSH 刺激会促进肿瘤生长 TSH 是甲状腺细胞的生长因子 T 4 撤药后观察到肿瘤迅速生长观察性数据支持 LT 4 治疗癌症死亡率和肿瘤复发率在应用 T 4 治疗的患者中较低

甲癌患者抑制 TSH 水平 : 支持甲状腺素治疗的理由 TSH 有丝分裂刺激细胞增殖试验中肿瘤的生长 TSH 刺激 131-I 摄取 TSH 刺激 Tg 释放通过 L-T4 抑制 TSH 可以降低肿瘤生长和复发, 撤药表现出肿瘤进展

TSH 和甲癌的无复发生存 144 位 DTC 患者 ; 平均 F/U = 8 yrs 选择 18 位 TSH 持续抑制患者和 15 位非抑制患者比较年龄性别 TNM 分期初始治疗无差异无复发生存期在抑制组更长多因素分析提示, TSH 抑制水平是独立因素 Pujol et al., JCEM 81:4318-23,1996

TSH 抑制和甲癌 : 需要抑制到什么程度? 甲癌的生存率最高临床甲亢或亚临床甲亢对心脏和骨骼的危害根据高度敏感和准确的 TSH 测试来精准调节药物剂量

不支持高 TSH 和甲癌风险相关的研究 Sugitani & Fujimoto, JCEM 95:4576-83, 2010 Kim et al., Head Neck 33:691-95, 2011. TSH & 甲癌的相关性和分期有关 Biondi & Cooper, Thyroid 20:135-146, 2010 Jonklaas et al., Thyroid 16:1229-42,2006 Cooper et al., Thyroid 8:737-44, 1998

抑制 TSH 不降低复发率 Sugitano & Fujimoto, JCEM 95:4576-83, 2010 甲癌患者根据 AMES 低危和高危分层的随机临床试验 218 位患者抑制 TSH <0.01 vs 215 位患者 TSH 维持无病生存期无差异

接受 TSH 抑制的甲癌患者 ( A 组 ) 和未行 TSH 抑制的甲癌患者 (B 组 ) 无病生存曲线 Sugitani I, and Fujimoto Y JCEM 2010;95:4576-4583 2010 by Endocrine Society

TSH 抑制和甲癌 : 最小化 LT-4 副作用的风险适应方法甲癌的危险程度 ATA: 低, 中, 高低至测不到的 Tg 残癌或转移的证据患者年龄心血管风险缺血或心脏瓣膜病房颤骨骼风险骨质疏松绝经期

亚临床甲亢的后果 : 骨矿物质流失 Florkowski n=18 Eurly n=4 Lehmke n=16 Leprat n=12 Greenspan n=28 Muller n=27 Gam n=15 Chabert-Orsini n=20 Abugassa n=13 HawkinsA n=21 Franklyn n=26 Gonzalez n=34 Schnieder n=14 Marcocci n=17 Stall n=8 Adlin n=11 Giannini n=13 Stepan n=25 Kung n=34 Diamond n=10 共计 n=366-2.0-1.5-1.0-0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Effect Size (Standardized Difference) Uzzan B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4278-4289.

Adjusted Odds Ratio 轻度甲状腺毒症的后果 : 骨折风险前瞻性队列研究 686 名 >65 岁女性基线评估甲状腺疾病史 TSH 跟骨骨质脊柱 X 线摄影平均 4 年随访后脊柱 X 线摄影 TSH 0.1 mu/l vs 正常 5 4 3 2 1 0 4.5 3.6 髋骨脊椎骨 Bauer DC, et al. Ann Intern Med. 2001;134:561-568.

甲状腺素过量处方的副作用明显的 ( 有症状的 ) 甲状腺毒症亚临床甲状腺毒症骨质过度流失绝经妇女心律不齐或心功能不全脉率增快心肌壁增厚心肌收缩力增强房颤风险增加

TSH 抑制对心脏的影响 20 位 LT 4 抑制治疗的患者 10 位甲癌患者 10 位结节性甲状腺肿患者 20 正常对照 TSH 值均低于测量下限 18/20 LT 4 患者 FT 4, FT 3 在正常范围心超, Holter 监测 Biondi, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:334.

亚临床甲亢 : 对心脏的影响 Holter 监测 95 LT 4 Control Heart Rate 80 65 50 8-9 13-14 19-20 1-2 7-8 Hour Biondi, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:334.

Incidence of Atrial Fibrillation (%) 10 年随访的房颤发生率 30 25 20 15 10 Low Thyrotropin High Thyrotropin Slightly Low Thyrotropin 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sawin, et al. N Engl J Med. 1994;331:1249-1252. Years Normal Thyrotropin

亚临床甲状腺毒症中的心血管死亡率前瞻性研究 1,191 名 > 60 岁患者, 未使用 LT 4 或抗甲状腺药物根据初始 TSH 分组死亡率来自于随访和人口资料和年龄匹配的英格兰和威尔士地区同一时期的死亡率比较 Parle, et al. Lancet. 2001;358:861.

总结心脏效应肥大心律失常 APC A-Fib 增加收缩功能增强收缩力血管弹性降低运动耐力降低增加心血管死亡率

STAGE II 患者的生存率和 TSH 相关 Jonklaas et al., Thyroid 12:1229-1242, 2006

STAGE III & IV 患者的乳头状癌进展与 TSH 相关 Cooper et al., Thyroid 8:737-744, 1998

高危患者生存率和 TSH 水平相关 Jonklaas et al., Thyroid 12:1229-1242, 2006

TSH 和甲癌的复发和死亡 366 位 DTC 患者 ; 平均 F/U = 8.85 年 Cox 生存分析基于至少 4 次 TSH 测量 TSH 和死亡或复发风险相关, 包括最初治愈的患者中阈值在 2.0 miu ( 中位水平 ) 能区分无复发生存和死亡 (RR 2.03) 或复发 (RR 1.41) Hovens et al., JCEM 92:2610-15, 2007

LT 4 剂量和甲癌剂量 : 2 2.2 g/kg/d ( 年轻人 > 老年人 ) TSH 目标 : 取决于肿瘤状态不确定状态 ( 发生早期 ) TSH 0.05 0.1 U/mL 有肿瘤证据 ( 高危 ; Tg 增高 ; 转移 ) TSH 抑制 : TSH <0.02 没有疾病证据 ; 低危 ; rhtsh 刺激后 Tg (-) TSH 控制在正常低限 :0.4-1.5

甲癌患者 TSH 抑制目标低至测不到最佳 TSH 抑制但测得到正常低限 TSH, miu/l <0.1 0.1 to 0.4 0.5 to 1 患者持续或复发状态高危患者无疾病证据的大多数患者极低危患者长期生存者

甲癌 : ATA 复发和死亡的风险评估 : 低危术中切除所有可见肿瘤无局部血管或包膜侵犯无淋巴结转移无远处转移非 PTC 非经典型 ( 高细胞亚型, 岛状, 柱状 ) 甲状腺床外扫描无摄碘

甲癌 : ATA 复发和死亡的风险评估 : 中危镜下局部侵犯甲状腺周围软组织的证据多个淋巴结转移侵犯血管侵袭性组织学诊断 ( 高细胞, 岛状, 等 ) 无远处转移

甲癌 : ATA 复发和死亡的风险评估 : 高危术中大体病灶切除不全局部肿瘤侵犯证据 I 131 消融后甲状腺床外放射性碘摄取远处转移

甲癌 : ATA 复发和死亡的风险评估 : 无病期血清 Tg 在 L-T4 抑制和 TSH 刺激后 (TgAb 阴性 ) 测不到没有肿瘤的临床证据没有肿瘤的影像学证据 (PET/CT, 放射碘扫描, 超声 )

现行 ATA 指南 ATA 推荐 (TSH) 初始治疗长期 : 持续 / 转移长期 : 无疾病证据低危 : 0.1-0.5 mu/l 高危 : < 0.1 mu/l <0.1 mu/l 低危 : 0.3-2 mu/l 高危 : 0.1-0.5 mu/l